Immunologia systemów - Systems immunology
Systemy immunologia jest dziedziną badań pod biologii systemów , które wykorzystuje matematyczne podejścia i obliczeniowe metody bada interakcje wewnątrz komórkowych i molekularnych sieciach o układzie odpornościowym . Układ odpornościowy został dokładnie przeanalizowany pod kątem jego składników i funkcji, stosując podejście „ redukcjonistyczne ”, ale jego ogólnej funkcji nie można łatwo przewidzieć, badając cechy jego izolowanych składników, ponieważ silnie opierają się one na interakcjach między tymi licznymi składniki. Koncentruje się na eksperymentach in silico, a nie in vivo .
Ostatnie badania w dziedzinie immunologii eksperymentalnej i klinicznej doprowadziły do opracowania modeli matematycznych, które omawiają dynamikę zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu odpornościowego . Większość modeli matematycznych została wykorzystana do zbadania procesów in silico , których nie można przeprowadzić in vivo . Sposoby te obejmują: Aktywacja komórek T , interakcji z rakiem immunologiczny , migracji i śmierci różnych komórkach układu odpornościowego (np limfocyty T , limfocyty B i granulocyty obojętnochłonne ) i w jaki sposób układ odpornościowy reaguje na pewnym szczepionek lub leków , bez przeprowadzania kliniczne próba .
Techniki modelowania w komórkach odpornościowych
Techniki stosowane w immunologii do modelowania mają podejście ilościowe i jakościowe , przy czym obie mają zalety i wady. Modele ilościowe przewidują pewne parametry kinetyczne i zachowanie systemu w określonym punkcie czasowym lub punkcie stężenia . Wadą jest to, że można go zastosować tylko do niewielkiej liczby reakcji i potrzebna jest wcześniejsza wiedza na temat niektórych parametrów kinetycznych . Z drugiej strony modele jakościowe mogą uwzględniać więcej reakcji, ale w zamian dostarczają mniej szczegółów na temat kinetyki układu. Jedyną wspólną cechą jest to, że oba podejścia tracą prostotę i stają się bezużyteczne, gdy liczba komponentów drastycznie wzrasta.
Model równania różniczkowego zwyczajnego
Zwykłe równania różniczkowe (Ody) są używane do opisania dynamiki z układów biologicznych . ODE są używane w skali mikroskopowej , mezoskopowej i makroskopowej do badania zmiennych ciągłych . Do równania przedstawiają ewolucję czasową obserwowanych zmiennych , takich jak stężenia białek , czynników transkrypcyjnych lub liczbę komórek typów. Są one zwykle wykorzystywane do modelowania synaps immunologicznych , rozpoznawania drobnoustrojów i migracji komórek . W ciągu ostatnich 10 lat, te wzory zostały użyte do badania wrażliwości TCR dla agonistycznych ligandów i roli CD4 i CD8 koreceptorów .
Szybkości kinetyczne tych równań są reprezentowane przez szybkości wiązania i dysocjacji oddziałujących gatunków. Modele te są w stanie przedstawić stężenie i stan ustalony każdej oddziałującej cząsteczki w sieci .
Modele ODE są definiowane równaniami liniowymi i nieliniowymi , przy czym nieliniowe są używane częściej, ponieważ łatwiej je symulować na komputerze ( in silico ) i analizować . Ograniczenie tego modelu jest to, że dla każdej sieci , na kinetykę każdej cząsteczki musi być znana, tak, że model ten może być stosowany.
ODE model został użyty do zbadania, w jaki Antygeny wiążą się z receptorem limfocytów B . Model ten był bardzo złożony, ponieważ reprezentowany był przez 1122 równania i sześć białek sygnałowych . Narzędzie , które zostało wykorzystane do badań było BioNetGen. Wyniki modelu jest według in vivo doświadczenia.
Wirus Epsteina-Barr (EBV) został matematycznie modelować z 12 równań do zbadania trzech hipotez , które wyjaśniają wyższy występowanie mononukleozy u młodszych osób. Po przeprowadzeniu symulacji numerycznych model poparł tylko dwie pierwsze hipotezy.
Model równania różniczkowego cząstkowego
Modele równań różniczkowych cząstkowych (PDE) są rozszerzoną wersją modelu ODE , który opisuje ewolucję w czasie każdej zmiennej zarówno w czasie, jak i przestrzeni . PDE są wykorzystywane na poziomie mikroskopowym do modelowania zmiennych ciągłych w wykrywaniu i rozpoznawaniu szlaku patogenów . Stosuje się je również do modelowania fizjologicznego w celu opisania interakcji białek i ukierunkowania ich ruchu w synapsie immunologicznej . Pochodne te są cząstkowe, ponieważ są obliczane w odniesieniu do czasu, a także w odniesieniu do przestrzeni . Czasami zamiast zmiennych przestrzennych można zastosować zmienną fizjologiczną, taką jak wiek w podziale komórek . Porównując modele PDE , które uwzględniają przestrzenny rozkład komórek, z modelami ODE , modele PDE są bardziej wymagające obliczeniowo . Dynamika przestrzenna jest ważnym aspektem sygnalizacji komórkowej, ponieważ opisuje ruch komórek w przedziale trójwymiarowym. Limfocyty T poruszają się w trójwymiarowym węźle chłonnym, podczas gdy TCR znajdują się na powierzchni błon komórkowych i dlatego poruszają się w obrębie dwuwymiarowego przedziału. Rozkład przestrzenny z białek jest szczególnie ważne, od komórek T stymulacji gdy immunologiczne synapsy jest więc ten model był używany do badania, w których komórki T aktywowano przez słabą agonisty peptydu .
Model stochastyczny oparty na cząstkach
Cząstek opartych stochastyczne modele są uzyskiwane w oparciu o dynamikę od An ODE modelu. Tym, co różni ten model od innych, jest to, że uwzględnia on składniki modelu jako zmienne dyskretne , a nie ciągłe, jak poprzednie. Zbadać ich cząstek na A mikroskopowym i mezoskopowej poziomie immunologicznych specyficznych ścieżek transdukcji i komórek układu odpornościowego - raka oddziaływania, odpowiednio. W dynamika modelu są określone przez Markowa w procesie, który w tym przypadku zachodzi ekspresja prawdopodobieństwa każdego możliwego stanu w systemie po czasie w postaci równań różniczkowych . Równania są trudne do rozwiązania analitycznego, dlatego symulacje na komputerze są wykonywane jako schematy kinetycznego Monte Carlo . Symulacji jest zwykle przeprowadzane z algorytmem Gillespie , w którym zastosowano stałe reakcji, które są uzyskiwane ze stałych kinetycznych chemicznych stóp przewidzieć, czy reakcja będzie występować. Symulacje stochastyczne są bardziej wymagające obliczeniowo, dlatego rozmiar i zakres modelu są ograniczone.
Stochastyczny symulacji w celu wykazania, że białko ras , który jest kluczowym sygnalizacji cząsteczka komórek T może mieć aktywnej i nieaktywnej. Zapewniło to wgląd w populację limfocytów, które po stymulacji miały aktywne i nieaktywne subpopulacje.
Koreceptory odgrywają ważną rolę na najwcześniejszych etapach aktywacji limfocytów T, a symulacja stochastyczna została wykorzystana do wyjaśnienia interakcji, a także do modelowania migrujących komórek w węźle chłonnym .
Model ten wykorzystano do zbadania proliferacji limfocytów T w układzie limfatycznym .
Modele agentowe
Modelowanie agentowe (ABM) to rodzaj modelowania, w którym obserwowane elementy systemu są traktowane jako odrębne środki i reprezentują pojedynczą cząsteczkę lub komórkę . Komponenty - agenci, wywoływane w tym systemie, mogą wchodzić w interakcje z innymi agentami i środowiskiem. ABM ma potencjał do obserwowania wydarzeń na wieloskalowym poziomie i staje się coraz bardziej popularny w innych dyscyplinach. Został on wykorzystany do modelowania interakcji między limfocytami T CD8+ i limfocytami Beta w cukrzycy I oraz do modelowania toczenia i aktywacji leukocytów .
Model logiczny
Modele logiczne są używane do modelowania cykli życiowych o komórkach , synapsy immunologicznej , rozpoznawanie i patogenów wirusowych wpisów na mikroskopowym i mezoskopowej poziomie. W przeciwieństwie do modeli ODE , w modelach logistycznych nie są wymagane szczegóły dotyczące kinetyki i stężenia oddziałujących gatunków . Każdy gatunek biochemiczny jest reprezentowany jako węzeł w sieci i może mieć skończoną liczbę dyskretnych stanów, zwykle dwa, na przykład: WŁ./WYŁ., wysoki/niski, aktywny/nieaktywny. Zazwyczaj modele logiczne , mające tylko dwa stany, są uważane za modele logiczne. Gdy cząsteczka jest w stanie WYŁĄCZONY, oznacza to, że cząsteczka nie jest obecna na wystarczająco wysokim poziomie, aby dokonać zmiany w systemie, a nie, że ma zerowe stężenie . Dlatego, gdy jest w stanie ON, osiągnął wystarczająco dużą ilość, aby zainicjować reakcję. Ta metoda została po raz pierwszy wprowadzona przez Kauffmana. Ograniczeniem tego modelu jest to, że może on dostarczać jedynie jakościowe przybliżenia systemu i nie może idealnie modelować zdarzeń współbieżnych.
Metoda ta została wykorzystana do zbadania specjalnych szlaków w układzie odpornościowym, takich jak dojrzewanie powinowactwa i hipermutacja w humoralnym układzie odpornościowym oraz tolerancja na patologiczne czynniki reumatoidalne. Narzędzia symulacyjne obsługujące ten model to DDlab, Cell-Devs i IMMSIM-C . IMMSIM-C jest używany częściej niż inne, ponieważ nie wymaga wiedzy z zakresu programowania komputerowego. Platforma jest dostępna jako publiczna aplikacja internetowa i znajduje zastosowanie na licencjackich kursach immunologicznych na różnych uniwersytetach (Princeton, Genua itp.).
Do modelowania za pomocą map stanów , dotychczas w immunologii systemowej stosowano jedynie Rhapsody . Potrafi przetłumaczyć schemat stanów na wykonywalne kody Java i C++ .
Ten sposób zastosowano również do budowy modelu na zakażenie wirusem grypy . Niektóre wyniki nie były zgodne z wcześniejszymi pracami badawczymi, a sieć Boolean wykazała, że liczba aktywowanych makrofagów wzrosła zarówno u młodych, jak i starych myszy, podczas gdy inne sugerują, że nastąpił spadek.
SBML (Systems Biology Markup Language) miała obejmować tylko modele z równań różniczkowych zwyczajnych , ale ostatnio został uaktualniony tak, logiczne modele mogą być stosowane. Prawie wszystkie narzędzia do modelowania są kompatybilne z SBML . Istnieje jeszcze kilka pakietów oprogramowania do modelowania za pomocą modeli Boolean : BoolNet, GINsim i Cell Collective.
Narzędzia komputerowe
Aby zamodelować system za pomocą równań różniczkowych , narzędzie komputerowe musi wykonać różne zadania, takie jak budowa modelu , kalibracja , weryfikacja , analiza , symulacja i wizualizacja . Nie ma jednego narzędzia programowego, które spełnia wymienione kryteria, dlatego należy użyć wielu narzędzi.
GINsim
GINsim to narzędzie komputerowe, które generuje i symuluje sieci genetyczne w oparciu o zmienne dyskretne . Na podstawie wykresów regulacyjnych i parametrów logicznych, GINsim oblicza czasową ewolucję systemu, która jest zwracana jako wykres przejścia stanu (STG), w którym stany są reprezentowane przez węzły, a przejścia za pomocą strzałek.
Wykorzystano go do zbadania odpowiedzi komórek T na aktywację szlaku TCR i TLR5 . Procesy te obserwowano zarówno oddzielnie, jak iw połączeniu. Najpierw zbudowano mapy molekularne i modele logiczne dla szlaków TCR i TLR5 , a następnie połączono je. Mapy molekularne zostały stworzone w CellDesignerze na podstawie danych z literatury i różnych baz danych, takich jak KEGG i Reactome. Te modele logiczne wytworzono przez GINsim której każdy składnik ma wartość 0 lub 1 lub dodatkowych wartości podczas modyfikacji. Następnie do każdego komponentu stosowane są reguły logiczne , które w tej sieci nazywane są węzłami logicznymi . Po połączeniu finalny model składa się ze 128 węzłów. Wyniki modelowania były zgodne z eksperymentalnymi, w których wykazano, że TLR5 jest receptorem kostymulującym dla limfocytów T CD4+ .
Boolnet
Boolnet to pakiet R, który zawiera narzędzia do rekonstrukcji, analizy i wizualizacji sieci Boolean.
Kolektyw komórkowy
Cell Collective to platforma naukowa, która umożliwia naukowcom budowanie, analizowanie i symulowanie modeli biologicznych bez formułowania równań matematycznych i kodowania . Posiada wbudowany komponent Knowledge Base, który rozszerza wiedzę o poszczególnych bytach ( białka , geny , komórki itp.) na modele dynamiczne . Dane są jakościowe, ale uwzględniają dynamiczny związek między oddziałującymi gatunkami. Modele są symulowane w czasie rzeczywistym, a wszystko odbywa się w sieci.
BioNetGen
BioNetGen (BNG) to pakiet oprogramowania o otwartym kodzie źródłowym, który jest używany do modelowania złożonych systemów opartych na regułach, takich jak regulacja genów , sygnalizacja komórkowa i metabolizm . Te oprogramowanie użyje wykresy do reprezentowania różnych cząsteczek i ich domen funkcjonalnych i wyjaśnić zasady interakcji między nimi. Pod względem immunologicznym posłużył do modelowania wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych kaskady TLR-4.
DSAIRM
DSAIRM (Dynamic Systems Approach to Immune Response Modeling) to pakiet R przeznaczony do badania dynamiki infekcji i odpowiedzi immunologicznej bez wcześniejszej znajomości kodowania.
Inne przydatne aplikacje i środowiska do nauki to: Gepasi, Copasi, BioUML , Simbiology (MATLAB) i Bio-SPICE.
Konferencje
Pierwsza konferencja z zakresu immunologii syntetycznej i systemowej została zorganizowana w Asconie przez CSF i ETH Zurich. Odbyło się ono w pierwszych dniach maja 2019 r., w które zaangażowało się ponad pięćdziesięciu badaczy z różnych dziedzin naukowych. Spośród wszystkich prezentacji, które odbyły się, najlepsza trafiła do dr Govindy Sharma, która wymyśliła platformę do badań przesiewowych epitopów TCR.
Laboratorium Cold Spring Harbor (CSHL) z Nowego Jorku w marcu 2019 r. było gospodarzem spotkania, na którym skupiono się na wymianie pomysłów między biologami eksperymentalnymi, obliczeniowymi i matematycznymi, którzy dogłębnie badają układ odpornościowy. Tematy spotkania to: Modelowanie i regulacje sieci, przyszłość biologii syntetycznej i systemowej oraz immunoreceptory.
Dalsza lektura
- Plaidoyer za „immunologię systemową”
- Systemy i Immunologia syntetyczna
- Biologia systemów
- Aktualne tematy w mikrobiologii i immunologii
- Model FRiND
- Projekt Multiscale Systems Immunology
- Modelowanie z BioNetGen