Choroba Taya-Sachsa - Tay–Sachs disease

Choroba Taya-Sachsa
Inne nazwy Gangliozydoza GM2, niedobór heksozoaminidazy A
Tay-sachsUMich.jpg
Wiśniowoczerwona plamka widoczna na siatkówce w chorobie Taya-Sachsa. Środek dołka wydaje się jasnoczerwony, ponieważ jest otoczony bielszym niż zwykle obszarem.
Specjalność Genetyka medyczna
Objawy Początkowo : Zmniejszona zdolność do przewracania się, siedzenia lub raczkowania
Później : Napady padaczkowe , utrata słuchu , niezdolność do poruszania się
Zwykły początek Wiek od trzech do sześciu miesięcy
Czas trwania Długoterminowy
Rodzaje Dziecięcy, młodzieńczy, o późnym początku
Powoduje Genetyczny ( autosomalny recesywny )
Metoda diagnostyczna Badanie poziomu heksozoaminidazy A we krwi, badania genetyczne
Diagnostyka różnicowa choroba Sandhoffa , zespół Leigh , ceroidolipofuscynoza neuronalna
Leczenie Opieka podtrzymująca , wsparcie psychospołeczne
Rokowanie Śmierć często następuje we wczesnym dzieciństwie
Częstotliwość Rzadkie w populacji ogólnej

Choroba Tay-Sachsa jest zaburzeniem genetycznym, które powoduje zniszczenie komórek nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym . Najczęstszą postacią jest niemowlęta choroba Tay-Sachsa, która ujawnia się w wieku około trzech do sześciu miesięcy, kiedy dziecko traci zdolność do przewracania się, siedzenia lub raczkowania. Potem następują drgawki , utrata słuchu i niezdolność do poruszania się , a śmierć zwykle następuje w wieku od trzech do pięciu lat. Rzadziej choroba może wystąpić w późniejszym dzieciństwie lub dorosłości (młodzieńczy lub późny początek). Te formy są zwykle mniej dotkliwe, ale forma młodzieńcza zwykle kończy się śmiercią w wieku 15 lat.

Choroba Taya-Sachsa jest spowodowana przez mutacje genetyczne w HEXA genu na chromosomie 15 , który koduje podjednostkę do heksozoaminidazy enzymu znanego jako heksozoaminidazy A. jest dziedziczony z rodziców danej osoby w sposób autosomalny recesywny sposób. Mutacja zaburza aktywność enzymu, co skutkuje nagromadzeniem się cząsteczki gangliozydu GM2 w komórkach, prowadząc do toksyczności. Diagnoza może być poparta pomiarami poziomu heksozoaminidazy A we krwi lub badaniami genetycznymi . Choroba Tay-Sachsa jest rodzajem gangliozydozy GM2 i sfingolipidozy .

Leczenie choroby Tay-Sachsa ma charakter wspomagający . Może to obejmować wiele specjalizacji, a także wsparcie psychospołeczne dla rodziny. Choroba jest rzadka w populacji ogólnej. U Żydów aszkenazyjskich , francuskich Kanadyjczyków z południowo-wschodniego Quebecu , amiszów Starego Zakonu z Pensylwanii i Cajunów z południowej Luizjany stan ten występuje częściej. Około 1 na 3600 Żydów aszkenazyjskich w chwili urodzenia jest dotknięty.

Choroba nosi imię brytyjskiego okulisty Warena Tay , który w 1881 roku po raz pierwszy opisał objawową czerwoną plamkę na siatkówce oka; i amerykański neurolog Bernard Sachs , który opisał w 1887 zmiany komórkowe i zauważył zwiększoną częstość zachorowań u Żydów aszkenazyjskich. Nosiciele pojedynczego allelu Tay-Sachs są zazwyczaj normalne. Postawiono hipotezę, że bycie nosicielem może zapewnić ochronę przed gruźlicą , wyjaśniając utrzymywanie się allelu w niektórych populacjach. Naukowcy rozważają terapię genową lub enzymatyczną terapię zastępczą jako możliwe sposoby leczenia.

Symptomy i objawy

Choroba Tay-Sachsa jest zazwyczaj po raz pierwszy zauważona u niemowląt w wieku około 6 miesięcy wykazujących nienormalnie silną reakcję na nagłe dźwięki lub inne bodźce, znaną jako „reakcja przestrachu”. Może również wystąpić apatia lub sztywność mięśni (hipertonia). Choroba dzieli się na kilka postaci, które różnicuje się ze względu na wiek wystąpienia objawów neurologicznych .

Infantylny

Niemowlęta z chorobą Tay-Sachsa wydają się rozwijać normalnie przez pierwsze sześć miesięcy po urodzeniu . Następnie, gdy neurony stają się rozdęte gangliozydami GM2, zaczyna się nieustanne pogarszanie się zdolności umysłowych i fizycznych. Dziecko może stać się ślepe , głuche , niezdolne do przełykania , atrofia i paraliż . Śmierć zwykle następuje przed czwartym rokiem życia.

Nieletni

Młodzieńcza choroba Tay-Sachsa jest rzadsza niż inne formy Tay-Sachsa i zwykle początkowo występuje u dzieci w wieku od dwóch do dziesięciu lat. Osoby z chorobą Taya-Sachsa doświadczają pogorszenia zdolności poznawczych i motorycznych , dyzartrii , dysfagii , ataksji i spastyczności . Śmierć zwykle następuje w wieku od pięciu do piętnastu lat.

Późny początek

Rzadka postać tej choroby, znana jako choroba dorosłych lub późnego początku Tay-Sachsa, zwykle ma pierwsze objawy w latach 30. lub 40. XX wieku. W przeciwieństwie do innych postaci, choroba Tay-Sachsa o późnym początku zwykle nie jest śmiertelna, ponieważ jej skutki mogą przestać postępować. Często jest błędnie diagnozowany. Charakteryzuje się niestabilnością chodu i postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego. Objawy późnego początku Tay-Sachsa – które zwykle zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości  – obejmują trudności w mowie i połykaniu, chwiejny chód, spastyczność, pogorszenie funkcji poznawczych i choroby psychiczne, szczególnie psychozę podobną do schizofrenii . Osoby z późnym początkiem choroby Tay-Sachs mogą stać się pełnoetatowymi użytkownikami wózków inwalidzkich w wieku dorosłym.

Do lat 70. i 80. XX wieku, kiedy poznano genetykę molekularną choroby, młodzieńcze i dorosłe formy choroby nie zawsze były rozpoznawane jako warianty choroby Taya-Sachsa. Podziecięcy Tay-Sachs był często błędnie diagnozowany jako inne zaburzenie neurologiczne, takie jak ataksja Friedreicha .

Genetyka

Choroba Tay-Sachsa jest dziedziczona autosomalnie recesywnie .
HEXA gen znajduje się na długim ramieniu (q) w ludzkim chromosomie 15, pomiędzy pozycjami 23 i 24.

Choroba Tay-Sachsa jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną, co oznacza, że ​​gdy oboje rodzice są nosicielami , istnieje 25% ryzyko urodzenia chorego dziecka w każdej ciąży. Dziecko dotknięte chorobą otrzymałoby zmutowaną kopię genu od każdego z rodziców. Jeśli jeden rodzic ma to zaburzenie genetyczne i jest przekazywany dziecku, to dziecko staje się nosicielem .

Tay-Sachs jest wynikiem mutacji w genie HEXA na chromosomie 15 , który koduje podjednostkę alfa beta-N-acetyloheksozoaminidazy A , enzymu lizosomalnego . Do 2000 r. w ludzkim genie HEXA zidentyfikowano ponad 100 różnych mutacji . Te mutacje obejmowały insercję pojedynczej zasady i delecje, mutacje fazy splot , mutacje missens , i inne, bardziej złożone wzory. Każda z tych mutacji zmienia produkt białkowy genu (tj. enzym), czasami poważnie hamując jego funkcję. W ostatnich latach badania populacyjne i analiza rodowodowa wykazały, w jaki sposób takie mutacje powstają i rozprzestrzeniają się w małych populacjach założycieli . Wstępne badania koncentrowały się na kilku takich populacjach założycieli:

  • Żydzi aszkenazyjscy . Wstawienie czterech par zasad w eksonie 11 (1278insSTATC) skutkuje zmienioną ramką odczytu dla genu HEXA . Ta mutacja jest najbardziej rozpowszechnioną mutacją w populacji Żydów aszkenazyjskich i prowadzi do dziecięcej postaci choroby Taya-Sachsa.
  • Cajuni . Ta sama mutacja 1278insTATC znaleziona wśród Żydów aszkenazyjskich występuje w populacji Cajun w południowej Luizjanie. Naukowcy prześledzili pochodzenie nosicieli z rodzin z Luizjany aż do jednej pary założycieli – nieznanej jako żydowskiej – która mieszkała we Francji w XVIII wieku.
  • Francuscy Kanadyjczycy . Dwie mutacje, niespokrewnione z mutacją aszkenazyjską/cajun, są nieobecne we Francji, ale powszechne wśród niektórych społeczności francusko-kanadyjskich żyjących w południowo-wschodnim Quebecu i Akadyjczyków z prowincji Nowy Brunszwik. Analiza rodowodowa sugeruje, że mutacje były rzadkie przed końcem XVII wieku.

W latach 60. i wczesnych 70., kiedy poznano biochemiczne podstawy choroby Tay-Sachsa, nie zsekwencjonowano bezpośrednio żadnych mutacji pod kątem chorób genetycznych. Badacze tamtej epoki nie wiedzieli jeszcze, jak powszechne okażą się polimorfizmy . „Hipoteza żydowskiego handlarza futrami”, z jej wnioskiem, że pojedyncza mutacja musiała rozprzestrzenić się z jednej populacji na drugą, odzwierciedlała ówczesną wiedzę. Późniejsze badania dowiodły jednak, że wiele różnych mutacji HEXA może powodować chorobę. Ponieważ Tay-Sachs była jedną z pierwszych chorób genetycznych, w przypadku których możliwe było przeprowadzenie szeroko zakrojonych badań genetycznych, jest to jedno z pierwszych zaburzeń genetycznych, w których wykazano występowanie heterozygotyczności złożonej .

Heterozygotyczność złożona ostatecznie wyjaśnia zmienność choroby, w tym formy o późnym początku. Choroba może potencjalnie wynikać z odziedziczenia dwóch niespokrewnionych mutacji w genie HEXA , po jednej od każdego z rodziców. Klasyczny infantylne Tay-Sachsa wynikiem choroby, gdy dziecko odziedziczyło mutacji z obojgiem rodziców, że całkowite zatrzymanie biodegradacji z gangliozydów . Formy o późnym początku występują ze względu na zróżnicowaną bazę mutacji – osoby z chorobą Tay-Sachsa mogą technicznie być heterozygotami, z dwiema różnymi mutacjami HEXA, które zarówno inaktywują, zmieniają, jak i hamują aktywność enzymu. Gdy pacjent ma co najmniej jedną kopię HEXA, która nadal umożliwia pewien poziom aktywności heksozoaminidazy A, pojawia się późniejsza postać choroby. Gdy choroba występuje z powodu dwóch niespokrewnionych mutacji, mówi się, że pacjent jest heterozygotą złożoną.

Nosiciele heterozygotyczni (osoby, które odziedziczyły jeden zmutowany allel) wykazują nieprawidłową aktywność enzymatyczną, ale nie wykazują objawów choroby. Zjawisko to nazywa się dominacją; biochemiczny powód dominacji alleli typu dzikiego nad niefunkcjonalnymi zmutowanymi allelami we wrodzonych błędach metabolizmu wynika z działania enzymów . Enzymy są białkowymi katalizatorami reakcji chemicznych; jako katalizatory przyspieszają reakcje bez zużywania się w procesie, więc do przeprowadzenia reakcji potrzebne są tylko niewielkie ilości enzymu. Ktoś homozygotyczny pod względem niefunkcjonalnej mutacji w genie kodującym enzym ma niewielką lub żadną aktywność enzymatyczną, więc objawia się nieprawidłowym fenotypem . Heterozygota (osobnik heterozygotyczny) ma co najmniej połowę normalnego poziomu aktywności enzymu, ze względu na ekspresję allelu typu dzikiego. Ten poziom jest zwykle wystarczający, aby umożliwić normalne funkcjonowanie, a tym samym zapobiec ekspresji fenotypowej.

Patofizjologia

Choroba Tay-Sachsa jest spowodowana niewystarczającą aktywnością enzymu heksozoaminidazy A . Heksozoaminidaza A jest ważnym enzymem hydrolitycznym , znajdującym się w lizosomach , który rozkłada sfingolipidy . Kiedy heksozoaminidaza A nie działa już prawidłowo, lipidy gromadzą się w mózgu i zakłócają normalne procesy biologiczne. Heksozoaminidaza A specyficznie rozkłada pochodne kwasów tłuszczowych zwane gangliozydami; są one wytwarzane i szybko ulegają biodegradacji we wczesnym okresie życia, wraz z rozwojem mózgu. Pacjentów i nosicieli Tay-Sachsa można zidentyfikować za pomocą prostego badania krwi, które mierzy aktywność heksozoaminidazy A.

Hydrolizy z GM2-gangliozydu wymaga trzech białek. Dwie z nich to podjednostki heksozoaminidazy A; trzeci to małe białko transportujące glikolipidy, białko aktywatora GM2 ( GM2A ), które działa jako kofaktor specyficzny dla substratu dla enzymu. Niedobór któregokolwiek z tych białek prowadzi do przechowywania gangliozydów, głównie w lizosomach w neuronach . Choroba Tay-Sachsa (wraz z odmianą AB GM2-gangliozydozą i chorobą Sandhoffa ) występuje, ponieważ mutacja odziedziczona od obojga rodziców dezaktywuje lub hamuje ten proces. Większość mutacji Tay-Sachs prawdopodobnie nie wpływa bezpośrednio na elementy funkcjonalne białka (np. miejsce aktywne ). Zamiast tego powodują nieprawidłowe fałdowanie (zakłócanie funkcji) lub uniemożliwiają transport wewnątrzkomórkowy.

Diagnoza

U pacjentów z klinicznym podejrzeniem choroby Tay-Sachsa, w dowolnym wieku, początkowe badanie obejmuje test enzymatyczny do pomiaru aktywności heksozoaminidazy w surowicy , fibroblastach lub leukocytach . Całkowita aktywność enzymatyczna heksozoaminidazy jest zmniejszona u osób z Tay-Sachsem, podobnie jak procent heksozoaminidazy A. Po potwierdzeniu zmniejszonej aktywności enzymatycznej u osobnika można przeprowadzić potwierdzenie za pomocą analizy molekularnej. Wszyscy pacjenci z wczesną postacią choroby Tay-Sachsa mają „wiśniowoczerwoną” plamkę na siatkówce , którą lekarz może łatwo zaobserwować za pomocą oftalmoskopu . Ta czerwona plamka to obszar siatkówki, który wydaje się czerwony z powodu gangliozydów w otaczających komórkach zwojowych siatkówki. Naczyniówki obiegowa jest pokazywanie przez „czerwonych” w tym dołku środkowym regionie, w którym wszystkie siatkówki komórki zwojowe są popychane na bok, aby zwiększyć ostrość widzenia . Tak więc ta wiśniowa plamka jest jedyną normalną częścią siatkówki; pojawia się w przeciwieństwie do reszty siatkówki. Analiza mikroskopowa neuronów siatkówki wykazała, że ​​są one rozdęte od nadmiaru gangliozydów. W przeciwieństwie do innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych (na przykład, choroba Gauchera , Niemanna-Picka i choroba Sandhoffa ), powiększenie wątroby i śledziony (powiększenie wątroby i śledziony) nie jest widoczne w Taya-Sachsa.

Zapobieganie

Główny artykuł: Zapobieganie chorobie Taya-Sachsa

Zastosowano trzy główne podejścia do zapobiegania lub zmniejszania częstości występowania Taya-Sachsa:

  • Diagnostyka prenatalna . Jeśli oboje rodziców zostanie zidentyfikowanych jako nosiciele, prenatalne badania genetyczne mogą określić, czy płód odziedziczył wadliwą kopię genu od obojga rodziców. Biopsja kosmówki (CVS), najczęstsza forma diagnostyki prenatalnej, może być wykonywana między 10. a 14. tygodniem ciąży . Amniopunkcja jest zwykle wykonywana w 15-18 tygodniu. Procedury te wiążą się z ryzykiem poronienia wynoszącym 1% lub mniej.
  • Preimplantacyjna diagnostyka genetyczna . Pobierając komórki jajowe matki do zapłodnienia in vitro , możliwe jest przetestowanie embrionu pod kątem zaburzenia przed zagnieżdżeniem. Zdrowe embriony są następnie selekcjonowane i przenoszone do macicy matki, natomiast niezdrowe embriony są odrzucane. Oprócz choroby Taya-Sachsa, preimplantacyjna diagnostyka genetyczna została wykorzystana w celu zapobiegania mukowiscydozie i anemii sierpowatej wśród innych zaburzeń genetycznych.
  • Wybór wiązania. W kręgach ortodoksyjnych Żydów organizacja Dor Yeshorim prowadzi anonimowy program badań przesiewowych, aby nosiciele Tay-Sachsa i innych zaburzeń genetycznych mogli uniknąć małżeństwa.

Kierownictwo

Od 2010 roku nie było żadnego leczenia, które zajęłoby się przyczyną choroby Taya-Sachsa lub mogłoby spowolnić jej postęp; ludzie otrzymują opiekę wspomagającą, aby złagodzić objawy i przedłużyć życie, zmniejszając ryzyko zarażenia się infekcjami. Niemowlęta otrzymują rurki do karmienia, gdy nie mogą już połykać. W późnym początku choroby Tay-Sachsa leki (np. lit stosowany w leczeniu depresji) mogą czasami kontrolować objawy psychiczne i napady padaczkowe, chociaż niektóre leki (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne , fenotiazyny , haloperidol i risperidon ) wiążą się z istotnymi działaniami niepożądanymi.

Wyniki

Od 2010 r., nawet przy najlepszej opiece, dzieci z niemowlęcą chorobą Tay-Sachsa zwykle umierają w wieku 4 lat. Dzieci z postacią młodzieńczą prawdopodobnie umrą w wieku 5–15 lat, podczas gdy te z postacią dorosłą prawdopodobnie nie umrą. być pod wpływem.

Epidemiologia

Efekty założycielskie występują, gdy niewielka liczba osobników z większej populacji tworzy nową populację. Na tej ilustracji pierwotna populacja znajduje się po lewej stronie, a trzy możliwe populacje założycielskie po prawej stronie. Dwie z trzech populacji założycielskich różnią się genetycznie od populacji pierwotnej.

Żydzi aszkenazyjscy mają wysoką częstość występowania Tay-Sachsa i innych chorób spichrzania lipidów. W Stanach Zjednoczonych około 1 na 27 do 1 na 30 Żydów aszkenazyjskich jest nosicielem recesywnym. Częstość występowania choroby wynosi około 1 na każde 3500 noworodków wśród Żydów aszkenazyjskich. Francuscy Kanadyjczycy i społeczność Cajun w Luizjanie mają zjawisko podobne do Żydów aszkenazyjskich. Irlandzcy Amerykanie mają 1 na 50 szans na bycie przewoźnikiem. W populacji ogólnej częstość występowania nosicieli jako heterozygot wynosi około 1 na 300. Częstość występowania wynosi około 1 na 320 000 noworodków w populacji ogólnej w Stanach Zjednoczonych.

Zaproponowano trzy ogólne klasy teorii w celu wyjaśnienia wysokiej częstotliwości nosicieli Tay-Sachsa w populacji Żydów aszkenazyjskich:

  • Zaleta heterozygoty . Po zastosowaniu do konkretnego allelu, teoria ta zakłada, że ​​nosiciele mutacji mają przewagę selekcyjną, być może w określonym środowisku.
  • Odszkodowanie reprodukcyjne . Rodzice, którzy tracą dziecko z powodu choroby, mają tendencję do „rekompensowania sobie” tego, że mają dodatkowe dzieci po stracie. Zjawisko to może utrzymać, a być może nawet zwiększyć częstość występowania choroby autosomalnej recesywnej.
  • Efekt założyciela . Hipoteza ta stwierdza, że ​​wysoka częstość występowania chromosomów 1278insSTATC jest wynikiem podwyższonej częstości alleli, która istniała przypadkowo we wczesnej populacji założycieli.

Choroba Tay-Sachsa była jedną z pierwszych chorób genetycznych, których epidemiologia była badana przy użyciu danych molekularnych. Badania mutacji Tay-Sachs przy użyciu nowych technik molekularnych, takich jak nierównowagi sprzężeń i analiza koalescencyjna , przyniosły wyłaniający się konsensus wśród badaczy popierających teorię efektu założyciela.

Historia

Główny artykuł: Historia choroby Taya-Sachsa

Waren Tay i Bernard Sachs byli dwoma lekarzami. Opisali progresję choroby i podali zróżnicowane kryteria diagnostyczne, aby odróżnić ją od innych zaburzeń neurologicznych o podobnych objawach.

Zarówno Tay, jak i Sachs zgłosili swoje pierwsze przypadki wśród żydowskich rodzin aszkenazyjskich. Tay przedstawił swoje obserwacje w 1881 roku w pierwszym tomie postępowania Brytyjskiego Towarzystwa Okulistycznego, którego był członkiem-założycielem. W 1884 widział trzy przypadki w jednej rodzinie. Wiele lat później Bernard Sachs, amerykański neurolog, doniósł o podobnych odkryciach, kiedy zgłosił przypadek „zatrzymania rozwoju mózgu” innym członkom Nowojorskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Sachs, który uznał, że choroba ma podłoże rodzinne, zaproponował, aby tę chorobę nazwać amaurotycznym idiotyzmem rodzinnym . Jednak jego podłoże genetyczne było nadal słabo poznane. Chociaż Gregor Mendel opublikował swój artykuł na temat genetyki grochu w 1865 roku, artykuł Mendla został w dużej mierze zapomniany na ponad pokolenie – nieodkryty ponownie przez innych naukowców aż do 1899 roku. Tak więc Mendlowski model wyjaśniania Taya-Sachsa był niedostępny dla naukowców i lekarzy. czasu. Pierwsze wydanie Encyklopedii Żydowskiej , opublikowane w 12 tomach w latach 1901-1906, opisywało to, co było wówczas wiadome o chorobie:

Ciekawostką jest, że amaurotyczny idiotyzm rodzinny, rzadka i śmiertelna choroba dzieci, występuje głównie wśród Żydów. Najwięcej przypadków zaobserwowano w Stanach Zjednoczonych – ponad trzydzieści. Początkowo sądzono, że jest to choroba wyłącznie żydowska, ponieważ większość przypadków początkowo zgłoszonych dotyczyła Żydów rosyjskich i polskich; ale ostatnio pojawiły się doniesienia o przypadkach występujących u dzieci nieżydowskich. Głównymi cechami tej choroby są postępujące osłabienie psychiczne i fizyczne; osłabienie i paraliż wszystkich kończyn; i marasmus, związane z symetrycznymi zmianami w plamce żółtej. Po zbadaniu zgłoszonych przypadków stwierdzili, że ani pokrewieństwo, ani syfilityczni, alkoholowi lub nerwowi poprzednicy w wywiadzie rodzinnym nie są czynnikami w etiologii choroby. Jak dotąd nie odkryto żadnych środków zapobiegawczych i żadne leczenie nie przyniosło korzyści, wszystkie przypadki zakończyły się śmiertelnie.

Imigracja żydowska do Stanów Zjednoczonych osiągnęła szczyt w okresie 1880-1924, z imigrantami przybywającymi z Rosji i krajów Europy Wschodniej ; był to również okres natywizmu (wrogości wobec imigrantów) w Stanach Zjednoczonych. Przeciwnicy imigracji często kwestionowali możliwość asymilacji imigrantów z południowej i wschodniej Europy w społeczeństwie amerykańskim. Doniesienia o chorobie Taya-Sachsa przyczyniły się do przekonania wśród natywistów, że Żydzi są gorszą rasą.

W 1969 Shintaro Okada i John S. O'Brien wykazali, że choroba Taya-Sachsa jest spowodowana defektem enzymatycznym; udowodnili również, że pacjentów Tay-Sachs można zdiagnozować za pomocą oznaczenia aktywności heksozoaminidazy A. Dalszy rozwój testów enzymatycznych wykazał, że poziomy heksozoaminidaz A i B można mierzyć u pacjentów i nosicieli, co pozwala na niezawodne wykrywanie heterozygot. We wczesnych latach 70. naukowcy opracowali protokoły testowania noworodków, badań przesiewowych nosicieli i diagnostyki prenatalnej. Do końca 1979 r. badacze zidentyfikowali trzy warianty gangliozydozy GM2 , w tym chorobę Sandhoffa i wariant AB gangliozydozy GM2, stanowiące fałszywie ujemne wyniki w testach na nośniki.

Społeczeństwo i kultura

Główny artykuł: społeczne i kulturowe aspekty choroby Taya-Sachsa

Odkąd w 1971 rozpoczęły się testy na nosicieli Tay-Sachsa, miliony Żydów aszkenazyjskich przebadano jako nosicieli. Społeczności żydowskie przyjęły sprawę badań genetycznych od lat 70. XX wieku. Sukces związany z chorobą Tay-Sachsa doprowadził do tego, że Izrael stał się pierwszym krajem, który oferuje bezpłatne badania przesiewowe i poradnictwo genetyczne dla wszystkich par oraz otworzył dyskusje na temat właściwego zakresu badań genetycznych w kierunku innych zaburzeń w Izraelu.

Ponieważ choroba Tay-Sachsa była jednym z pierwszych autosomalnych recesywnych zaburzeń genetycznych, dla których przeprowadzono test enzymatyczny (przed metodami testowania reakcji łańcuchowej polimerazy ), była ona intensywnie badana jako model dla wszystkich takich chorób, a naukowcy szukali dowodów na proces selektywny . Ciągłą kontrowersją jest to, czy heterozygoty (nosiciele) mają lub miały selektywną przewagę. Obecność czterech różnych zaburzeń spichrzania lizosomalnego w żydowskiej populacji aszkenazyjskiej sugeruje selektywną przewagę heterozygotycznych nosicieli tych schorzeń w przeszłości”.

Ta kontrowersja wśród naukowców odzwierciedla trzy debaty wśród genetyków:

Kierunki badań

Enzymatyczna terapia zastępcza

Techniki enzymatycznej terapii zastępczej zostały zbadane pod kątem zaburzeń spichrzania lizosomalnego i mogą być potencjalnie stosowane również w leczeniu Taya-Sachsa. Celem byłoby zastąpienie niefunkcjonalnego enzymu, proces podobny do zastrzyków insuliny na cukrzycę . Jednak we wcześniejszych badaniach uważano, że sam enzym HEXA jest zbyt duży, aby przejść przez wyspecjalizowaną warstwę komórek w naczyniach krwionośnych, które tworzą barierę krew-mózg u ludzi.

Naukowcy próbowali również bezpośrednio wprowadzić niedobory enzym heksozoaminidazę A do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), który kąpie mózg. Wydaje się jednak, że neurony śródmózgowe nie są w stanie skutecznie przyswoić tej fizycznie dużej cząsteczki, nawet gdy znajduje się ona bezpośrednio przy nich. Dlatego też takie podejście do leczenia choroby Tay-Sachsa również jest dotychczas nieskuteczne.

Model owcy Jakuba

Choroba Tay-Sachsa występuje u owiec Jacoba . Mechanizm biochemiczny tej choroby u owcy Jacoba jest praktycznie identyczny jak u ludzi, gdzie zmniejszona aktywność heksozoaminidazy A skutkuje zwiększonymi stężeniami gangliozydu GM2 u zaatakowanego zwierzęcia. Sekwencjonowanie cDNA genu HEXA chorej owcy Jacobsa ujawniło identyczną liczbę nukleotydów i eksonów jak w ludzkim genie HEXA i 86% identyczność sekwencji nukleotydowej . Mutacja zmiany sensu (G444R) została znaleziona w cDNA HEXA chorej owcy. Ta mutacja jest zmianą pojedynczego nukleotydu na końcu eksonu 11, powodującą delecję tego eksonu (przed translacją) poprzez splicing . Model Taya-Sachsa dostarczony przez owce Jacob jest pierwszym, który daje nadzieję jako środek do badań klinicznych terapii genowej , która może okazać się przydatna w leczeniu chorób u ludzi.

Terapia redukcji substratu

Inne badane metody eksperymentalne obejmują terapię redukcji substratu , która ma na celu wykorzystanie alternatywnych enzymów do zwiększenia mózgowego katabolizmu gangliozydów GM2 do punktu, w którym resztkowa aktywność degradacyjna jest wystarczająca, aby zapobiec akumulacji substratu. Jeden eksperyment wykazał, że użycie enzymu sialidazy pozwala na skuteczne ominięcie defektu genetycznego, a w konsekwencji gangliozydy GM2 są metabolizowane, tak że ich poziomy stają się prawie nieistotne. Jeśli można opracować bezpieczną terapię farmakologiczną – taką, która zwiększa ekspresję sialidazy lizosomalnej w neuronach bez innej toksyczności – wtedy ta nowa forma terapii może zasadniczo wyleczyć chorobę.

Inna terapia metaboliczna badana w chorobie Tay-Sachsa wykorzystuje miglustat . Lek ten jest odwracalnym inhibitorem enzymu syntazy glukozyloceramidowej , który katalizuje pierwszy etap syntezy glikosfingolipidów na bazie glukozy, takich jak gangliozyd GM2.

Zwiększenie aktywności β-heksozoaminidazy A

Ponieważ choroba Taya-Sachsa jest niedoborem β-heksozoaminidazy A, pogorszenie stanu osób dotkniętych chorobą może zostać spowolnione lub zatrzymane poprzez zastosowanie substancji, która zwiększa jej aktywność. Ponieważ jednak w dziecięcej chorobie Tay-Sachsa nie ma β-heksozoaminidazy A, leczenie byłoby nieskuteczne, ale u osób dotkniętych późną chorobą Tay-Sachsa obecna jest β-heksozoaminidaza A, więc leczenie może być skuteczne. Wykazano, że pirymetamina zwiększa aktywność β-heksozoaminidazy A. Jednak zwiększone poziomy β-heksozoaminidazy A nadal są dalekie od pożądanego „10% normalnego HEXA”, powyżej którego objawy fenotypowe zaczynają zanikać.

Przeszczep krwi pępowinowej

Jest to wysoce inwazyjny zabieg, polegający na niszczeniu układu krwionośnego pacjenta chemioterapią i podawaniu krwi pępowinowej . Z pięciu osób, które otrzymały leczenie do 2008 roku, dwie żyły po pięciu latach i nadal miały wiele problemów zdrowotnych.

Krytycy zwracają uwagę na surowy charakter procedury i fakt, że jest ona niezatwierdzona. Inne istotne problemy dotyczą trudności w przekroczeniu bariery krew-mózg , a także dużych kosztów, ponieważ każda jednostka krwi pępowinowej kosztuje 25 000 USD, a dorośli biorcy potrzebują wielu jednostek.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne