Antybiotyk -Antibiotic

Antybiotyk
Klasa leków
Staphylococcus aureus (test AB).jpg
Badanie wrażliwości Staphylococcus aureus na antybiotyki metodą dyfuzyjno-krążkową Kirby-Bauera – antybiotyki dyfundują z krążków zawierających antybiotyk i hamują wzrost gronkowca złocistego , tworząc strefę zahamowania.
W Wikidanych

Antybiotyk to rodzaj substancji przeciwdrobnoustrojowej działającej przeciw bakteriom . Jest to najważniejszy rodzaj środka przeciwbakteryjnego do zwalczania infekcji bakteryjnych , a antybiotyki są szeroko stosowane w leczeniu i zapobieganiu takim infekcjom. Mogą zabijać lub hamować rozwój bakterii. Ograniczona liczba antybiotyków ma również działanie przeciwpierwotniacze . Antybiotyki nie są skuteczne przeciwko wirusom , takim jak przeziębienie czy grypa; leki, które hamują wirusy, nazywane są raczej lekami przeciwwirusowymi lub przeciwwirusowymi niż antybiotykami.

Czasami termin antybiotyk — dosłownie „sprzeciwiający się życiu”, wywodzący się z greckich korzeni ἀντι anti , „przeciw” i βίος bios , „życie” — jest szeroko stosowany w odniesieniu do każdej substancji stosowanej przeciwko drobnoustrojom , ale w zwykłym zastosowaniu medycznym antybiotyki (takie jak penicylina ) to te wytwarzane naturalnie (przez jeden mikroorganizm walczący z drugim), natomiast nieantybiotykowe środki przeciwbakteryjne (takie jak sulfonamidy i antyseptyki ) są w pełni syntetyczne . Jednak obie klasy mają ten sam cel, jakim jest zabijanie lub zapobieganie wzrostowi drobnoustrojów, i obie są objęte chemioterapią przeciwdrobnoustrojową . „Środki przeciwbakteryjne” obejmują leki antyseptyczne , mydła antybakteryjne i chemiczne środki dezynfekujące , podczas gdy antybiotyki są ważną klasą środków przeciwbakteryjnych stosowaną konkretnie w medycynie, a czasem w paszach dla zwierząt gospodarskich .

Antybiotyki były stosowane od czasów starożytnych. Wiele cywilizacji stosowało miejscowe stosowanie spleśniałego chleba, z wieloma odniesieniami do jego dobroczynnych skutków wynikających ze starożytnego Egiptu, Nubii, Chin , Serbii , Grecji i Rzymu. Pierwszą osobą, która bezpośrednio udokumentowała stosowanie pleśni w leczeniu infekcji był John Parkinson (1567–1650). Antybiotyki zrewolucjonizowały medycynę w XX wieku. Alexander Fleming (1881-1955) odkrył współczesną penicylinę w 1928 roku, której szerokie stosowanie okazało się bardzo korzystne w czasie wojny. Jednak skuteczność i łatwy dostęp do antybiotyków doprowadziły również do ich nadużywania , a niektóre bakterie wykształciły na nie oporność . Światowa Organizacja Zdrowia sklasyfikowała oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe jako szeroko rozpowszechnione „poważne zagrożenie, [które] nie jest już prognozą na przyszłość, ma miejsce teraz w każdym regionie świata i może mieć wpływ na każdego, w każdym wieku, w jakikolwiek kraj". W 2019 r. liczba zgonów na świecie związanych z opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe wyniosła 1,27 mln.

Etymologia

Termin „antybiotyka”, oznaczający „przeciw życiu”, został wprowadzony przez francuskiego bakteriologa Jeana Paula Vuillemina jako opisowa nazwa zjawiska wykazywanego przez te wczesne leki przeciwbakteryjne. Antybioza została po raz pierwszy opisana w 1877 roku u bakterii, kiedy Louis Pasteur i Robert Koch zaobserwowali, że bakterie przenoszone drogą powietrzną mogą hamować wzrost Bacillus anthracis . Te leki zostały później przemianowane na antybiotyki przez Selmana Waksmana , amerykańskiego mikrobiologa, w 1947 roku.

Termin antybiotyk został po raz pierwszy użyty w 1942 roku przez Selmana Waksmana i jego współpracowników w artykułach w czasopismach, aby opisać każdą substancję wytwarzaną przez mikroorganizm, która jest antagonistą wzrostu innych mikroorganizmów w dużym rozcieńczeniu. Definicja ta wykluczyła substancje, które zabijają bakterie, ale które nie są wytwarzane przez mikroorganizmy (takie jak soki żołądkowe i nadtlenek wodoru ). Wykluczono również syntetyczne związki przeciwbakteryjne, takie jak sulfonamidy . W obecnym użyciu termin „antybiotyk” odnosi się do każdego leku, który zabija bakterie lub hamuje ich wzrost, niezależnie od tego, czy lek ten jest wytwarzany przez mikroorganizm, czy nie.

Termin „antybiotyk” wywodzi się od anti + βιωτικός ( biotikos ), „przydatny do życia, żywy”, co pochodzi od βίωσις ( biosis ), „sposób na życie” i od βίος ( bios ), „życie”. Termin „antybakteryjny” pochodzi od greckiego ἀντί ( anty ), „przeciw” + βακτήριον ( baktērion ), zdrobnienie od βακτηρία ( baktēria ), „laska, trzcina”, ponieważ pierwszymi odkrytymi bakteriami były pręciki.

Stosowanie

Zastosowania medyczne

Antybiotyki są stosowane w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom bakteryjnym, a czasami infekcjom pierwotniakowym . ( Metronidazol jest skuteczny przeciwko wielu chorobom pasożytniczym ). Gdy podejrzewa się, że infekcja jest odpowiedzialna za chorobę, ale odpowiedzialny patogen nie został zidentyfikowany, stosuje się terapię empiryczną . Wiąże się to z podaniem antybiotyku o szerokim spektrum działania w oparciu o przedstawione objawy przedmiotowe i podmiotowe i rozpoczyna się w oczekiwaniu na wyniki laboratoryjne, które mogą potrwać kilka dni.

Gdy odpowiedzialny mikroorganizm chorobotwórczy jest już znany lub został zidentyfikowany, można rozpocząć ostateczną terapię . Zwykle wiąże się to z zastosowaniem antybiotyku o wąskim spektrum działania. Wybór podawanego antybiotyku będzie również oparty na jego cenie. Identyfikacja jest niezwykle ważna, ponieważ może obniżyć koszty i toksyczność antybiotykoterapii, a także zmniejszyć możliwość pojawienia się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Aby uniknąć operacji, w niepowikłanym ostrym zapaleniu wyrostka robaczkowego można podać antybiotyki .

Antybiotyki mogą być podawane jako środek zapobiegawczy i zwykle ogranicza się to do populacji ryzyka, takich jak osoby z osłabionym układem odpornościowym (szczególnie w przypadku HIV w celu zapobiegania zapaleniu płuc ), osoby przyjmujące leki immunosupresyjne , pacjenci z rakiem i osoby po operacji . Ich zastosowanie w zabiegach chirurgicznych ma na celu zapobieganie zakażeniom nacięć . Odgrywają ważną rolę w dentystycznej profilaktyce antybiotykowej , gdzie ich stosowanie może zapobiegać bakteriemii i w konsekwencji infekcyjnemu zapaleniu wsierdzia . Antybiotyki są również stosowane w celu zapobiegania zakażeniom w przypadkach neutropenii , szczególnie związanej z nowotworem.

Stosowanie antybiotyków we wtórnej prewencji choroby wieńcowej serca nie jest poparte aktualnymi dowodami naukowymi i może w rzeczywistości zwiększać śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i występowanie udaru mózgu.

Drogi administracji

Istnieje wiele różnych dróg podawania antybiotyków. Antybiotyki są zwykle przyjmowane doustnie . W cięższych przypadkach, szczególnie głęboko osadzonych infekcji ogólnoustrojowych , antybiotyki można podawać dożylnie lub we wstrzyknięciach. Tam, gdzie miejsce infekcji jest łatwo dostępne, antybiotyki można podawać miejscowo w postaci kropli do oczu na spojówkę na zapalenie spojówek lub krople do uszu na infekcje ucha i ostre przypadki ucha pływaka . Stosowanie miejscowe jest również jedną z opcji leczenia niektórych chorób skóry, w tym trądziku i cellulitu . Zalety stosowania miejscowego obejmują osiągnięcie wysokiego i trwałego stężenia antybiotyku w miejscu infekcji; zmniejszenie możliwości ogólnoustrojowego wchłaniania i toksyczności, a całkowita wymagana objętość antybiotyku jest zmniejszona, a tym samym zmniejsza się również ryzyko niewłaściwego stosowania antybiotyków. Istnieją doniesienia, że ​​miejscowe antybiotyki stosowane na niektóre rodzaje ran chirurgicznych zmniejszają ryzyko infekcji miejsca operowanego. Istnieją jednak pewne ogólne powody do obaw związanych z miejscowym podawaniem antybiotyków. Może wystąpić pewne ogólnoustrojowe wchłanianie antybiotyku; ilość zastosowanego antybiotyku jest trudna do dokładnego dozowania, istnieje również możliwość wystąpienia miejscowych reakcji nadwrażliwości lub kontaktowego zapalenia skóry . Zaleca się jak najszybsze podanie antybiotyków, zwłaszcza w zakażeniach zagrażających życiu. Wiele oddziałów ratunkowych przechowuje w tym celu antybiotyki.

Globalna konsumpcja

Spożycie antybiotyków różni się znacznie w poszczególnych krajach. Opublikowany w 2018 r. raport WHO dotyczący nadzoru nad stosowaniem antybiotyków przeanalizował dane z 2015 r. z 65 krajów. Mierzone w określonych dawkach dziennych na 1000 mieszkańców dziennie. Najwyższe spożycie miała Mongolia ze wskaźnikiem 64,4. Najniższe było Burundi – 4,4. Najczęściej spożywano amoksycylinę i amoksycylinę/kwas klawulanowy .

Skutki uboczne

Komunikaty prozdrowotne, takie jak ten, zachęcają pacjentów do rozmowy z lekarzem na temat bezpieczeństwa stosowania antybiotyków.

Antybiotyki są badane pod kątem wszelkich negatywnych skutków przed ich dopuszczeniem do użytku klinicznego i są zwykle uważane za bezpieczne i dobrze tolerowane. Jednak niektóre antybiotyki wiążą się z szerokim zakresem działań niepożądanych , od łagodnych do bardzo ciężkich, w zależności od rodzaju użytego antybiotyku, docelowych drobnoustrojów i indywidualnego pacjenta. Działania niepożądane mogą odzwierciedlać właściwości farmakologiczne lub toksykologiczne antybiotyku lub mogą obejmować nadwrażliwość lub reakcje alergiczne . Działania niepożądane obejmują gorączkę i nudności, a także poważne reakcje alergiczne, w tym fotodermit i anafilaksję .

Częstymi skutkami ubocznymi antybiotyków doustnych są biegunka , wynikająca z zaburzenia składu gatunkowego flory jelitowej , skutkująca np. przerostem bakterii chorobotwórczych, takich jak Clostridium difficile . Przyjmowanie probiotyków w trakcie leczenia antybiotykami może pomóc w zapobieganiu biegunce związanej z antybiotykami. Środki przeciwbakteryjne mogą również wpływać na florę pochwy i prowadzić do przerostu drożdżaków z rodzaju Candida w okolicy sromu i pochwy. Dodatkowe skutki uboczne mogą wynikać z interakcji z innymi lekami, takie jak możliwość uszkodzenia ścięgna po podaniu antybiotyku chinolonowego z ogólnoustrojowym kortykosteroidem .

Niektóre antybiotyki mogą również uszkadzać mitochondria , wywodzące się z bakterii organelle występujące w komórkach eukariotycznych, w tym ludzkich. Uszkodzenie mitochondriów powoduje stres oksydacyjny w komórkach i sugeruje się, że jest to mechanizm skutków ubocznych fluorochinolonów . Wiadomo również, że wpływają na chloroplasty .

Interakcje

Tabletki antykoncepcyjne

Istnieje kilka dobrze kontrolowanych badań dotyczących tego, czy stosowanie antybiotyków zwiększa ryzyko niepowodzenia doustnej antykoncepcji . Większość badań wskazuje, że antybiotyki nie kolidują z tabletkami antykoncepcyjnymi , na przykład badania kliniczne sugerują, że wskaźnik niepowodzeń tabletek antykoncepcyjnych spowodowanych przez antybiotyki jest bardzo niski (około 1%). Sytuacje, które mogą zwiększać ryzyko niepowodzenia doustnej antykoncepcji, obejmują nieprzestrzeganie zaleceń (pominięcie zażycia pigułki), wymioty lub biegunkę. Zaburzenia żołądka i jelit lub międzyosobnicza zmienność wchłaniania doustnych środków antykoncepcyjnych wpływająca na stężenie etynyloestradiolu w surowicy krwi. Kobiety z nieregularnymi miesiączkami mogą być bardziej narażone na niepowodzenie i należy im zalecić stosowanie antykoncepcji dodatkowej w trakcie antybiotykoterapii oraz przez tydzień po jej zakończeniu. Jeśli podejrzewa się specyficzne dla pacjenta czynniki ryzyka zmniejszonej skuteczności doustnej antykoncepcji, zaleca się antykoncepcję dodatkową.

W przypadkach, w których sugerowano, że antybiotyki wpływają na skuteczność pigułek antykoncepcyjnych, takich jak antybiotyk o szerokim spektrum działania ryfampicyna , przypadki te mogą być spowodowane zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych wątroby, co powoduje zwiększony rozkład aktywnych składników pigułki . Sugerowano również wpływ na florę jelitową , który może skutkować zmniejszoną absorpcją estrogenów w okrężnicy, ale takie sugestie były niejednoznaczne i kontrowersyjne. Klinicyści zalecili stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych podczas terapii z użyciem antybiotyków, które mogą wchodzić w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi . Potrzebne są dalsze badania nad możliwymi interakcjami między antybiotykami a pigułkami antykoncepcyjnymi (doustnymi środkami antykoncepcyjnymi), a także dokładna ocena specyficznych dla pacjenta czynników ryzyka potencjalnego niepowodzenia doustnych pigułek antykoncepcyjnych przed odrzuceniem konieczności stosowania antykoncepcji dodatkowej.

Alkohol

Mogą wystąpić interakcje między alkoholem a niektórymi antybiotykami, które mogą powodować działania niepożądane i zmniejszoną skuteczność antybiotykoterapii. Chociaż umiarkowane spożycie alkoholu prawdopodobnie nie będzie kolidować z wieloma popularnymi antybiotykami, istnieją określone rodzaje antybiotyków, z którymi spożywanie alkoholu może powodować poważne skutki uboczne. Dlatego potencjalne ryzyko działań niepożądanych i skuteczność zależą od rodzaju podawanego antybiotyku.

Antybiotyki takie jak metronidazol , tynidazol , cefamandol , latamoxef , cefoperazon , cefmenoksym i furazolidon , hamując jego rozkład przez dehydrogenazę acetaldehydową , wywołują z alkoholem reakcję chemiczną podobną do disulfiramu , co może prowadzić do wymiotów , nudności i duszności . Ponadto, spożycie alkoholu może zmniejszyć skuteczność doksycykliny i bursztynianu erytromycyny . Inne skutki alkoholu na aktywność antybiotyków obejmują zmienioną aktywność enzymów wątrobowych, które rozkładają antybiotyk.

Farmakodynamika

Pomyślny wynik terapii przeciwdrobnoustrojowej związkami przeciwbakteryjnymi zależy od kilku czynników. Obejmują one mechanizmy obronne gospodarza , lokalizację infekcji oraz właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne środka przeciwbakteryjnego. Działanie bakteriobójcze środków przeciwbakteryjnych może zależeć od fazy wzrostu bakterii i często wymaga ciągłej aktywności metabolicznej i podziału komórek bakteryjnych. Odkrycia te opierają się na badaniach laboratoryjnych, a w warunkach klinicznych wykazano również, że eliminują infekcje bakteryjne. Ponieważ aktywność środka przeciwbakteryjnego często zależy od jego stężenia, charakterystyka działania przeciwbakteryjnego in vitro zwykle obejmuje określenie minimalnego stężenia hamującego i minimalnego stężenia bakteriobójczego środka przeciwbakteryjnego. Aby przewidzieć wynik kliniczny, aktywność przeciwdrobnoustrojową środka przeciwbakteryjnego łączy się zwykle z jego profilem farmakokinetycznym , a jako markery skuteczności leku stosuje się kilka parametrów farmakologicznych.

Terapia skojarzona

W ważnych chorobach zakaźnych, w tym gruźlicy, stosuje się terapię skojarzoną (tj. jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej antybiotyków) w celu opóźnienia lub zapobieżenia pojawieniu się oporności. W ostrych zakażeniach bakteryjnych antybiotyki w ramach terapii skojarzonej są przepisywane ze względu na ich synergistyczne działanie w celu poprawy wyników leczenia, ponieważ łączne działanie obu antybiotyków jest lepsze niż ich indywidualne działanie. Zakażenia gronkowcem złocistym opornym na metycylinę można leczyć terapią skojarzoną kwasem fusydowym i ryfampicyną. Antybiotyki stosowane w połączeniu mogą również działać antagonistycznie, a połączone efekty obu antybiotyków mogą być słabsze niż gdyby jeden z antybiotyków był podawany w monoterapii . Na przykład chloramfenikol i tetracykliny są antagonistami penicylin . Jednak może się to różnić w zależności od gatunku bakterii. Ogólnie, połączenia antybiotyku bakteriostatycznego i antybiotyku bakteriobójczego są antagonistyczne.

Oprócz łączenia jednego antybiotyku z drugim, antybiotyki są czasami podawane jednocześnie ze środkami modyfikującymi oporność. Na przykład antybiotyki β-laktamowe można stosować w połączeniu z inhibitorami β-laktamaz , takimi jak kwas klawulanowy lub sulbaktam , gdy pacjent jest zakażony szczepem bakterii wytwarzającym β-laktamazę .

Klasy

Molekularne cele antybiotyków na komórce bakteryjnej
Inhibitory syntezy białek (antybiotyki)

Antybiotyki są powszechnie klasyfikowane na podstawie ich mechanizmu działania , budowy chemicznej lub spektrum działania. Większość docelowych funkcji bakterii lub procesów wzrostu. Te, które celują w ścianę komórkową bakterii ( penicyliny i cefalosporyny ) lub błonę komórkową ( polimyksyny ) lub wpływają na podstawowe enzymy bakteryjne ( ryfamycyny , lipiarmycyny , chinolony i sulfonamidy ) mają działanie bakteriobójcze . Inhibitory syntezy białek ( makrolidy , linkozamidy i tetracykliny ) są zwykle bakteriostatyczne (z wyjątkiem aminoglikozydów bakteriobójczych ). Dalsza kategoryzacja opiera się na ich specyfice docelowej. Antybiotyki „o wąskim spektrum” działają na określone typy bakterii, takie jak Gram-ujemne lub Gram-dodatnie , podczas gdy antybiotyki o szerokim spektrum działania wpływają na szeroką gamę bakterii. Po 40-letniej przerwie w odkrywaniu klas związków przeciwbakteryjnych, pod koniec 2000 roku i na początku 2010 roku wprowadzono do użytku klinicznego cztery nowe klasy antybiotyków: cykliczne lipopeptydy (takie jak daptomycyna ), glicylocykliny (takie jak tygecyklina ), oksazolidynony (takie jak linezolid ) i lipiarmycyny (takie jak fidaksomycyna ).

Produkcja

Wraz z postępem chemii medycznej , większość nowoczesnych środków przeciwbakteryjnych to półsyntetyczne modyfikacje różnych związków naturalnych. Należą do nich na przykład antybiotyki beta-laktamowe , do których należą penicyliny (wytwarzane przez grzyby z rodzaju Penicillium ), cefalosporyny i karbapenemy . Związki nadal izolowane z żywych organizmów to aminoglikozydy , podczas gdy inne środki przeciwbakteryjne – na przykład sulfonamidy , chinolony i oksazolidynony – są produkowane wyłącznie na drodze syntezy chemicznej . Wiele związków przeciwbakteryjnych to stosunkowo małe cząsteczki o masie cząsteczkowej mniejszej niż 1000 daltonów .

Od czasu pierwszych pionierskich wysiłków Howarda Floreya i Chaina w 1939 r. znaczenie antybiotyków, w tym środków przeciwbakteryjnych, w medycynie doprowadziło do intensywnych badań nad wytwarzaniem środków przeciwbakteryjnych na dużą skalę. Po przeprowadzeniu badań przesiewowych środków przeciwbakteryjnych na szeroką gamę bakterii , produkcja związków aktywnych odbywa się za pomocą fermentacji , zwykle w warunkach silnie tlenowych .

Opór

Powszechnym zjawiskiem jest pojawienie się bakterii opornych na antybiotyki . Pojawienie się oporności często odzwierciedla procesy ewolucyjne zachodzące podczas antybiotykoterapii. Leczenie antybiotykami może wyselekcjonować szczepy bakteryjne o fizjologicznie lub genetycznie zwiększonej zdolności do przetrwania wysokich dawek antybiotyków. W pewnych warunkach może to spowodować preferencyjny wzrost bakterii opornych, podczas gdy wzrost bakterii wrażliwych jest hamowany przez lek. Na przykład selekcję przeciwbakteryjną dla szczepów posiadających wcześniej nabyte geny oporności przeciwbakteryjnej zademonstrowano w 1943 roku w eksperymencie Luria-Delbrück . Antybiotyki, takie jak penicylina i erytromycyna, które kiedyś miały wysoką skuteczność przeciwko wielu gatunkom i szczepom bakterii, stały się mniej skuteczne ze względu na zwiększoną odporność wielu szczepów bakterii.

Oporność może przybierać formę biodegradacji farmaceutyków, takich jak bakterie glebowe rozkładające sulfametazynę, wprowadzone do sulfametazyny przez odchody świńskie. Przeżycie bakterii często wynika z dziedzicznej oporności, ale wzrost oporności na środki przeciwbakteryjne następuje również poprzez horyzontalny transfer genów . Przenoszenie poziome jest bardziej prawdopodobne w miejscach, w których często stosuje się antybiotyki.

Oporność przeciwbakteryjna może nakładać koszty biologiczne, zmniejszając tym samym sprawność opornych szczepów, co może ograniczać rozprzestrzenianie się bakterii opornych na bakterie, na przykład przy braku związków przeciwbakteryjnych. Dodatkowe mutacje mogą jednak zrekompensować ten koszt przystosowania i mogą pomóc w przeżyciu tych bakterii.

Dane paleontologiczne pokazują, że zarówno antybiotyki, jak i oporność na antybiotyki są starymi związkami i mechanizmami. Przydatnymi celami antybiotyków są te, w przypadku których mutacje negatywnie wpływają na reprodukcję lub żywotność bakterii.

Istnieje kilka molekularnych mechanizmów oporności przeciwbakteryjnej. Wrodzona oporność przeciwbakteryjna może być częścią składu genetycznego szczepów bakteryjnych. Na przykład cel antybiotyku może być nieobecny w genomie bakteryjnym . Oporność nabyta wynika z mutacji w chromosomie bakteryjnym lub nabycia pozachromosomalnego DNA. Bakterie wytwarzające środki przeciwbakteryjne wykształciły mechanizmy oporności, które, jak wykazano, są podobne do szczepów opornych na środki przeciwbakteryjne i mogły zostać na nie przeniesione. Rozprzestrzenianie się oporności przeciwbakteryjnej często następuje poprzez wertykalną transmisję mutacji podczas wzrostu oraz rekombinację genetyczną DNA poprzez poziomą wymianę genetyczną . Na przykład, geny oporności na bakterie mogą być wymieniane między różnymi szczepami lub gatunkami bakterii poprzez plazmidy , które niosą te geny oporności. Plazmidy niosące kilka różnych genów odporności mogą nadawać odporność na wiele środków przeciwbakteryjnych. Oporność krzyżowa na kilka środków przeciwbakteryjnych może również wystąpić, gdy mechanizm oporności kodowany przez pojedynczy gen przenosi oporność na więcej niż jeden związek przeciwbakteryjny.

Odporne na bakterie szczepy i gatunki, czasami określane jako „superrobaki”, przyczyniają się obecnie do powstawania chorób, które przez pewien czas były dobrze kontrolowane. Na przykład pojawiające się szczepy bakteryjne wywołujące gruźlicę, które są oporne na wcześniej skuteczne terapie przeciwbakteryjne, stwarzają wiele wyzwań terapeutycznych. Szacuje się, że każdego roku na całym świecie występuje prawie pół miliona nowych przypadków gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB). Na przykład NDM-1 to nowo zidentyfikowany enzym przenoszący oporność bakterii na szeroki zakres antybiotyków beta-laktamowych . Brytyjska Agencja Ochrony Zdrowia stwierdziła, że ​​„większość izolatów z enzymem NDM-1 jest odporna na wszystkie standardowe antybiotyki dożylne stosowane w leczeniu ciężkich infekcji”. 26 maja 2016 r. w Stanach Zjednoczonych zidentyfikowano „ superbakterię ” E. coli oporną na kolistynę , antybiotyk „ostatniej linii obrony” .

Nadużywanie

Ten plakat z kampanii Amerykańskich Ośrodków Kontroli i Prewencji Chorób „Get Smart”, przeznaczony do użytku w gabinetach lekarskich i innych placówkach opieki zdrowotnej, ostrzega, że ​​antybiotyki nie działają na choroby wirusowe, takie jak przeziębienie.

Według książki OIOM „Pierwsza zasada antybiotyków to starać się ich nie używać, a druga zasada to starać się nie używać ich zbyt wielu”. Niewłaściwe leczenie antybiotykami i nadużywanie antybiotyków przyczyniły się do pojawienia się bakterii antybiotykoopornych. Jednak potencjalna szkodliwość antybiotyków wykracza poza selekcję oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, a ich nadużywanie wiąże się z niekorzystnymi skutkami dla samych pacjentów, widocznymi najwyraźniej u pacjentów w stanie krytycznym na oddziałach intensywnej opieki medycznej . Przykładem niewłaściwego stosowania jest samodzielne przepisywanie antybiotyków. Wiele antybiotyków jest często przepisywanych w celu leczenia objawów lub chorób, które nie reagują na antybiotyki lub które mogą ustąpić bez leczenia. Ponadto w przypadku niektórych infekcji bakteryjnych przepisywane są nieprawidłowe lub nieoptymalne antybiotyki. Nadużywanie antybiotyków, takich jak penicylina i erytromycyna, jest związane z pojawiającą się opornością na antybiotyki od lat pięćdziesiątych. Powszechne stosowanie antybiotyków w szpitalach wiąże się również ze wzrostem liczby szczepów i gatunków bakterii, które nie reagują już na leczenie najczęstszymi antybiotykami.

Powszechne formy niewłaściwego stosowania antybiotyków obejmują nadmierne stosowanie profilaktycznych antybiotyków u podróżnych oraz niestosowanie przez personel medyczny właściwej dawki antybiotyków na podstawie masy ciała pacjenta i historii wcześniejszego stosowania. Inne formy niewłaściwego stosowania obejmują nieprzyjmowanie całego przepisanego cyklu antybiotyku, nieprawidłowe dawkowanie i podawanie lub brak odpoczynku w celu wystarczającego powrotu do zdrowia. Na przykład niewłaściwe leczenie antybiotykami jest ich receptą na infekcje wirusowe, takie jak przeziębienie . Jedno z badań nad infekcjami dróg oddechowych wykazało, że „lekarze częściej przepisują antybiotyki pacjentom, którzy wydają się ich oczekiwać”. Interwencje wieloczynnikowe, skierowane zarówno do lekarzy, jak i pacjentów, mogą zredukować niewłaściwe przepisywanie antybiotyków. Brak szybkich testów diagnostycznych w punkcie opieki, szczególnie w warunkach ograniczonych zasobów, jest uważany za jedną z przyczyn niewłaściwego stosowania antybiotyków.

Kilka organizacji zajmujących się opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe lobbuje za wyeliminowaniem niepotrzebnego stosowania antybiotyków. Kwestie niewłaściwego i nadużywania antybiotyków zostały rozwiązane przez utworzenie Międzyagencyjnej Grupy Zadaniowej ds. Oporności Przeciwdrobnoustrojowej USA. Ta grupa zadaniowa ma na celu aktywne zwalczanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i jest koordynowana przez amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom , Food and Drug Administration (FDA) oraz National Institutes of Health , a także inne agencje amerykańskie. Grupa kampanijna organizacji pozarządowej to Keep Antibiotics Working . We Francji kampania rządowa pod hasłem „Antybiotyki nie są automatyczne” rozpoczęła się w 2002 r. i doprowadziła do znacznego zmniejszenia liczby niepotrzebnych przepisywania antybiotyków, zwłaszcza u dzieci.

Pojawienie się oporności na antybiotyki spowodowało ograniczenia w ich stosowaniu w Wielkiej Brytanii w 1970 r. (raport Swanna 1969), a Unia Europejska zakazała stosowania antybiotyków jako środków pobudzających wzrost od 2003 r. Co więcej, kilka organizacji (w tym Światowa Organizacja Zdrowia , Narodowa Akademia Nauk oraz Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków opowiedziały się za ograniczeniem ilości antybiotyków stosowanych w produkcji zwierzęcej. Jednak często występują opóźnienia w działaniach regulacyjnych i legislacyjnych mających na celu ograniczenie stosowania antybiotyków, co można częściowo przypisać oporności przemysłu stosującego lub sprzedającego antybiotyki na takie przepisy oraz czasowi potrzebnemu na zbadanie związków przyczynowych między ich stosowaniem a opornością na nie. . Zaproponowano dwie ustawy federalne (S.742 i HR 2562) mające na celu stopniowe wycofywanie nieterapeutycznego stosowania antybiotyków u zwierząt jadalnych w USA, ale nie zostały one uchwalone. Projekty te zostały zatwierdzone przez organizacje zdrowia publicznego i medyczne, w tym American Holistic Nurses' Association, American Medical Association i American Public Health Association .

Pomimo zobowiązań firm spożywczych i restauracji do ograniczenia lub wyeliminowania mięsa pochodzącego od zwierząt leczonych antybiotykami, zakup antybiotyków do stosowania u zwierząt gospodarskich rośnie z roku na rok.

W hodowli zwierząt szeroko stosuje się antybiotyki. W Stanach Zjednoczonych kwestia pojawienia się szczepów bakterii opornych na antybiotyki w wyniku stosowania antybiotyków u zwierząt gospodarskich została podniesiona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1977 r. W marcu 2012 r. Sąd Okręgowy Stanów Zjednoczonych dla Okręgu Południowego z Nowego Jorku, orzekając w sprawie wniesionej przez Radę Obrony Zasobów Naturalnych i inne, nakazał FDA cofnąć zezwolenia na stosowanie antybiotyków u zwierząt hodowlanych, co stanowiło naruszenie przepisów FDA.

Badania wykazały, że powszechne nieporozumienia dotyczące skuteczności i konieczności stosowania antybiotyków w leczeniu powszechnych łagodnych chorób przyczyniają się do ich nadużywania.

Inne formy szkód związanych z antybiotykami obejmują anafilaksję , toksyczność leków , w szczególności uszkodzenie nerek i wątroby oraz nadkażenia opornymi organizmami. Wiadomo również, że antybiotyki wpływają na funkcję mitochondriów , co może przyczyniać się do niewydolności bioenergetycznej komórek odpornościowych obserwowanej w posocznicy . Zmieniają również mikrobiom jelit, płuc i skóry, co może być związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak biegunka związana z Clostridium difficile . Chociaż antybiotyki mogą oczywiście ratować życie u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi, ich nadużywanie, zwłaszcza u pacjentów, u których infekcje są trudne do zdiagnozowania, może prowadzić do szkód poprzez wiele mechanizmów.

Historia

Przed początkiem XX wieku leczenie infekcji opierało się głównie na folklorze medycznym . Mieszaniny o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych, które były stosowane w leczeniu infekcji, zostały opisane ponad 2000 lat temu. Wiele starożytnych kultur, w tym starożytni Egipcjanie i starożytni Grecy , stosowało specjalnie wyselekcjonowane materiały pleśniowe i roślinne do leczenia infekcji . Mumie nubijskie badane w latach 90. zawierały znaczne ilości tetracykliny . Przypuszczano, że źródłem było piwo warzone w tym czasie.

Zastosowanie antybiotyków we współczesnej medycynie rozpoczęło się wraz z odkryciem syntetycznych antybiotyków pochodzących z barwników.

Antybiotyki syntetyczne pochodzące z barwników

Arsfenamina, znana również jako salwarsan, odkryta w 1907 roku przez Paula Ehrlicha.

Syntetyczna chemioterapia antybiotykowa jako nauka i rozwój środków przeciwbakteryjnych rozpoczęła się w Niemczech wraz z Paulem Ehrlichem pod koniec lat 80. XIX wieku. Ehrlich zauważył, że niektóre barwniki barwią komórki ludzkie, zwierzęce lub bakteryjne, podczas gdy inne nie. Następnie zaproponował pomysł, że możliwe byłoby stworzenie chemikaliów, które działałyby jako selektywny lek, który wiązałby się i zabijałby bakterie bez szkody dla ludzkiego gospodarza. Po przeprowadzeniu badań przesiewowych setek barwników przeciwko różnym organizmom, w 1907 roku odkrył lek użyteczny w medycynie, pierwszy syntetyczny przeciwbakteryjny związek arsenowoorganiczny, salwarsan , obecnie nazywany arsfenaminą.

To zwiastowało erę leczenia przeciwbakteryjnego, która została rozpoczęta wraz z odkryciem przez Alfreda Bertheima i Ehrlicha w 1907 roku serii syntetycznych antybiotyków pochodzących z arsenu . u królików. Chociaż ich wczesne związki były zbyt toksyczne, Ehrlich i Sahachiro Hata , japoński bakteriolog pracujący z Erlichem w poszukiwaniu leku na kiłę , osiągnęli sukces z 606. związkiem w serii eksperymentów. W 1910 roku Ehrlich i Hata ogłosili swoje odkrycie, które nazwali lekiem „606” na Kongresie Medycyny Wewnętrznej w Wiesbaden . Firma Hoechst rozpoczęła sprzedaż tego związku pod koniec 1910 roku pod nazwą Salvarsan, obecnie znaną jako arsfenamina . Lek był stosowany w leczeniu kiły w pierwszej połowie XX wieku. W 1908 roku Ehrlich otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za wkład w rozwój immunologii . Hata był nominowany do Nagrody Nobla w dziedzinie chemii w 1911 roku oraz do Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1912 i 1913 roku.

Pierwszy sulfonamid i pierwszy ogólnoustrojowo aktywny lek przeciwbakteryjny, Prontosil , został opracowany przez zespół badawczy kierowany przez Gerharda Domagka w 1932 lub 1933 w Bayer Laboratories konglomeratu IG Farben w Niemczech, za który Domagk otrzymał w 1939 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub Lekarstwo. Sulfanilamid, aktywny lek Prontosil, nie mógł zostać opatentowany, ponieważ był już używany w przemyśle farbiarskim od kilku lat. Prontosil miał stosunkowo szerokie działanie przeciwko ziarniakom Gram-dodatnim , ale nie przeciwko enterobakteriom . Badania zostały szybko pobudzone przez ich sukces. Odkrycie i rozwój tego leku sulfonamidowego otworzyło erę środków przeciwbakteryjnych.

Penicylina i inne naturalne antybiotyki

Penicylina , odkryta przez Aleksandra Fleminga w 1928 r.

Obserwacje dotyczące wzrostu niektórych drobnoustrojów hamujących wzrost innych drobnoustrojów pojawiają się od końca XIX wieku. Te obserwacje antybiotyków między mikroorganizmami doprowadziły do ​​odkrycia naturalnych środków przeciwbakteryjnych. Louis Pasteur zauważył, że „gdybyśmy mogli interweniować w antagonizm obserwowany między niektórymi bakteriami, wiązałoby się to być może z największymi nadziejami w leczeniu”.

W 1874 roku lekarz Sir William Roberts zauważył, że kultury pleśni Penicillium glaucum używane do produkcji niektórych rodzajów sera pleśniowego nie wykazywały skażenia bakteryjnego. W 1876 r . przyczynił się do tego również fizyk John Tyndall .

W 1895 roku Vincenzo Tiberio , włoski lekarz, opublikował artykuł na temat antybakteryjnej mocy niektórych ekstraktów z pleśni.

W 1897 roku doktorant Ernest Duchesne przedstawił rozprawę zatytułowaną „ Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes ” (Wkład w badania nad życiową konkurencją u mikroorganizmów: antagonizm między pleśnie i drobnoustroje), pierwsza znana praca naukowa poświęcona rozważaniom terapeutycznym możliwości pleśni wynikających z ich aktywności przeciwdrobnoustrojowej. W swojej tezie Duchesne zaproponował, aby bakterie i pleśnie angażowały się w nieustanną walkę o przetrwanie. Duchesne zaobserwował, że E. coli została wyeliminowana przez Penicillium glaucum , gdy oboje hodowano w tej samej kulturze. Zaobserwował również, że gdy zaszczepił zwierzętom laboratoryjnym śmiertelne dawki pałeczek duru brzusznego wraz z Penicillium glaucum , zwierzęta nie zachorowały na dur brzuszny. Niestety służba wojskowa Duchesne'a po uzyskaniu stopnia naukowego uniemożliwiła mu prowadzenie dalszych badań. Duchesne zmarł na gruźlicę , chorobę leczoną obecnie antybiotykami.

Alexander Fleming otrzymał nagrodę Nobla za rolę w odkryciu penicyliny

W 1928 r. Sir Alexander Fleming postulował istnienie penicyliny , cząsteczki wytwarzanej przez pewne pleśnie, która zabija lub zatrzymuje rozwój pewnych rodzajów bakterii. Fleming pracował nad kulturą bakterii chorobotwórczych , kiedy zauważył na jednej ze swoich płytek hodowlanych zarodniki zielonej pleśni Penicillium rubens . Zauważył, że obecność pleśni zabija lub zapobiega rozwojowi bakterii. Fleming postulował, że pleśń musi wydzielać substancję antybakteryjną, którą w 1928 roku nazwał penicyliną. Fleming uważał, że jej właściwości antybakteryjne można wykorzystać w chemioterapii. Początkowo scharakteryzował niektóre jego właściwości biologiczne i próbował użyć surowego preparatu do leczenia niektórych infekcji, ale nie był w stanie kontynuować jego dalszego rozwoju bez pomocy wyszkolonych chemików.

Ernst Chain , Howard Florey i Edward Abraham odnieśli sukces w oczyszczeniu pierwszej penicyliny, penicyliny G , w 1942 roku, ale nie stała się ona powszechnie dostępna poza wojskiem alianckim przed 1945 rokiem. Później Norman Heatley opracował technikę ekstrakcji wstecznej w celu wydajnego oczyszczania penicyliny luzem . Struktura chemiczna penicyliny została po raz pierwszy zaproponowana przez Abrahama w 1942 roku, a następnie potwierdzona przez Dorothy Crowfoot Hodgkin w 1945 roku. Oczyszczona penicylina wykazywała silne działanie przeciwbakteryjne przeciwko szerokiej gamie bakterii i miała niską toksyczność u ludzi. Co więcej, jego aktywność nie była hamowana przez składniki biologiczne, takie jak ropa, w przeciwieństwie do syntetycznych sulfonamidów . (patrz poniżej) Rozwój penicyliny doprowadził do ponownego zainteresowania poszukiwaniem związków antybiotykowych o podobnej skuteczności i bezpieczeństwie. Za pomyślny rozwój penicyliny, którą Fleming odkrył przypadkowo, ale sam nie mógł rozwinąć, jako leku terapeutycznego, Chain i Florey podzielili z Flemingiem Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 1945 roku.

Florey przypisał René Dubosowi pionierskie podejście polegające na celowym i systematycznym poszukiwaniu związków przeciwbakteryjnych, które doprowadziło do odkrycia gramicydyny i ożywiło badania Floreya nad penicyliną. W 1939 roku, zbiegając się z początkiem II wojny światowej , Dubos poinformował o odkryciu pierwszego antybiotyku pochodzenia naturalnego, tyrotrycyny , złożonego z 20% gramicydyny i 80% tyrocydyny , z Bacillus brevis . Był to jeden z pierwszych antybiotyków produkowanych komercyjnie i był bardzo skuteczny w leczeniu ran i wrzodów podczas II wojny światowej. Jednakże gramicydyna nie mogła być stosowana ogólnoustrojowo ze względu na toksyczność. Tyrocydyna okazała się również zbyt toksyczna do stosowania ogólnoustrojowego. Wyniki badań uzyskane w tym okresie nie były dzielone między państwa Osi i Aliantów w czasie II wojny światowej, a dostęp do nich był ograniczony w okresie zimnej wojny .

koniec XX wieku

W połowie XX wieku znacznie wzrosła liczba nowych antybiotyków wprowadzanych do użytku medycznego. W latach 1935-1968 uruchomiono 12 nowych klas. Jednak po tym, liczba nowych klas znacznie spadła, a tylko dwie nowe klasy zostały wprowadzone w latach 1969-2003.

Rurociąg antybiotyków

Zarówno WHO, jak i Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych donoszą, że słaby rurociąg antybiotykowy nie odpowiada rosnącej zdolności bakterii do rozwijania oporności. Raport Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych odnotował, że liczba nowych antybiotyków dopuszczonych do obrotu rocznie spada i zidentyfikował siedem antybiotyków przeciwko pałeczkom Gram-ujemnym, które są obecnie w fazie 2 lub 3 badań klinicznych. Jednak leki te nie obejmowały całego spektrum oporności pałeczek Gram-ujemnych. Według WHO pięćdziesiąt jeden nowych jednostek terapeutycznych - antybiotyki (w tym skojarzenia) jest w fazie badań klinicznych od maja 2017 r. Priorytetem pozostają antybiotyki skierowane przeciwko wielolekoopornym patogenom Gram-dodatnim.

Kilka antybiotyków otrzymało pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w ciągu ostatnich siedmiu lat. Cefalosporyna ceftarolina i lipoglikopeptydy orytawancyna i telawancyna do leczenia ostrego bakteryjnego zakażenia skóry i struktury skóry oraz pozaszpitalnego bakteryjnego zapalenia płuc. Dalbawancyna lipoglikopeptydowa i tedyzolid oksazolidynonu zostały również zatwierdzone do stosowania w leczeniu ostrej infekcji bakteryjnej skóry i struktury skóry. Pierwszy z nowej klasy makrocyklicznych antybiotyków o wąskim spektrum, fidaksomycyna, został zatwierdzony do leczenia zapalenia okrężnicy wywołanego przez C. difficile . Nowe zatwierdzone połączenia cefalosporyny-inhibitorów laktamaz obejmują również ceftazydym-awibaktam i ceftolozan-awibaktam w powikłanych zakażeniach dróg moczowych i zakażeniach w obrębie jamy brzusznej.

  • Ceftolozan / tazobaktam (CXA-201; CXA-101/tazobaktam): połączenie przeciwpseudomonalnej cefalosporyny / inhibitora β-laktamazy (inhibitor syntezy ściany komórkowej). FDA zatwierdzona w dniu 19 grudnia 2014 r.
  • Ceftazydym / awibaktam (ceftazydym/NXL104): połączenie przeciwpseudomonalnej cefalosporyny/inhibitora β-laktamazy (inhibitor syntezy ściany komórkowej). FDA zatwierdzona 25 lutego 2015 r.
  • Ceftarolina /awibaktam (CPT-awibaktam; ceftarolina/NXL104): połączenie cefalosporyny przeciw MRSA /inhibitora β-laktamazy (inhibitor syntezy ściany komórkowej).
  • Cefiderokol : syderofor cefalosporynowy . FDA zatwierdzona 14 listopada 2019 r.
  • Imipenem /relebaktam: połączenie karbapenem /inhibitor β-laktamazy (inhibitor syntezy ściany komórkowej). FDA zatwierdzona 16 lipca 2019 r.
  • Meropenem/waborbaktam : połączenie karbapenem /inhibitor β-laktamazy (inhibitor syntezy ściany komórkowej). FDA zatwierdzona w dniu 29 sierpnia 2017 r.
  • Delafloksacyna : chinolon (inhibitor syntezy DNA). FDA zatwierdzona 19 czerwca 2017 r.
  • Plazomycyna (ACHN-490): półsyntetyczna pochodna aminoglikozydu ( inhibitor syntezy białek ). FDA zatwierdzona 25 czerwca 2018 r.
  • Erawacyklina (TP-434): syntetyczna pochodna tetracykliny (inhibitor syntezy białek ukierunkowany na rybosomy bakteryjne). FDA zatwierdzona 27 sierpnia 2018 r.
  • Omadacyklina : półsyntetyczna pochodna tetracykliny (inhibitor syntezy białek ukierunkowany na rybosomy bakteryjne). FDA zatwierdzona 2 października 2018 r.
  • Lefamulina : antybiotyk pleuromutylinowy. FDA zatwierdzona 19 sierpnia 2019 r.
  • Brilacydyna (PMX-30063): mimetyk białka obronnego peptydu (rozerwanie błony komórkowej). W fazie 2.

Możliwe ulepszenia obejmują wyjaśnienie przepisów dotyczących badań klinicznych przez FDA. Ponadto odpowiednie zachęty ekonomiczne mogą skłonić firmy farmaceutyczne do inwestowania w to przedsięwzięcie. W Stanach Zjednoczonych wprowadzono ustawę ADAPT ( Antibiotic Development to Advance Patient Treatment ) w celu szybkiego śledzenia rozwoju leków antybiotykowych w celu zwalczania rosnącego zagrożenia „superbakteriami”. Zgodnie z tą ustawą FDA może zatwierdzać antybiotyki i środki przeciwgrzybicze do leczenia zagrażających życiu infekcji na podstawie mniejszych badań klinicznych. CDC będzie monitorować stosowanie antybiotyków i pojawiającą się oporność oraz publikować dane. Proces znakowania antybiotyków FDA, „Interpretacyjne kryteria testu wrażliwości dla mikroorganizmów” lub „punkty przerwania”, dostarczy pracownikom służby zdrowia dokładnych danych. Według Allana Coukella, starszego dyrektora ds. programów zdrowotnych w The Pew Charitable Trusts: „Pozwalając twórcom leków polegać na mniejszych zestawach danych i wyjaśniając autorytet FDA w zakresie tolerowania wyższego poziomu niepewności dla tych leków podczas obliczania ryzyka / korzyści, ADAPT uczyniłoby badania kliniczne bardziej wykonalnymi”.

Uzupełnienie rurociągu antybiotykowego i opracowanie innych nowych terapii

Ponieważ wciąż pojawiają się i rozprzestrzeniają oporne na antybiotyki szczepy bakterii, istnieje ciągła potrzeba opracowywania nowych metod leczenia przeciwbakteryjnego. Obecne strategie obejmują tradycyjne podejścia oparte na chemii, takie jak odkrywanie leków w oparciu o produkty naturalne , nowsze podejścia oparte na chemii, takie jak projektowanie leków , tradycyjne podejścia oparte na biologii, takie jak terapia immunoglobulinami , oraz podejścia oparte na biologii eksperymentalnej, takie jak terapia fagowa , mikroflora kałowa przeszczepy , terapie oparte na antysensownym RNA i terapie oparte na CRISPR-Cas9 .

Odkrycie antybiotyków opartych na produktach naturalnych

W poszukiwaniu nowych antybiotyków badane są bakterie, grzyby, rośliny, zwierzęta i inne organizmy.

Większość obecnie stosowanych antybiotyków to produkty naturalne lub pochodne produktów naturalnych, a ekstrakty bakteryjne , grzybowe , roślinne i zwierzęce są badane w poszukiwaniu nowych antybiotyków. Organizmy mogą być wybrane do testów w oparciu o przesłanki ekologiczne , etnomedyczne , genomiczne lub historyczne . Rośliny lecznicze , na przykład, są przeszukiwane na podstawie tego, że są stosowane przez tradycyjnych uzdrowicieli do zapobiegania lub leczenia infekcji i dlatego mogą zawierać związki przeciwbakteryjne. Również bakterie glebowe są badane na podstawie tego, że historycznie były one bardzo bogatym źródłem antybiotyków (70 do 80% obecnie stosowanych antybiotyków pochodzi z promieniowców ).

Oprócz badań przesiewowych produktów naturalnych pod kątem bezpośredniego działania przeciwbakteryjnego, czasami bada się je pod kątem zdolności do tłumienia oporności na antybiotyki i tolerancji na antybiotyki . Na przykład, niektóre metabolity wtórne hamują pompy wypływu leku , zwiększając w ten sposób stężenie antybiotyku zdolnego do osiągnięcia celu komórkowego i zmniejszając oporność bakterii na antybiotyk. Naturalne produkty, o których wiadomo, że hamują bakteryjne pompy efluksowe, obejmują alkaloid lizergol , karotenoidy kapsantynę i kapsorubinę oraz flawonoidy rotenon i chryzynę . Wykazano, że inne produkty naturalne, tym razem metabolity pierwotne , a nie wtórne, eliminują tolerancję na antybiotyki. Na przykład glukoza , mannitol i fruktoza zmniejszają tolerancję antybiotyków u Escherichia coli i Staphylococcus aureus , czyniąc je bardziej podatnymi na zabijanie przez antybiotyki aminoglikozydowe .

Produkty naturalne mogą być również badane pod kątem zdolności do tłumienia czynników zjadliwości bakterii . Czynniki wirulencji to cząsteczki, struktury komórkowe i układy regulacyjne, które umożliwiają bakteriom unikanie obrony immunologicznej organizmu (np . ureaza , stafiloksantyna ), poruszanie się w kierunku, przyłączanie się i/lub atakowanie komórek ludzkich (np . pilusy typu IV , adhezyny , internaliny ), koordynowanie aktywacja genów wirulencji (np . quorum sensing ) i wywoływanie chorób (np . egzotoksyny ). Przykłady naturalnych produktów o działaniu przeciwwirusowym obejmują flawonoidowy galusan epigallokatechiny (który hamuje listeriolizynę O ), chinon tetrangomycynę (który hamuje stafiloksantynę) i seskwiterpenowy zerumbon (który hamuje ruchliwość Acinetobacter baumannii ).

Terapia immunoglobulinami

Przeciwciała ( immunoglobuliny przeciwtężcowe ) są stosowane w leczeniu i profilaktyce tężca od 1910 roku, a podejście to nadal jest użytecznym sposobem kontrolowania chorób bakteryjnych. Na przykład przeciwciało monoklonalne bezlotoksumab zostało zatwierdzone przez amerykańską FDA i EMA do leczenia nawracającego zakażenia Clostridium difficile , a inne przeciwciała monoklonalne są w trakcie opracowywania (np. AR-301 do wspomagającego leczenia zapalenia płuc związanego z respiratorem S. aureus ). Leczenie przeciwciałami polega na wiązaniu i neutralizacji egzotoksyn bakteryjnych i innych czynników zjadliwości.

Terapia fagowa

Fag wstrzykuje swój genom do bakterii. Nastąpi replikacja wirusa i liza komórek bakteryjnych.

Terapia fagowa jest przedmiotem badań jako metoda leczenia opornych na antybiotyki szczepów bakterii. Terapia fagowa polega na infekowaniu patogenów bakteryjnych wirusami . Bakteriofagi i ich gospodarze są wyjątkowo specyficzne dla niektórych bakterii, dzięki czemu w przeciwieństwie do antybiotyków nie zaburzają mikrobioty jelitowej organizmu gospodarza . Bakteriofagi, znane również po prostu jako fagi, infekują i zabijają bakterie głównie podczas cykli litycznych. Fagi wprowadzają swoje DNA do bakterii, gdzie jest transkrybowane i wykorzystywane do tworzenia nowych fagów, po czym komórka ulega lizie, uwalniając nowego faga, który jest w stanie infekować i niszczyć kolejne bakterie tego samego szczepu. Wysoka specyficzność faga chroni „dobre” bakterie przed zniszczeniem.

Istnieją jednak również pewne wady stosowania bakteriofagów. Bakteriofagi mogą zawierać w swoich genomach czynniki wirulencji lub geny toksyczne i przed użyciem rozważne może być zidentyfikowanie genów podobnych do znanych czynników wirulencji lub toksyn za pomocą sekwencjonowania genomowego. Ponadto doustne i dożylne podawanie fagów w celu zwalczania infekcji bakteryjnych stwarza znacznie większe ryzyko dla bezpieczeństwa niż stosowanie miejscowe. Ponadto istnieje dodatkowy problem związany z niepewną odpowiedzią immunologiczną na te duże koktajle antygenowe.

Istnieją znaczne przeszkody regulacyjne , które należy usunąć w przypadku takich terapii. Pomimo licznych wyzwań, atrakcyjną opcją pozostaje zastosowanie bakteriofagów jako zamiennika środków przeciwdrobnoustrojowych przeciwko patogenom MDR, które nie reagują już na konwencjonalne antybiotyki.

Przeszczepy mikrobioty kałowej

Przeszczepy mikroflory kałowej są eksperymentalnym sposobem leczenia infekcji C. difficile .

Przeszczepy mikroflory kałowej polegają na przeniesieniu pełnej mikroflory jelitowej od zdrowego ludzkiego dawcy (w postaci kału ) do pacjentów z zakażeniem C. difficile . Chociaż procedura ta nie została oficjalnie zatwierdzona przez amerykańską FDA , jej stosowanie jest dozwolone pod pewnymi warunkami u pacjentów z opornym na antybiotyki zakażeniem C. difficile . Wskaźniki wyleczeń wynoszą około 90% i trwają prace nad opracowaniem banków stolca , standaryzowanych produktów i metod dostarczania doustnego .

Zabiegi na bazie antysensownego RNA

Leczenie oparte na antysensownym RNA (znane również jako terapia wyciszania genów) obejmuje (a) identyfikację genów bakteryjnych kodujących niezbędne białka (np. geny acpP , lpxC i rpsJ Pseudomonas aeruginosa ), (b) syntezę jednoniciowego RNA , mRNA kodujący te niezbędne białka i (c) dostarczanie jednoniciowego RNA do miejsca infekcji przy użyciu penetrujących komórki peptydów lub liposomów . Antysensowne RNA hybrydyzuje następnie z bakteryjnym mRNA i blokuje jego translację do niezbędnego białka. Wykazano, że leczenie oparte na antysensownym RNA jest skuteczne w modelach in vivo zapalenia płuc P. aeruginosa .

Oprócz wyciszania podstawowych genów bakterii, antysensowne RNA może być stosowane do wyciszania genów bakterii odpowiedzialnych za oporność na antybiotyki. Na przykład opracowano antysensowne RNA, które wycisza gen mecA S. aureus (gen, który koduje zmodyfikowane białko wiążące penicylinę 2a i czyni szczepy S. aureus opornymi na metycylinę ). Wykazano, że antysensowne RNA ukierunkowane na mRNA mecA przywraca wrażliwość gronkowców opornych na metycylinę na oksacylinę zarówno w badaniach in vitro , jak i in vivo .

Zabiegi na bazie CRISPR-Cas9

Na początku XXI wieku odkryto system, który umożliwia bakteriom obronę przed atakującymi wirusami. System, znany jako CRISPR-Cas9, składa się z (a) enzymu, który niszczy DNA ( nukleaza Cas9 ) oraz (b) sekwencji DNA wcześniej napotkanych najeźdźców wirusowych ( CRISPR ). Te wirusowe sekwencje DNA umożliwiają nukleazie celowanie w obce (wirusowe) zamiast własnego (bakteryjnego) DNA.

Chociaż funkcją CRISPR-Cas9 w naturze jest ochrona bakterii, sekwencje DNA w składniku CRISPR systemu można modyfikować tak, aby nukleaza Cas9 była ukierunkowana na geny oporności bakterii lub geny zjadliwości bakterii zamiast genów wirusowych. Zmodyfikowany system CRISPR-Cas9 można następnie podawać patogenom bakteryjnym przy użyciu plazmidów lub bakteriofagów. Podejście to zostało z powodzeniem zastosowane do wyciszenia oporności na antybiotyki i zmniejszenia zjadliwości enterokrwotocznej E. coli w modelu infekcji in vivo .

Zmniejszenie presji selekcyjnej na antybiotykooporność

Udział ludności korzystającej z bezpiecznie zarządzanych urządzeń sanitarnych w 2015 roku.

Oprócz opracowywania nowych terapii przeciwbakteryjnych, ważne jest zmniejszenie presji selekcyjnej związanej z pojawianiem się i rozprzestrzenianiem antybiotykooporności . Strategie służące osiągnięciu tego celu obejmują dobrze ugruntowane środki kontroli infekcji, takie jak poprawa infrastruktury (np. mniej zatłoczone mieszkania), lepsze warunki sanitarne (np. bezpieczna woda pitna i żywność) oraz opracowanie szczepionek, inne podejścia, takie jak zarządzanie antybiotykami oraz podejścia eksperymentalne, takie jak stosowanie prebiotyków i probiotyków w celu zapobiegania infekcji. Proponuje się stosowanie cykli antybiotykowych, w których klinicyści wymieniają antybiotyki w celu leczenia chorób drobnoustrojowych, ale ostatnie badania wykazały, że takie strategie są nieskuteczne w walce z opornością na antybiotyki.

Szczepionki

Szczepionki polegają na modulacji lub wzmocnieniu odporności . Szczepienie pobudza lub wzmacnia zdolność immunologiczną gospodarza do odparcia infekcji, prowadząc do aktywacji makrofagów , produkcji przeciwciał , zapalenia i innych klasycznych reakcji immunologicznych. Szczepionki antybakteryjne są odpowiedzialne za drastyczne zmniejszenie globalnych chorób bakteryjnych. Szczepionki wykonane z atenuowanych całych komórek lub lizatów zostały w dużej mierze zastąpione mniej reaktogennymi, bezkomórkowymi szczepionkami składającymi się z oczyszczonych składników, w tym polisacharydów otoczkowych i ich koniugatów, nośników białkowych, a także inaktywowanych toksyn (toksoidów) i białek.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki