Antybiotyki tetracyklinowe - Tetracycline antibiotics

Wzór szkieletowy tetracykliny z atomami i czterema pierścieniami ponumerowanymi i oznaczonymi.

Tetracykliny to grupa związków antybiotykowych o szerokim spektrum działania , które mają wspólną podstawową strukturę i są albo izolowane bezpośrednio z kilku gatunków bakterii Streptomyces, albo wytwarzane półsyntetycznie z tych izolowanych związków. Cząsteczki tetracykliny zawierają liniowe skondensowane jądro tetracykliczne (pierścienie oznaczone A, B, C i D), do którego przyłączone są różne grupy funkcyjne . Tetracykliny są nazwane ze względu na ich cztery („tetra-”) pierścienie węglowodorowe („-cykl-”) pochodną („-ine”). Są one zdefiniowane jako podklasa poliketydów o szkielecie oktahydrotetraceno-2-karboksyamidowym i są znane jako pochodne policyklicznego naftacenokarboksamidu. Chociaż wszystkie tetracykliny mają wspólną strukturę, różnią się od siebie obecnością grup chlorkowych , metylowych i hydroksylowych . Te zmiany nie zmieniają ich szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, ale nie wpływa na farmakologiczne właściwości, takie jak czas półtrwania i wiązanie się białka w surowicy .

Tetracykliny odkryto w 1940 i wykazują aktywność wobec szerokiego zakresu drobnoustrojów , w tym gram-dodatnich i bakterii Gram-ujemnych , chlamydie , mykoplazmy , riketsje i pierwotniakowych pasożytów . Sama tetracyklina została odkryta później niż chlorotetracyklina i oksytetracyklina, ale nadal jest uważana za związek macierzysty do celów nomenklatury. Tetracykliny należą do najtańszych dostępnych klas antybiotyków i są szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu zakażeń ludzi i zwierząt, a także na poziomach subterapeutycznych w paszy zwierzęcej jako stymulatory wzrostu.

Tetracykliny są raczej inhibitorami wzrostu ( bakteriostatyczne ) niż zabójcami czynnika zakaźnego ( bakteriobójcze ) i są skuteczne tylko przeciwko namnażającym się mikroorganizmom. Działają krótko i biernie dyfundują przez kanały porynowe w błonie bakteryjnej. Hamują one syntezę białek poprzez odwracalne wiązanie się z bakteryjną podjednostką rybosomalną 30S i zapobieganie wiązaniu aminoacylo tRNA z miejscem A rybosomu. Wiążą się również w pewnym stopniu z bakteryjną podjednostką rybosomalną 50S i mogą zmieniać błonę cytoplazmatyczną, powodując wyciek składników wewnątrzkomórkowych z komórek bakteryjnych.

Wszystkie tetracykliny mają takie samo spektrum przeciwbakteryjne, chociaż istnieją różnice we wrażliwości gatunków na rodzaje tetracyklin. Tetracykliny hamują syntezę białek zarówno w komórkach bakteryjnych, jak i ludzkich. Bakterie mają system, który umożliwia transport tetracyklin do komórki, podczas gdy komórki ludzkie nie. Dlatego komórki ludzkie są oszczędzone przed wpływem tetracykliny na syntezę białek.

Tetracykliny zachowują ważną rolę w medycynie , chociaż ich użyteczność została zmniejszona wraz z pojawieniem się antybiotykooporności. Tetracykliny pozostają leczeniem z wyboru w niektórych szczególnych wskazaniach. Ponieważ nie cała podana doustnie tetracyklina jest wchłaniana z przewodu pokarmowego , populacja bakterii jelit może stać się oporna na tetracykliny, co skutkuje przerostem opornych organizmów. Uważa się, że powszechne stosowanie tetracyklin przyczyniło się do wzrostu liczby organizmów opornych na tetracykliny, co z kolei czyni niektóre infekcje bardziej odpornymi na leczenie. Oporność na tetracykliny jest często spowodowana nabyciem nowych genów, które kodują zależny od energii wypływ tetracyklin lub białka chroniącego rybosomy bakterii przed działaniem tetracyklin. Ponadto ograniczona liczba bakterii nabywa oporność na tetracykliny poprzez mutacje.

Zastosowania medyczne

Tetracykliny są ogólnie stosowane w leczeniu infekcji dróg moczowych, dróg oddechowych i jelit, a także są stosowane w leczeniu chlamydii , zwłaszcza u pacjentów uczulonych na β-laktamy i makrolidy ; jednak ich zastosowanie w tych wskazaniach jest mniej popularne niż kiedyś ze względu na powszechny rozwój oporności w organizmach sprawczych. Tetracykliny są szeroko stosowane w leczeniu średnio nasilonego trądziku i trądziku różowatego ( tetracyklina , oksytetracyklina , doksycyklina czy minocyklina ). Bakterie beztlenowe nie są tak wrażliwe na tetracykliny jak bakterie tlenowe. Doksycyklina jest również stosowana w profilaktyce infekcji Bacillus anthracis ( wąglik ) i jest skuteczna przeciwko Yersinia pestis , czynnikowi zakaźnemu dżumy dymieniczej . Jest również stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii , a także w leczeniu filariozy . Tetracykliny pozostaje leczenie z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez chlamydii ( jaglicę , choroby ptasiej , zapalenie jajowodów , zapalenie cewki moczowej i L. weneryczna infekcji ), Rickettsia ( tyfus , gorączka plamista Gór Skalistych ), brucelozy i krętki infekcje ( borelioza , syfilis i chorobę z Lyme ). Wykorzystywane są również w weterynarii . Mogą one odgrywać rolę w skróceniu czasu trwania i ciężkości cholery , chociaż lekooporność wzrasta, a ich wpływ na ogólną śmiertelność jest kwestionowany.

Skutki uboczne

Skutki uboczne tetracyklin nie są powszechne, ale na szczególną uwagę zasługuje fototoksyczność . Zwiększa ryzyko oparzeń słonecznych pod wpływem światła słonecznego lub innych źródeł. Może to mieć szczególne znaczenie dla osób, które zamierzają zabierać na wakacje długoterminową doksycyklinę w ramach profilaktyki malarii. Mogą powodować rozstrój żołądka lub jelit, a w rzadkich przypadkach reakcje alergiczne. Bardzo rzadko silne bóle głowy i problemy ze wzrokiem mogą być objawami niebezpiecznego wtórnego nadciśnienia śródczaszkowego , zwanego również idiopatycznym nadciśnieniem śródczaszkowym . Tetracykliny są teratogenami ze względu na prawdopodobieństwo przebarwienia zębów u płodu w okresie niemowlęcym. Z tego samego powodu tetracykliny są przeciwwskazane do stosowania u dzieci poniżej 8 roku życia. Niektórzy dorośli również doświadczają przebarwienia zębów (łagodny szary odcień) po użyciu. Są jednak bezpieczne w użyciu w pierwszych 18 tygodniach ciąży. Niektórzy pacjenci przyjmujący tetracykliny wymagają nadzoru lekarskiego, ponieważ mogą powodować stłuszczenie i toksyczność wątroby .

Przestrogi

Tetracykliny należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Ponadto, ponieważ cząsteczki są rozpuszczalne w wodzie, może to pogorszyć niewydolność nerek (nie dotyczy to rozpuszczalnych w tłuszczach substancji doksycykliny i minocykliny ). Mogą nasilać osłabienie mięśni w miastenii i zaostrzać toczeń rumieniowaty układowy . Środki zobojętniające sok żołądkowy zawierające glin i wapń zmniejszają wchłanianie wszystkich tetracyklin, a produkty mleczne znacznie zmniejszają wchłanianie wszystkich z wyjątkiem minocykliny . Produkty rozpadu tetracyklin są toksyczne i mogą powodować zespół Fanconiego , potencjalnie śmiertelną chorobę wpływającą na czynność kanalików proksymalnych w nefronach nerek. Recepty tych leków należy wyrzucić po ich wygaśnięciu, ponieważ mogą powodować hepatotoksyczność. Kiedyś uważano, że antybiotyki tetracyklinowe osłabiają skuteczność wielu rodzajów antykoncepcji hormonalnej . Ostatnie badania nie wykazały znaczącej utraty skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych podczas stosowania większości tetracyklin. Pomimo tych badań wielu lekarzy nadal zaleca stosowanie antykoncepcji barierowej osobom przyjmującym tetracykliny w celu zapobiegania niechcianej ciąży.

Przeciwwskazania

Należy unikać stosowania tetracyklin u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz u dzieci z rozwijającymi się zębami, ponieważ mogą one powodować trwałe przebarwienia (ciemnożółtoszare zęby z ciemniejszym poziomym paskiem biegnącym w poprzek górnego i dolnego rzędu zębów) i prawdopodobnie wzrost zębów i kości. Stosowanie w ciągu pierwszych 12 tygodni ciąży nie wydaje się zwiększać ryzyka wystąpienia jakichkolwiek poważnych wad wrodzonych. Może wystąpić niewielkie zwiększone ryzyko drobnych wad wrodzonych, takich jak przepuklina pachwinowa , ale liczba zgłoszeń jest zbyt mała, aby mieć pewność, czy rzeczywiście istnieje jakiekolwiek ryzyko. W przypadku preparatów tetracyklin należy wziąć pod uwagę stabilność, aby uniknąć tworzenia toksycznych epianhydrotetracyklin.

Mechanizm akcji

Antybiotyki tetracyklinowe są inhibitorami syntezy białek . Hamują one inicjację translacji na różne sposoby, wiążąc się z podjednostką rybosomalną 30S , która składa się z 16S rRNA i 21 białek. Hamują wiązanie aminoacylo-tRNA z kompleksem translacji mRNA . Niektóre badania wykazały, że tetracykliny mogą wiązać się zarówno z rRNA 16S, jak i 23S. Stwierdzono również, że tetracykliny hamują metaloproteinazy macierzy . Mechanizm ten nie zwiększa ich działania antybiotycznego, ale doprowadził do szeroko zakrojonych badań nad chemicznie modyfikowanymi tetracyklinami lub CMT (jak incyklinid ) w leczeniu trądziku różowatego , trądziku , cukrzycy i różnych typów nowotworów . Wykazano, że tetracykliny działają nie tylko na szerokie spektrum bakterii, ale także na wirusy, pierwotniaki pozbawione mitochondriów i niektóre choroby niezakaźne. Wiązanie tetracyklin z komórkowym dsRNA (dwuniciowy RNA) może wyjaśniać ich szeroki zakres działania. Można to również przypisać naturze szlaków syntezy białek rybosomalnych wśród bakterii. We wrześniu 2007 r. ogłoszono, że incyklinid jest nieskuteczny w leczeniu trądziku różowatego. W kilku próbach zbadano zmodyfikowane i niezmodyfikowane tetracykliny w leczeniu raka u ludzi; z nich bardzo obiecujące wyniki osiągnięto z CMT-3 u pacjentów z mięsakiem Kaposiego .

Relacja struktura-aktywność

Tetracykliny składają się ze sztywnego szkieletu złożonego z 4 skondensowanych pierścieni. Struktura pierścieni tetracyklin jest podzielona na górny region modyfikowalny i dolny region niemodyfikowalny. Aktywna tetracyklina wymaga podstruktury C10 fenolu oraz C11-C12 keto-enolu w sprzężeniu z grupą 12a-OH i podstrukturą C1-C3 diketo. Usunięcie grupy dimetyloaminy w C4 zmniejsza aktywność przeciwbakteryjną. Zastąpienie grupy karboksyloaminy przy C2 skutkuje zmniejszoną aktywnością przeciwbakteryjną, ale możliwe jest dodanie podstawników do azotu amidowego w celu uzyskania bardziej rozpuszczalnych analogów, takich jak prolek lymecyklina . Najprostszą tetracykliną o mierzalnym działaniu przeciwbakteryjnym jest 6-deoksy-6-demetylotetracyklina, a jej struktura jest często uważana za minimalny farmakofor dla klasy antybiotyków tetracykli. C5-C9 można modyfikować w celu wytworzenia pochodnych o różnym działaniu przeciwbakteryjnym.

Mechanizm oporu

Komórki mogą stać się oporne na tetracyklinę przez enzymatyczną inaktywację tetracykliny, wypływ , ochronę rybosomów, zmniejszoną przepuszczalność i mutację rybosomów.

Inaktywacja jest najrzadszym typem oporności, w którym oksydoreduktaza zależna od NADPH , klasa destruktaz antybiotykowych, modyfikuje antybiotyk tetracyklinowy w ich miękkim miejscu oksydacyjnym, prowadząc do inaktywacji antybiotyku tetracyklinowego. Na przykład oksyreduktaza dokonuje modyfikacji w miejscu C11a oksytetracykliny. Zarówno chelatacja Mg ^{2+, jak} i wiązanie rybosomów są wymagane do biologicznej aktywności oksytetracykliny, a modyfikacja osłabia wiązanie, prowadząc do inaktywacji antybiotyku oksytetracyklinowego.

W najczęstszym mechanizmie reakcji, wypływie, różne geny oporności kodują białko błonowe, które aktywnie wypompowuje tetracyklinę z komórki poprzez wymianę protonu na kompleks kationowy tetracykliny. Ta wymiana prowadzi do zmniejszenia cytoplazmatycznego stężenia tetracykliny.

W ochronie rybosomalnej gen odporności koduje białko, które może mieć kilka efektów, w zależności od tego, jaki gen jest przenoszony. Znaleziono dwanaście klas genów/białek chroniących rybosom.

Możliwe mechanizmy działania tych białek ochronnych obejmują:

1. blokowanie wiązania tetracyklin z rybosomem
2. wiązanie z rybosomem i zniekształcanie struktury, aby nadal umożliwiać wiązanie t-RNA podczas wiązania tetracykliny
3. wiąże się z rybosomem i usuwa tetracyklinę

Administracja

Po spożyciu zazwyczaj zaleca się, aby bardziej rozpuszczalne w wodzie , krótko działające tetracykliny (zwykła tetracyklina, chlortetracyklina, oksytetracyklina , demeklocyklina i metacyklina ) były przyjmowane z pełną szklanką wody, dwie godziny po jedzeniu lub dwie godziny przed jedzeniem. Dzieje się tak częściowo dlatego, że większość tetracyklin wiąże się z pożywieniem, a także łatwo z magnezem , glinem , żelazem i wapniem , co zmniejsza ich zdolność do całkowitego wchłaniania przez organizm. Należy unikać produktów mlecznych, leków zobojętniających i preparatów zawierających żelazo w okresie przyjmowania leku. Częściowe wyjątki od tych zasad dotyczą doksycykliny i minocykliny , które można przyjmować z jedzeniem (ale nie suplementami żelaza, leków zobojętniających sok żołądkowy lub wapnia). Minocyklinę można przyjmować z produktami mlecznymi, ponieważ nie chelatuje tak łatwo wapnia, chociaż produkty mleczne nieznacznie zmniejszają wchłanianie minocykliny.

Historia

Historia tetracyklin obejmuje zbiorowy wkład tysięcy oddanych badaczy, naukowców, klinicystów i biznesmenów. Tetracykliny zostały odkryte w latach czterdziestych XX wieku, po raz pierwszy opisane w literaturze naukowej w 1948 roku i wykazywały aktywność przeciwko szerokiej gamie mikroorganizmów. Pierwszymi opisanymi członkami grupy tetracyklinowej były chlortetracyklina i oksytetracyklina. Chlortetracyklina (aureomycyna) została po raz pierwszy odkryta jako zwykły przedmiot w 1945 roku i początkowo zatwierdzona w 1948 roku przez Benjamina Minge Duggara , 73-letniego emerytowanego profesora botaniki zatrudnionego przez American Cyanamid – Lederle Laboratories, pod kierownictwem Yellapragada Subbarow . Duggar pozyskał substancję z próbki gleby z Missouri, złotej, grzybopodobnej, żyjącej w glebie bakterii o nazwie Streptomyces aureofaciens . Mniej więcej w tym samym czasie, gdy Lederle odkrył aureomycynę, firma Pfizer przeszukiwała świat w poszukiwaniu nowych antybiotyków. Próbki gleby pobrano z dżungli, pustyń, szczytów górskich i oceanów. Ale ostatecznie Oksytetracyklina (terramycyna) została wyizolowana w 1949 roku przez Alexandra Finlaya z próbki gleby pobranej na terenie fabryki w Terre Haute w stanie Indiana. Pochodzi z podobnej bakterii glebowej o nazwie Streptomyces rimosus. Od samego początku terramycyna była cząsteczką budzącą kontrowersje. Był przedmiotem pierwszej masowej kampanii marketingowej nowoczesnej firmy farmaceutycznej. Firma Pfizer intensywnie reklamowała lek w czasopismach medycznych, ostatecznie wydając dwa razy więcej na marketing niż na odkrycie i opracowanie terramycyny. Mimo to przekształciło Pfizer , wówczas małą firmę, w giganta farmaceutycznego. Grupa Pfizer , kierowana przez Francisa A. Hochsteina, w luźnej współpracy z Robertem Burnsem Woodwardem, określiła strukturę oksytetracykliny , umożliwiając Lloydowi H. Conoverowi pomyślne wytwarzanie samej tetracykliny jako produktu syntetycznego. W 1955 Conover odkrył, że hydrogenoliza aureomycyny daje produkt deschloro, który jest tak samo aktywny jak oryginalny produkt. Po raz pierwszy udowodniło to, że chemicznie modyfikowane antybiotyki mogą mieć aktywność biologiczną. W ciągu kilku lat na rynek weszło wiele półsyntetycznych tetracyklin, a obecnie większość odkryć dotyczących antybiotyków dotyczy nowych aktywnych pochodnych starszych związków. Inne tetracykliny zidentyfikowano później, albo jako naturalnie występujące cząsteczki, np. tetracyklinę z S. aureofaciens, S. rimosus i S. viridofaciens oraz dimetylo-chlortetracyklinę z S. aureofaciens, albo jako produkty podejść półsyntetycznych, np. metacyklinę, doksycyklinę, i minocyklina.

Badania przeprowadzone przez antropologa George'a J. Armelagosa i jego zespół z Emory University wykazały, że starożytni Nubijczycy z okresu postmeroickiego (około 350 ne) mieli w kościach złogi tetracykliny, wykrywalne poprzez analizę przekrojów w świetle ultrafioletowym – złogi są fluorescencyjne, podobnie jak nowoczesne. Armelagos zasugerował, że było to spowodowane spożyciem lokalnego starożytnego piwa (bardzo podobnego do piwa egipskiego), wyprodukowanego z zanieczyszczonych przechowywanych ziaren.

Rozwój

Tetracykliny były znane ze swojego szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego i zostały wprowadzone na rynek z sukcesem klinicznym od późnych lat 40. do wczesnych lat 50. XX wieku. Półsyntetyczne analogi drugiej generacji i nowsze związki trzeciej generacji wykazują ciągłą ewolucję platformy tetracyklin w kierunku pochodnych o zwiększonej sile działania, jak również skuteczności wobec bakterii opornych na tetracyklinę, o ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych i chemicznych. Wkrótce po wprowadzeniu terapii tetracyklinowej zidentyfikowano pierwszy patogen bakteryjny oporny na tetracyklinę. Od tego czasu nadal identyfikuje się patogeny bakteryjne oporne na tetracyklinę, co ogranicza skuteczność tetracykliny w leczeniu chorób bakteryjnych.

Glicycykliny i fluorocykliny to nowe klasy antybiotyków wywodzących się z tetracykliny. Te analogi tetracykliny są specjalnie zaprojektowane do przezwyciężenia dwóch powszechnych mechanizmów oporności na tetracyklinę, a mianowicie oporności pośredniczonej przez nabyte pompy wypływowe i/lub ochronę rybosomalną. W 2005 roku tigecyklina , pierwszy członek nowej podgrupy tetracyklin o nazwie glicylocykliny, została wprowadzona do leczenia zakażeń opornych na inne środki przeciwdrobnoustrojowe. Chociaż jest strukturalnie spokrewniona z minocykliną , zmiany w cząsteczce spowodowały jej rozszerzone spektrum działania i zmniejszoną podatność na rozwój oporności w porównaniu z innymi antybiotykami tetracyklinowymi. Podobnie jak minocyklina , tygecyklina wiąże się z bakteryjnym rybosomem 30S, blokując wejście transferowego RNA. To ostatecznie zapobiega syntezie białek, a tym samym hamuje wzrost bakterii. Jednak dodanie grupy N,N,-dimetyloglicylamidowej w pozycji 9 cząsteczki minocykliny zwiększa powinowactwo tygecykliny do celu rybosomalnego do 5 razy w porównaniu z minocykliną lub tetracykliną . Pozwala to na rozszerzone spektrum działania i zmniejszoną podatność na rozwój odporności. Podczas gdy tygecyklina była pierwszą tetracykliną zatwierdzoną od ponad 20 lat, inne, nowsze wersje tetracyklin są obecnie w badaniach klinicznych na ludziach.

Lista antybiotyków tetracyklinowych

Użyj jako odczynników badawczych

Antybiotyki należące do klasy tetracyklin są często używane jako odczynniki badawcze w biomedycznych eksperymentach badawczych in vitro i in vivo z udziałem bakterii, jak również w eksperymentach w komórkach eukariotycznych i organizmach z indukowalnymi systemami ekspresji białek przy użyciu aktywacji transkrypcyjnej kontrolowanej tetracykliną . Mechanizm działania przeciwbakteryjnego działania tetracyklin polega na zakłócaniu translacji białek w bakteriach, a tym samym uszkadzaniu zdolności drobnoustrojów do wzrostu i naprawy; jednak translacja białek jest również zaburzona w mitochondriach eukariotycznych, co prowadzi do efektów, które mogą zafałszować wyniki eksperymentalne. Może być używany jako sztuczny biomarker w dzikiej przyrodzie, aby sprawdzić, czy dzikie zwierzęta spożywają przynętę zawierającą szczepionkę lub leki. Ponieważ jest fluorescencyjny i wiąże się z wapniem , można użyć lampy UV do sprawdzenia, czy znajduje się w zębie wyrwanym zwierzęciu. Na przykład był używany do sprawdzania pobierania doustnych przynęt ze szczepionką przeciwko wściekliźnie przez szopy pracze w USA. Jest to jednak zabieg inwazyjny dla zwierzęcia i pracochłonny dla badacza. Dlatego preferowane są inne barwniki, takie jak rodamina B, które można wykryć we włosach i wąsach.

Zobacz też

• Glicycyklina
• Erawacyklina
• Aktywacja transkrypcyjna kontrolowana tetracykliną
• Ustawa o dostępności narkotyków dla zwierząt z 1996 r

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Multimedia związane z antybiotykami tetracyklinowymi w Wikimedia Commons