Pirymetamina - Pyrimethamine
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / ˌ P ɪr ɪ m ɛ θ ə m ɪ n / |
| Nazwy handlowe | Daraprim, inne |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601050 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | dobrze się wchłania |
| Wiązanie białek | 87% |
| Metabolizm | Wątroba |
| Okres półtrwania eliminacji | 96 godzin |
| Wydalanie | Nerka |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.000,331 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 13 Cl N 4 |
| Masa cząsteczkowa | 248,71 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 233 do 234 °C (451 do 453 °F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Pirymetamina , sprzedawana m.in. pod marką Daraprim , jest lekiem stosowanym z leukoworyną (leukoworyna jest stosowana w celu zmniejszenia skutków ubocznych pirymetaminy; nie ma wewnętrznej aktywności przeciwpasożytniczej) w leczeniu chorób pasożytniczych, toksoplazmozy i cystoizosporiazy . Jest również stosowany z dapsonem jako opcja drugiego rzutu w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci u osób z HIV/AIDS . Był wcześniej stosowany w leczeniu malarii, ale nie jest już zalecany ze względu na odporność. Pirymetamina jest przyjmowana doustnie .
Częste działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ciężkie reakcje alergiczne i zahamowanie czynności szpiku kostnego . Nie powinien być stosowany przez osoby z niedoborem kwasu foliowego , który doprowadził do anemii . Istnieje obawa, że może zwiększać ryzyko raka. Chociaż sporadycznie stosowana w ciąży, nie jest jasne, czy pirymetamina jest bezpieczna dla dziecka. Pirymetamina jest klasyfikowana jako antagonista kwasu foliowego . Działa poprzez hamowanie metabolizmu kwasu foliowego, a tym samym tworzenia DNA .
Pirymetamina została odkryta w 1952 i weszła do użytku medycznego w 1953. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia , najbezpieczniejszych i najskuteczniejszych leków potrzebnych w systemie opieki zdrowotnej . Został zatwierdzony jako lek generyczny w Stanach Zjednoczonych w lutym 2020 r.
Zastosowania medyczne
Pirymetaminę typowo podaje się z sulfonamidem i kwasem folinowym .
Stosuje się go w leczeniu toksoplazmozy, promienicy i izosporiozy oraz w leczeniu i profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii .
Toksoplazmoza
Pirymetaminę stosuje się również w połączeniu z sulfadiazyną w leczeniu aktywnej toksoplazmozy . Oba leki wiążą te same cele enzymatyczne co leki trimetoprim i sulfametoksazol – odpowiednio reduktaza dihydrofolianowa i syntaza dihydropterianowa.
Pirymetaminę stosowano również w kilku próbach w leczeniu zapalenia siatkówki i naczyniówki .
Rozważenie ciąży
Pirymetamina jest oznaczona jako kategoria ciąży C w Stanach Zjednoczonych. Do chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów na ryzyko związane z ciążą lub jego wpływ na płód.
Malaria
Działa przede wszystkim przeciwko Plasmodium falciparum , ale także przeciwko Plasmodium vivax . Ze względu na pojawienie się szczepów P. falciparum odpornych na pirymetaminę, sama pirymetamina jest obecnie rzadko stosowana. W połączeniu z długo działającym sulfonamidem, takim jak sulfadiazyna , był szeroko stosowany, np. w Fansidar , chociaż odporność na tę kombinację wzrasta.
Przeciwwskazania
Pirymetamina jest przeciwwskazana u osób z niedokrwistością z niedoboru kwasu foliowego .
Skutki uboczne
W przypadku stosowania wyższych dawek, jak w leczeniu toksoplazmozy, pirymetamina może powodować objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, zapalenie języka , anoreksja i biegunka. Obserwuje się również wysypkę, która może wskazywać na reakcję nadwrażliwości, szczególnie w połączeniu z sulfonamidami. Skutki ośrodkowego układu nerwowego obejmują ataksję, drżenie i drgawki. Mogą również wystąpić hematologiczne skutki uboczne, takie jak małopłytkowość , leukopenia i niedokrwistość.
Interakcje
Inne leki antyfolianowe, takie jak metotreksat i trimetoprym, mogą nasilać działanie antyfolianowe pirymetaminy, prowadząc do potencjalnego niedoboru kwasu foliowego, niedokrwistości i innych zaburzeń krwi .
Mechanizm akcji
Pirymetamina zaburza regenerację kwasu tetrahydrofoliowego z dihydrofolianu poprzez kompetycyjne hamowanie enzymu reduktazy dihydrofolianowej . Kwas tetrahydrofoliowy jest niezbędny do syntezy DNA i RNA u wielu gatunków, w tym pierwotniaków. Stwierdzono również, że zmniejsza ekspresję SOD1 , kluczowego białka zaangażowanego w stwardnienie zanikowe boczne.
Inne leki
Pirymetaminę zazwyczaj podaje się z kwasem folinowym i sulfadiazyną.
- Sulfonamidy (np. sulfadiazyna ) hamują syntetazę dihydropterianową , enzym biorący udział w syntezie kwasu foliowego z kwasu para-aminobenzoesowego . W związku z tym sulfonamidy działają synergistycznie z pirymetaminą, blokując inny enzym potrzebny do syntezy kwasu foliowego.
- Kwas foliowy (leukoworyna) jest pochodną kwasu foliowego przekształconą w tetrahydrofolian , podstawową aktywną formę kwasu foliowego, in vivo , bez polegania na reduktazie dihydrofolianowej. Kwas folinowy zmniejsza skutki uboczne związane z niedoborem kwasu foliowego u pacjenta.
Mechanizm oporu
Oporność na pirymetaminę jest powszechna. Mutacje w genie malarii dla reduktazy dihydrofolianowej mogą zmniejszać jego skuteczność. Mutacje te zmniejszają powinowactwo wiązania między pirymetaminą a reduktazą dihydrofolianową poprzez utratę wiązań wodorowych i oddziaływania steryczne .
Historia
Zdobywczyni Nagrody Nobla amerykańska naukowiec Gertrude Elion opracowała lek w Burroughs-Wellcome (obecnie część GlaxoSmithKline) do zwalczania malarii. Pirymetamina jest dostępna od 1953 r. W 2010 r. GlaxoSmithKline sprzedała prawa do marketingu Daraprim firmie CorePharma. Impax Laboratories starało się kupić CorePharma w 2014 roku i zakończyło przejęcie, w tym Daraprim, w marcu 2015 roku. W sierpniu 2015 roku prawa zostały wykupione przez Turing Pharmaceuticals . Turing później stał się niesławny z powodu kontrowersji związanych z podwyżką cen, kiedy podniósł cenę dawki leku na rynku amerykańskim z 13,50 USD do 750 USD, co stanowi wzrost o 5500%.
Społeczeństwo i kultura
Ekonomia
W Stanach Zjednoczonych w 2015 roku firma Turing Pharmaceuticals została skrytykowana za podniesienie ceny 50-krotnie, z 13,50 USD do 750 USD za tabletkę, co doprowadziło do kosztu 75 000 USD za cykl leczenia zgłoszony w jednym szpitalu.
Stany Zjednoczone
W Stanach Zjednoczonych w 2015 r., wraz z nabyciem przez Turing Pharmaceuticals praw do obrotu w USA dla tabletek Daraprim, Daraprim stał się produktem aptecznym z jednego źródła i specjalistycznym, a cena została zwiększona. Koszt miesięcznego kursu dla osoby przyjmującej dawkę 75 mg wzrósł do około 75 000 USD miesięcznie w jednym szpitalu lub 750 USD za tabletkę, podczas gdy wcześniej cena wynosiła 13,50.
Pacjenci ambulatoryjni nie mogli już otrzymywać leku z apteki lokalnej, ale tylko za pośrednictwem jednej apteki wydającej, Walgreens Specialty Pharmacy, a instytucje nie mogły już zamawiać od swojego ogólnego hurtownika, ale musiały założyć konto w programie Daraprim Direct. Prezentacje firmy Retrofin , wcześniej kierowanej przez Martina Shkreli , dyrektora generalnego firmy Turing, od której Turing nabył prawa do Daraprim, sugerowały, że zamknięty system dystrybucji może uniemożliwić konkurentom generycznym legalne uzyskiwanie leków do badań biorównoważności wymaganych do zatwierdzenia przez FDA lek generyczny.
Shkreli bronił podwyżki cen, mówiąc: „Gdyby istniała firma, która sprzedawała Astona Martina po cenie roweru, a my ją kupujemy i prosimy o pobieranie cen Toyoty, nie sądzę, że powinno to być przestępczość." W wyniku reakcji Shkreli wynajął kryzysową firmę public relations, która pomogła wyjaśnić ruch jego funduszu. Firma Turing Pharmaceuticals ogłosiła 24 listopada 2015 r., że „w końcu nie obniży ceny tego leku”, ale zaoferuje programy pomocy pacjentom. Dziennikarz New York Times Andrew Pollack zauważył, że programy te „są standardem dla firm sprzedających bardzo drogie leki. Umożliwiają one pacjentom uzyskanie leku, jednocześnie przerzucając większość kosztów na firmy ubezpieczeniowe i podatników”.
Wzrost cen był krytykowany przez grupy lekarzy, takie jak HIV Medicine Associates i Infectious Diseases Society of America .
W 2016 roku grupa licealistów z Sydney Grammar wspierana przez University of Sydney przygotowała pirymetaminę jako ilustrację, że synteza jest stosunkowo łatwa, a podwyżka cen nieuzasadniona. Jego zespół wyprodukował 3,7 g za 20 USD, co w tym czasie w Stanach Zjednoczonych byłoby warte od 35 000 do 110 000 USD . Shkreli powiedział, że uczniowie nie byli konkurencją, prawdopodobnie dlatego, że niezbędne badania biorównoważności wymagają próbki istniejących leków dostarczanych bezpośrednio przez firmę, a nie po prostu kupowanych w aptece, której Turing mógłby odmówić. Mimo to prace uczniów były prezentowane w magazynach The Guardian i Time , a także w ABC Australia , BBC i CNN .
W dniu 22 października 2015 r. Imprimis Pharmaceuticals ogłosił, że udostępnił złożone i dostosowywalne preparaty pirymetaminy i leukoworyny w kapsułkach do przyjmowania doustnie, zaczynając od 99,00 USD za butelkę 100 sztuk w Stanach Zjednoczonych. Pirymetamina została zatwierdzona jako lek generyczny w Stanach Zjednoczonych w lutym 2020 r.
Inne kraje
W Indiach kilkunastu producentów sprzedaje tabletki pirymetaminy, a wiele kombinacji generycznej pirymetaminy jest dostępnych w cenie od 0,04 USD do 0,10 USD za sztukę (3-7 rupii).
W Wielkiej Brytanii ten sam lek jest dostępny w GSK w cenie 20 USD (13 GBP) za 30 tabletek (około 0,66 USD za sztukę).
W Australii lek jest dostępny w większości aptek w cenie 9,35 USD (12,99 USD) za 50 tabletek (około 0,18 USD za każdą).
W Brazylii lek jest dostępny w cenie 0,07 BRL za tabletkę, czyli około 0,02 USD.
W Kanadzie podobno zaprzestano podawania leku w 2013 r., ale szpitale mogą wytwarzać go we własnym zakresie, gdy jest to potrzebne. Od grudnia 2015 r. Daraprim importowany do Kanady bezpośrednio z GSK UK jest dostępny w aptece internetowej w cenie 2,20 USD za tabletkę.
W Szwajcarii lek jest dostępny w cenie 9,45 USD (9,05 CHF) za 30 tabletek (około 0,32 USD za sztukę).
Badania
W 2011 roku naukowcy odkryli, że pirymetamina może zwiększać aktywność β-heksozoaminidazy , potencjalnie spowalniając w ten sposób postęp choroby Tay-Sachsa o późnym początku . Jest oceniany w badaniach klinicznych jako leczenie stwardnienia zanikowego bocznego .
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
 |
Scholia ma profil tematyczny dla pirymetamina . |
- „Pirymetamina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.