Rodzinna gorączka śródziemnomorska - Familial Mediterranean fever

Rodzinna gorączka śródziemnomorska
Autorecessive.svg
Rodzinna gorączka śródziemnomorska dziedziczy się autosomalnie recesywnie
Specjalność Reumatologia , Immunologia

Rodzinna gorączka śródziemnomorska ( FMF ) jest dziedziczną chorobą zapalną . FMF to choroba autozapalna spowodowana mutacjami w genie gorączki śródziemnomorskiej , który koduje 781-aminokwasowe białko zwane piryną . Podczas gdy wszystkie grupy etniczne są podatne na FMF, to zwykle występuje u osób z Morza Śródziemnego pochodzenie, w tym Żydów sefardyjskich , mizrachijczycy , Żydów aszkenazyjskich , Asyryjczyków , Ormian , Levantines , Kurdów , Greków , Turków i Włochów .

Zaburzeniu nadano różne nazwy, w tym rodzinne napadowe zapalenie błon surowiczych, okresowe zapalenie otrzewnej , nawracające zapalenie otrzewnej , łagodne napadowe zapalenie otrzewnej, choroba okresowa lub gorączka okresowa, choroba okresowa Reimanna lub zespół Reimanna, choroba Siegala-Cattana-Mamou i choroba okresowa Wolffa. Należy pamiętać, że „gorączka okresowa” może również odnosić się do dowolnego zespołu gorączki okresowej .

Symptomy i objawy

Ataki

Istnieje siedem rodzajów ataków. Dziewięćdziesiąt procent wszystkich pacjentów ma pierwszy atak przed ukończeniem 18 roku życia. Wszystkie rozwijają się w ciągu 2–4 godzin i trwają od 6 godzin do 4 dni. Większość ataków wiąże się z gorączką .

  1. Ataki brzucha, obejmujące ból brzucha , obejmują cały brzuch ze wszystkimi objawami zapalenia otrzewnej (zapalenie błony śluzowej jamy brzusznej) oraz ostry ból brzucha, taki jak zapalenie wyrostka robaczkowego . Występują u 95% wszystkich pacjentów i mogą prowadzić do niepotrzebnej laparotomii . Zgłaszano niecałkowite ataki, z miejscową tkliwością i prawidłowymi wynikami badań krwi.
  2. Ataki stawów występują głównie w dużych stawach, zwłaszcza w nogach. Zwykle dotyczy tylko jednego stawu. 75% wszystkich pacjentów z FMF doświadcza ataków stawów.
  3. Ataki w klatce piersiowej obejmują zapalenie opłucnej (zapalenie opłucnej ) i zapalenie osierdzia (zapalenie osierdzia ). Zapalenie opłucnej występuje u 40% pacjentów i utrudnia oddychanie lub leżenie na płasko, ale zapalenie osierdzia występuje rzadko.
  4. Ataki moszny spowodowane zapaleniem osłonki pochwowej są dość rzadkie, ale mogą być mylone ze skrętem jąder .
  5. Mialgia (rzadko w izolacji)
  6. wysypki różycowe (reakcja skórna na nogach, która może imitować zapalenie tkanki łącznej , rzadko występująca pojedynczo)
    Erysipeloidalne wysypki w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej
  7. Gorączka bez innych objawów wymienionych powyżej (25%). Gorączka może być jedynym objawem w dzieciństwie. Może wahać się od lekkiej gorączki do 38–40 °C. Prawie zawsze towarzyszy odcinkom.

Komplikacje

Amyloidoza AA z niewydolnością nerek jest powikłaniem i może rozwijać się bez jawnych kryzysów. Białko amyloidowe AA jest wytwarzane w bardzo dużych ilościach podczas ataków, w niewielkim tempie między nimi i gromadzi się głównie w nerkach , a także w sercu , śledzionie , przewodzie pokarmowym i tarczycy .

Wydaje się, że istnieje zwiększone ryzyko rozwoju określonych chorób związanych z zapaleniem naczyń (np. plamica Henocha-Schönleina ), spondyloartropatii , przedłużającego się zapalenia stawów niektórych stawów i przewlekłego bólu mięśni.

Genetyka

MEFV gen znajduje się w krótszym ramieniu chromosomu 16 (16p13). Wiele różnych mutacji genu MEFV może powodować zaburzenie. Jest mało prawdopodobne, aby jedna mutacja spowodowała stan. Mając dwie mutacje albo kopię od obojga rodziców, albo dwie różne mutacje, jedna od każdego rodzica stanowi próg do genetycznej diagnozy FMF. Jednak większość osób, które są zgodne z diagnozą genetyczną FMF, pozostaje bezobjawowa lub niezdiagnozowana. Nie wiadomo, czy jest to spowodowane genami modyfikującymi, czy czynnikami środowiskowymi.

Patofizjologia

Praktycznie wszystkie przypadki są spowodowane mutacją w genie gorączki śródziemnomorskiej (MEFV) na chromosomie 16, który koduje białko zwane piryną lub marenostryną . Różne mutacje tego genu prowadzą do FMF, chociaż niektóre mutacje powodują poważniejszy obraz niż inne. Mutacje występują głównie w eksonach 2, 3, 5 i 10.

Funkcja piryny nie została całkowicie wyjaśniona, ale w skrócie, jest to białko, które wiąże się z adaptorem ASC i pro formą enzymu kaspaza-1 w celu wygenerowania kompleksów wielobiałkowych zwanych inflammasomami w odpowiedzi na niektóre infekcje. U zdrowych osób, tworzenie inflamasomów za pośrednictwem piryny (co prowadzi do zależnego od kaspazy 1) przetwarzania i wydzielania cytokin prozapalnych (takich jak interleukina-18 (IL-18) i IL-1β ) jest odpowiedzią na enterotoksyny z pewnych bakteria. Mutacje zwiększające funkcjonalność w genie MEFV powodują nadaktywność piryny, a następnie tworzenie się inflamasomów staje się częstsze.

Patofizjologia rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej uległa ostatnio znacznemu postępowi: w stanie podstawowym piryna jest nieaktywna przez białko opiekuńcze (należące do rodziny białek 14.3.3 ) połączone z piryną poprzez fosforylowane reszty seryny . Defosforacja piryny jest niezbędnym warunkiem wstępnym aktywacji inflamasomu piryny. Inaktywacja GTPaz RhoA ( na przykład przez toksyny bakteryjne ) prowadzi do inaktywacji kinaz PKN1 / PKN2 i defosforacji piryny. U zdrowych osobników sam etap defosforylacji nie powoduje aktywacji inflamasomu piryny. W przeciwieństwie do tego, u pacjentów z FMF defosforylacja seryny jest wystarczająca do wywołania aktywacji inflamasomu pirynowego. Sugeruje to, że istnieje dwupoziomowa regulacja i że drugi mechanizm regulacyjny (niezależny od (de)fosforylacji) jest niewydolny u pacjentów z FMF. Ten wadliwy mechanizm jest prawdopodobnie zlokalizowany na poziomie domeny B30.2 (egzon 10), gdzie znajduje się większość patogennych mutacji związanych z FMF. Prawdopodobnie zawodzi interakcja tej domeny z cytoszkieletem ( mikrotubulami ), na co wskazuje skuteczność kolchicyny .

Nie wiadomo do końca, co dokładnie powoduje ataki i dlaczego nadprodukcja IL-1 prowadziłaby do określonych objawów w poszczególnych narządach (np. stawach czy jamie otrzewnej).

Diagnoza

Rozpoznanie stawia się klinicznie na podstawie historii typowych napadów, zwłaszcza u pacjentów z grup etnicznych, w których FMF jest bardziej rozpowszechnione. Odpowiedzi ostrej fazy jest obecny podczas ataków, z wysokimi białka C-reaktywnego poziomów podwyższoną białych krwinek, liczby i innych markerów stanu zapalnego . U pacjentów z długą historią napadów monitorowanie czynności nerek ma duże znaczenie w przewidywaniu przewlekłej niewydolności nerek .

Dostępny jest również test genetyczny do wykrywania mutacji w genie MEFV . Sekwencjonowanie eksonów 2, 3, 5 i 10 tego genu wykrywa około 97% wszystkich znanych mutacji.

Specyficznym i bardzo czułym testem na FMF jest „ metaraminol prowokacyjny test (MPT)”, w którym pacjentowi podaje się pojedynczą infuzję 10 mg metaraminolu. Pozytywną diagnozę stawia się, gdy w ciągu 48 godzin u pacjenta wystąpi typowy, choć łagodniejszy atak FMF. Ponieważ MPT jest bardziej specyficzny niż czuły, nie identyfikuje wszystkich przypadków FMF, chociaż dodatni MPT może być bardzo przydatny.

Leczenie

Ataki są samoograniczające się i wymagają znieczulenia i NLPZ (takich jak diklofenak ). Kolchicyna , lek stosowany głównie w dnie moczanowej , zmniejsza częstość ataków u pacjentów z FMF. Dokładny sposób, w jaki kolchicyna tłumi ataki, jest niejasny. Chociaż środek ten nie jest pozbawiony skutków ubocznych (takich jak ból brzucha i bóle mięśni ), może znacznie poprawić jakość życia pacjentów. Dawka wynosi zazwyczaj 1–2 mg dziennie. Leczenie kolchicyną opóźnia rozwój amyloidozy. Interferon jest badany jako metoda terapeutyczna. Niektórzy zalecają odstawienie kolchicyny przed ciążą iw jej trakcie, ale dane są niespójne, a inni uważają, że przyjmowanie kolchicyny podczas ciąży jest bezpieczne.

Około 5–10% przypadków FMF jest opornych na samą terapię kolchicyną. W takich przypadkach dodanie anakinry do codziennego schematu kolchicyny zakończyło się sukcesem. Kanakinumab , przeciwciało interleukina-1 beta przeciwciałem monoklonalnym , jest również okazały się skuteczne w zwalczaniu i zapobieganiu zaostrzenia u chorych z kolchicyną odporne FMF i dwa dodatkowe powtarzające się zespoły gorączki autoimmunologicznym: niedobór kinazy mevolonate (hiper immunoglobuliny D lub HIDS ) i okresowy zespół związany z receptorem czynnika martwicy nowotworu ( TRAPS ).

Epidemiologia

FMF dotyka grup ludzi pochodzących z okolic Morza Śródziemnego (stąd jego nazwa). Jest najbardziej widocznym miejscu obecny w Ormian , Żydów sefardyjskich , aszkenazyjskich Żydów , mizrachijczycy , Cypryjczycy , Kurdowie , Turks i Levantines.

Historia

Nowy Jork alergolog, Sheppard Siegal, po raz pierwszy opisane ataki zapalenia otrzewnej w 1945 roku; nazwał to „łagodnym napadowym zapaleniem otrzewnej”, ponieważ przebieg choroby był zasadniczo łagodny. Dr Hobart Reimann , pracujący na Uniwersytecie Amerykańskim w Bejrucie , opisał pełniejszy obraz, który nazwał „choroba okresowa”. Francuscy lekarze Henry Mamou i Roger Cattan opisali całkowitą chorobę z powikłaniami nerkowymi w 1952 roku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne