Endotelina - Endothelin

Rodzina endotelin
1EDN endotelina ludzka1 02.png
Identyfikatory
Symbol Endotelina
Pfam PF00322
InterPro IPR001928
PROSITE PDOC00243
SCOP2 1edp / zakres / SUPFAM
Nadrodzina OPM 147
Białko OPM 3cmh
Endotelina 1
Identyfikatory
Symbol EDN1
Gen NCBI 1906
HGNC 3176
OMIM 131240
RefSeq NM_001955
UniProt P05305
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 6 p23-p24
Endotelina 2
Identyfikatory
Symbol EDN2
Gen NCBI 1907
HGNC 3177
OMIM 131241
RefSeq NM_001956
UniProt P20800
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 1 s34
Endotelina 3
Identyfikatory
Symbol EDN3
HGNC 3178
OMIM 131242
RefSeq NM_000114
UniProt P14138
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 20 q13.2-q13.3

Endoteliny to peptydy posiadające receptory i działające w wielu narządach ciała. Endotelina obkurcza naczynia krwionośne i podnosi ciśnienie krwi. Endoteliny są normalnie utrzymywane w równowadze przez inne mechanizmy, ale gdy są nadmiernie wyrażane , przyczyniają się do wysokiego ciśnienia krwi ( nadciśnienia ), chorób serca i potencjalnie innych chorób.

Endoteliny to 21- aminokwasowe peptydy zwężające naczynia, wytwarzane głównie w śródbłonku , odgrywające kluczową rolę w homeostazie naczyń . Endoteliny biorą udział w chorobach naczyniowych kilku układów narządów, w tym serca, płuc, nerek i mózgu. Od 2018 r. endoteliny podlegają szeroko zakrojonym badaniom podstawowym i klinicznym w celu określenia ich roli w kilku układach narządów.

Etymologia

Endoteliny wywodziły nazwę od ich izolacji w hodowanych komórkach śródbłonka .

Izoformy

Istnieją trzy izoformy peptydu (oznaczone jako ET-1, -2, -3), każdy kodowany przez oddzielny gen, z różnych regionów ekspresji i wiązania się z przynajmniej czterech znanych receptorów endoteliny , i A ET B1 Et B2 i ET C .

Ludzkie geny endoteliny-1 (ET-1), endoteliny-2 (ET-2) i endoteliny-3 (ET-3) znajdują się odpowiednio na chromosomach 6, 1 i 20.

Mechanizm działania i funkcja

Endotelina działa poprzez aktywację dwóch receptorów sprzężonych z białkiem G , endoteliny A i endoteliny B (odpowiednio ETA i ETB). Te dwa podtypy receptora endoteliny rozróżnia się w laboratorium na podstawie kolejności ich powinowactwa do trzech peptydów endoteliny: receptor ETA jest selektywny dla ET-1, podczas gdy receptor ETB ma takie samo powinowactwo dla wszystkich trzech peptydów ET. Dwa typy receptorów ET są rozmieszczone w różnych komórkach i narządach , ale mają różne poziomy ekspresji i aktywności, co wskazuje na wielonarządowy układ ET.

Endotelina-1 jest najsilniejszą endogenną substancją chemiczną wpływającą na napięcie naczyniowe w układach narządów. Wydzielanie endoteliny-1 ze śródbłonka naczyniowego sygnalizuje skurcz naczyń i wpływa na miejscowy wzrost i przeżycie komórek. ET-1 odgrywa rolę w rozwoju i progresji kilku chorób sercowo-naczyniowych , takich jak miażdżyca i nadciśnienie . Endotelina odgrywa również rolę w mitogenezie , przeżyciu komórek, angiogenezie , wzroście kości, funkcji nocyceptorów i mechanizmach powstawania raka. Klinicznie leki przeciw ET są stosowane w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego .

Efekty fizjologiczne

Endoteliny są najsilniejszymi znanymi środkami zwężającymi naczynia. Nadprodukcja endoteliny w płucach może powodować nadciśnienie płucne , które we wstępnych badaniach można było leczyć bozentanem , sitaksentanem lub ambrisentanem .

Endoteliny mają udział w funkcjonowaniu układu krążenia, homeostazie płynowo- elektrolitowej i mechanizmach neuronalnych w różnych typach komórek. Receptory endoteliny są obecne w trzech płatach przysadki, które wykazują zwiększoną aktywność metaboliczną po ekspozycji na ET-1 we krwi lub układzie komorowym.

ET-1 przyczynia się do dysfunkcji naczyń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi, zwłaszcza miażdżycą i nadciśnieniem . ET receptorów ET-1 znajduje się głównie w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, pośrednicząc zwężenie naczyń, podczas gdy ET B receptora ET-1 znajduje się głównie na komórkach śródbłonkowych, co powoduje rozszerzenie naczyń z powodu tlenek azotu uwalniania.

Wiązanie płytek krwi z receptorem komórek śródbłonka LOX-1 powoduje uwalnianie endoteliny, która indukuje dysfunkcję śródbłonka .

Znaczenie kliniczne

Wszechobecna dystrybucja peptydów i receptorów endoteliny implikuje udział w wielu różnych procesach fizjologicznych i patologicznych w różnych układach narządów . Wśród wielu chorób potencjalnie wynikających z dysregulacji endoteliny są:

W insulinooporności wysoki poziom insuliny we krwi powoduje zwiększoną produkcję i aktywność ET-1, co sprzyja zwężaniu naczyń i podwyższaniu ciśnienia krwi .

ET-1 zaburza wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych osób z insulinoopornością, tym samym pogarszając insulinooporność .

We wstępnych badaniach wykazano , że wstrzyknięcie endoteliny-1 do bocznej komory mózgowej silnie stymuluje metabolizm glukozy w określonych, połączonych ze sobą obwodach mózgu i wywołuje drgawki , co wskazuje na jej potencjał do różnych efektów nerwowych w stanach takich jak padaczka . Receptory endoteliny-1 występują w neuronach mózgu , co wskazuje na potencjalną rolę w funkcjach nerwowych.

Antagoniści

Pierwsze antagoniści odkryto ET A były BQ123 i ET B , BQ788 . ET selektywny antagonista ambrisentan zostało zatwierdzone do leczenia nadciśnienia płucnego z 2007 roku, po czym następuje bardziej selektywne ET A antagonisty, sitaksentan , który następnie wycofane ze względu na potencjalnie śmiertelnymi skutkami w wątrobie. Bosentan był prekursorem macytentanu , który został zatwierdzony w 2013 roku.

Bibliografia

Zewnętrzne linki