Endotelina - Endothelin
Rodzina endotelin | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||||
Symbol | Endotelina | ||||||||
Pfam | PF00322 | ||||||||
InterPro | IPR001928 | ||||||||
PROSITE | PDOC00243 | ||||||||
SCOP2 | 1edp / zakres / SUPFAM | ||||||||
Nadrodzina OPM | 147 | ||||||||
Białko OPM | 3cmh | ||||||||
|
Endotelina 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | EDN1 | ||||||
Gen NCBI | 1906 | ||||||
HGNC | 3176 | ||||||
OMIM | 131240 | ||||||
RefSeq | NM_001955 | ||||||
UniProt | P05305 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 6 p23-p24 | ||||||
|
Endotelina 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | EDN2 | ||||||
Gen NCBI | 1907 | ||||||
HGNC | 3177 | ||||||
OMIM | 131241 | ||||||
RefSeq | NM_001956 | ||||||
UniProt | P20800 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 1 s34 | ||||||
|
Endotelina 3 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | EDN3 | ||||||
HGNC | 3178 | ||||||
OMIM | 131242 | ||||||
RefSeq | NM_000114 | ||||||
UniProt | P14138 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 20 q13.2-q13.3 | ||||||
|
Endoteliny to peptydy posiadające receptory i działające w wielu narządach ciała. Endotelina obkurcza naczynia krwionośne i podnosi ciśnienie krwi. Endoteliny są normalnie utrzymywane w równowadze przez inne mechanizmy, ale gdy są nadmiernie wyrażane , przyczyniają się do wysokiego ciśnienia krwi ( nadciśnienia ), chorób serca i potencjalnie innych chorób.
Endoteliny to 21- aminokwasowe peptydy zwężające naczynia, wytwarzane głównie w śródbłonku , odgrywające kluczową rolę w homeostazie naczyń . Endoteliny biorą udział w chorobach naczyniowych kilku układów narządów, w tym serca, płuc, nerek i mózgu. Od 2018 r. endoteliny podlegają szeroko zakrojonym badaniom podstawowym i klinicznym w celu określenia ich roli w kilku układach narządów.
Etymologia
Endoteliny wywodziły nazwę od ich izolacji w hodowanych komórkach śródbłonka .
Izoformy
Istnieją trzy izoformy peptydu (oznaczone jako ET-1, -2, -3), każdy kodowany przez oddzielny gen, z różnych regionów ekspresji i wiązania się z przynajmniej czterech znanych receptorów endoteliny , i A ET B1 Et B2 i ET C .
Ludzkie geny endoteliny-1 (ET-1), endoteliny-2 (ET-2) i endoteliny-3 (ET-3) znajdują się odpowiednio na chromosomach 6, 1 i 20.
Mechanizm działania i funkcja
Endotelina działa poprzez aktywację dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G , endoteliny A i endoteliny B (odpowiednio ETA i ETB). Te dwa podtypy receptora endoteliny rozróżnia się w laboratorium na podstawie kolejności ich powinowactwa do trzech peptydów endoteliny: receptor ETA jest selektywny dla ET-1, podczas gdy receptor ETB ma takie samo powinowactwo dla wszystkich trzech peptydów ET. Dwa typy receptorów ET są rozmieszczone w różnych komórkach i narządach , ale mają różne poziomy ekspresji i aktywności, co wskazuje na wielonarządowy układ ET.
Endotelina-1 jest najsilniejszą endogenną substancją chemiczną wpływającą na napięcie naczyniowe w układach narządów. Wydzielanie endoteliny-1 ze śródbłonka naczyniowego sygnalizuje skurcz naczyń i wpływa na miejscowy wzrost i przeżycie komórek. ET-1 odgrywa rolę w rozwoju i progresji kilku chorób sercowo-naczyniowych , takich jak miażdżyca i nadciśnienie . Endotelina odgrywa również rolę w mitogenezie , przeżyciu komórek, angiogenezie , wzroście kości, funkcji nocyceptorów i mechanizmach powstawania raka. Klinicznie leki przeciw ET są stosowane w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego .
Efekty fizjologiczne
Endoteliny są najsilniejszymi znanymi środkami zwężającymi naczynia. Nadprodukcja endoteliny w płucach może powodować nadciśnienie płucne , które we wstępnych badaniach można było leczyć bozentanem , sitaksentanem lub ambrisentanem .
Endoteliny mają udział w funkcjonowaniu układu krążenia, homeostazie płynowo- elektrolitowej i mechanizmach neuronalnych w różnych typach komórek. Receptory endoteliny są obecne w trzech płatach przysadki, które wykazują zwiększoną aktywność metaboliczną po ekspozycji na ET-1 we krwi lub układzie komorowym.
ET-1 przyczynia się do dysfunkcji naczyń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi, zwłaszcza miażdżycą i nadciśnieniem . ET receptorów ET-1 znajduje się głównie w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, pośrednicząc zwężenie naczyń, podczas gdy ET B receptora ET-1 znajduje się głównie na komórkach śródbłonkowych, co powoduje rozszerzenie naczyń z powodu tlenek azotu uwalniania.
Wiązanie płytek krwi z receptorem komórek śródbłonka LOX-1 powoduje uwalnianie endoteliny, która indukuje dysfunkcję śródbłonka .
Znaczenie kliniczne
Wszechobecna dystrybucja peptydów i receptorów endoteliny implikuje udział w wielu różnych procesach fizjologicznych i patologicznych w różnych układach narządów . Wśród wielu chorób potencjalnie wynikających z dysregulacji endoteliny są:
- kilka rodzajów raka
- skurcz naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowym
- nadciśnienie tętnicze , nadciśnienie płucne i inne sercowo-naczyniowe zaburzenia
- mediacja bólu
- przerost serca i niewydolność serca
- Gorączka krwotoczna denga
- Cukrzyca typu II
- niektóre przypadki choroby Hirschsprunga
W insulinooporności wysoki poziom insuliny we krwi powoduje zwiększoną produkcję i aktywność ET-1, co sprzyja zwężaniu naczyń i podwyższaniu ciśnienia krwi .
ET-1 zaburza wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych osób z insulinoopornością, tym samym pogarszając insulinooporność .
We wstępnych badaniach wykazano , że wstrzyknięcie endoteliny-1 do bocznej komory mózgowej silnie stymuluje metabolizm glukozy w określonych, połączonych ze sobą obwodach mózgu i wywołuje drgawki , co wskazuje na jej potencjał do różnych efektów nerwowych w stanach takich jak padaczka . Receptory endoteliny-1 występują w neuronach mózgu , co wskazuje na potencjalną rolę w funkcjach nerwowych.
Antagoniści
Pierwsze antagoniści odkryto ET A były BQ123 i ET B , BQ788 . ET selektywny antagonista ambrisentan zostało zatwierdzone do leczenia nadciśnienia płucnego z 2007 roku, po czym następuje bardziej selektywne ET A antagonisty, sitaksentan , który następnie wycofane ze względu na potencjalnie śmiertelnymi skutkami w wątrobie. Bosentan był prekursorem macytentanu , który został zatwierdzony w 2013 roku.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Endoteliny w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)