Diklofenak - Diclofenac

Diklofenak
Diklofenak.svg
Diklofenak-z-xtal-3D-bs-17.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Cataflam, Voltaren, Zipsor, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a689002
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , doodbytniczo , domięśniowo , dożylnie , miejscowo
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Wiązanie białek Ponad 99%
Metabolizm Wątroba, utleniająca, głównie przez CYP2C9 , także przez CYP2C8 , CYP3A4 , jak również sprzężona przez glukuronidację ( UGT2B7 ) i siarczanowanie ; nie istnieją żadne aktywne metabolity
Początek akcji W ciągu 4 godzin (żel), 30 minut (bez żelu)
Okres półtrwania eliminacji 1,2–2 h (35% leku wchodzi do krążenia jelitowo-wątrobowego)
Wydalanie 40% przewód żółciowy 60% mocz
Identyfikatory
  • Kwas [2-(2,6-dichloroanilino)fenylo]octowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.035.755 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 14 H 11 Cl 2 N O 2
Masa cząsteczkowa 296,15  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C(O)Cc1ccccc1Nc2c(Cl)cccc2Cl
  • InChI=1S/C14H11Cl2NO2/c15-10-5-3-6-11(16)14(10)17-12-7-2-1-4-9(12)8-13(18)19/h1- 7,17H,8H2,(H,18,19) sprawdzaćTak
  • Klucz:DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Diklofenak , sprzedawany m.in. pod marką Voltaren , to niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) stosowany w leczeniu bólu i chorób zapalnych, takich jak dna moczanowa . Jest przyjmowany doustnie, doodbytniczo w czopku, stosowany we wstrzyknięciu lub nakładany na skórę. Poprawa bólu trwa nawet osiem godzin. Jest również dostępny w połączeniu z misoprostolem w celu zmniejszenia problemów żołądkowych.

Częste działania niepożądane to ból brzucha , krwawienie z przewodu pokarmowego , nudności, zawroty głowy, ból głowy i obrzęk. Poważne działania niepożądane mogą obejmować choroby serca , udar , problemy z nerkami i owrzodzenie żołądka . Nie zaleca się stosowania w trzecim trymestrze ciąży . Jest prawdopodobnie bezpieczny podczas karmienia piersią . Uważa się, że działa poprzez zmniejszenie produkcji prostaglandyn . Blokuje zarówno cyklooksygenazę-1 (COX-1) jak i cyklooksygenazę-2 (COX-2).

Diklofenak został opatentowany w 1965 roku przez Ciba-Geigy ; wszedł do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1988 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2019 roku był to 74. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 10  milionami recept. Jest dostępny w postaci soli sodowej lub potasowej.

Zastosowania medyczne

Diklofenak stosuje się w leczeniu bólu , stanów zapalnych i bolesnego miesiączkowania .

Ból

Zaburzenia zapalne układu mięśniowo-szkieletowego reklamacje mogą obejmować, w szczególności zapalenie stawów , reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie wielomięśniowe , zapalenie skórno-mięśniowe , zapalenie kości i stawów , ból zęba , skroniowo-żuchwowego (TMJ), ból, zapalenie stawów kręgosłupa , zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa , dny moczanowej ataków i opanowywanie bólu w przypadku kamieni nerkowych i kamica żółciowa . Dodatkowym wskazaniem jest leczenie ostrych migren . Diklofenak jest powszechnie stosowany w leczeniu łagodnego do umiarkowanego bólu pooperacyjnego lub pourazowego, w szczególności gdy występuje również stan zapalny, i jest skuteczny w leczeniu bólu menstruacyjnego i endometriozy .

Diklofenak jest również dostępny w postaci miejscowej i okazał się przydatny w chorobie zwyrodnieniowej stawów, ale nie w innych rodzajach długotrwałego bólu mięśniowo-szkieletowego.

Może również pomóc w rogowaceniu słonecznym i ostrym bólu spowodowanym niewielkimi nadwyrężeniami, zwichnięciami i stłuczeniami (siniaki).

W wielu krajach sprzedawane są krople do oczu do leczenia ostrego i przewlekłego niebakteryjnego zapalenia przedniej części oka (np. stanów pooperacyjnych). Krople do oczu zawierające diklofenak stosuje się również w leczeniu bólu związanego z urazowym otarciem rogówki .

Diklofenak jest często stosowany w leczeniu przewlekłego bólu związanego z rakiem , zwłaszcza jeśli występuje stan zapalny. W razie potrzeby diklofenak można łączyć z opioidami, np. stałą kombinacją diklofenaku i kodeiny .

Przeciwwskazania

Niekorzystne skutki

W badaniach obejmujących koksyb, diklofenak, ibuprofen i naproksen spożywanie diklofenaku wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem naczyniowym i wieńcowym . Zgłaszano również powikłania górnego odcinka przewodu pokarmowego. Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) zwiększyły się o około jedną trzecią diklofenaku, głównie z powodu nasilenia poważnych zdarzeń wieńcowych. W porównaniu z placebo, z 1000 pacjentów przydzielonych do diklofenaku przez rok, trzech kolejnych miało poważne zdarzenia naczyniowe, z których jeden był śmiertelny. Śmierć naczyniowa była znacznie zwiększona przez diklofenak.

W październiku 2020 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zażądała aktualizacji etykiety leku dla wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych, aby opisać ryzyko problemów z nerkami u nienarodzonych dzieci, które powodują niski poziom płynu owodniowego. Zalecają unikanie NLPZ u kobiet w ciąży w 20. tygodniu ciąży lub później.

Serce

W 2013 roku badanie wykazało, że diklofenak nasilił poważne zdarzenia naczyniowe o około jedną trzecią, głównie z powodu nasilenia poważnych zdarzeń wieńcowych. W porównaniu z placebo, spośród 1000 osób przydzielonych do diklofenaku przez rok, trzy kolejne miały poważne zdarzenia naczyniowe, z których jedno było śmiertelne. Śmierć naczyniowa była zwiększona przez diklofenak (1,65).

Po zidentyfikowaniu zwiększonego ryzyka zawału serca za pomocą selektywnego inhibitora COX-2, rofekoksybu w 2004 r., uwaga skupiła się na wszystkich innych członkach grupy NLPZ, w tym na diklofenaku. Wyniki badań są mieszane, z metaanalizą artykułów i raportów do kwietnia 2006 r. sugerującą względny wzrost częstości występowania chorób serca o 1,63 w porównaniu do osób niekorzystających. Profesor Peter Weissberg, dyrektor medyczny British Heart Foundation powiedział: „Jednak zwiększone ryzyko jest niewielkie, a wielu pacjentów z przewlekłym wyniszczającym bólem może czuć, że warto podjąć to małe ryzyko, aby złagodzić ich objawy”. Stwierdzono, że tylko aspiryna nie zwiększa ryzyka chorób serca; jednak wiadomo, że ma to wyższy wskaźnik owrzodzeń żołądka niż diklofenak. W Wielkiej Brytanii Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) stwierdziła w czerwcu 2013 r., że lek nie powinien być stosowany przez osoby z poważnymi chorobami serca – osobom, które cierpiały na niewydolność serca, chorobę serca lub udar, zalecono całkowite zaprzestanie jego stosowania . Od 15 stycznia 2015 r. MHRA ogłosiła, że ​​diklofenak zostanie przeklasyfikowany jako lek wydawany wyłącznie na receptę (POM) ze względu na ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Kolejne duże badanie 74 838 duńskich użytkowników NLPZ lub koksybów nie wykazało dodatkowego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem diklofenaku. Bardzo duże badanie z udziałem 1 028 437 duńskich użytkowników różnych NLPZ lub koksybów wykazało, że „Zastosowanie nieselektywnego NLPZ, diklofenaku i selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2, rofekoksybu, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (iloraz szans 1,91; 95% przedział ufności, 1,62 do 2,42; i iloraz szans 1,66; 95% przedział ufności, odpowiednio 1,06 do 2,59), z zależnym od dawki wzrostem ryzyka."

Diklofenak jest podobny w selektywności COX-2 do celekoksybu .

Przewód pokarmowy

  • Najczęściej odnotowuje się dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Rozwój owrzodzenia i/lub krwawienia wymaga natychmiastowego zakończenia leczenia diklofenakiem. Większość pacjentów przyjmuje profilaktycznie podczas długotrwałego leczenia lek gastroprotekcyjny ( mizoprostol , ranitydyna 150 mg przed snem lub omeprazol 20 mg przed snem).

Wątroba

  • Uszkodzenie wątroby występuje rzadko i zwykle jest odwracalne. Zapalenie wątroby może wystąpić rzadko bez żadnych objawów ostrzegawczych i może być śmiertelne. Pacjenci z chorobą zwyrodnieniową stawów częściej rozwijają objawową chorobę wątroby niż pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Podczas długotrwałego leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. Nie stwierdzono, aby diklofenak stosowany w krótkotrwałym leczeniu bólu lub gorączki był bardziej hepatotoksyczny niż inne NLPZ.
  • W grudniu 2009 r. Endo, Novartis i amerykańska FDA powiadomiły pracowników służby zdrowia o dodaniu nowych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących możliwości podwyższenia wyników testów czynności wątroby podczas leczenia wszystkimi produktami zawierającymi diklofenak sodowy.
  • Przypadki hepatotoksyczności wywołanej lekiem zgłaszano w pierwszym miesiącu, ale mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia diklofenakiem. Nadzór po wprowadzeniu do obrotu zgłaszał przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym martwicy wątroby, żółtaczki, piorunującego zapalenia wątroby z żółtaczką lub bez oraz niewydolności wątroby. Niektóre z tych zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem lub przeszczepem wątroby.
  • Lekarze powinni okresowo oznaczać aminotransferazy u pacjentów długotrwale leczonych diklofenakiem. W oparciu o dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, transaminazy należy monitorować w ciągu 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia diklofenakiem.

Nerka

  • NLPZ „są związane z niekorzystnym działaniem na nerki, spowodowanym zmniejszeniem syntezy prostaglandyn nerkowych ” u osób wrażliwych lub gatunków zwierząt i potencjalnie podczas długotrwałego stosowania u osób niewrażliwych, jeśli odporność na działania niepożądane zmniejsza się wraz z wiekiem. Jednak tego efektu ubocznego nie można uniknąć, stosując jedynie selektywny inhibitor COX-2, ponieważ „obie izoformy COX, COX-1 i COX-2 są wyrażane w nerkach… W konsekwencji, te same środki ostrożności dotyczące ryzyka nerek, które są przestrzegane w przypadku nieselektywnych NLPZ powinny być stosowane, gdy podawane są selektywne inhibitory COX-2.” Wydaje się jednak, że diklofenak ma inny mechanizm działania toksycznego na nerki.
  • Badania w Pakistanie wykazały, że diklofenak powodował ostrą niewydolność nerek u sępów, gdy zjadały one tusze zwierząt, które niedawno były nim leczone. Początkowo zakłada się, że gatunki wrażliwe na leki i poszczególni ludzie nie mają genów wyrażających określone enzymy detoksykacyjne leków.

Zdrowie psychiczne

  • Zgłaszano skutki uboczne dla zdrowia psychicznego. Objawy te są rzadkie, ale występują w wystarczającej liczbie, aby uwzględnić je jako potencjalne skutki uboczne. Należą do nich depresja, lęk, drażliwość, koszmary senne i reakcje psychotyczne.

Mechanizm akcji

Podobnie jak w przypadku większości NLPZ, uważa się , że głównym mechanizmem odpowiedzialnym za ich działanie przeciwzapalne , przeciwgorączkowe i przeciwbólowe jest hamowanie syntezy prostaglandyn poprzez hamowanie COX . Diklofenak hamuje COX-1 i COX-2 ze względną równoważną siłą.

Wydaje się, że głównym celem hamowania syntezy prostaglandyn jest przejściowo eksprymowana syntaza-2 prostaglandyny-endonadtlenku (PGES-2) znana również jako cykloksygenaza-2 (COX-2).

Wydaje się również, że wykazuje działanie bakteriostatyczne poprzez hamowanie syntezy bakteryjnego DNA.

Diklofenak ma stosunkowo wysoką rozpuszczalność w tłuszczach, co czyni go jednym z niewielu NLPZ, które są w stanie przedostać się do mózgu poprzez przekroczenie bariery krew-mózg . Uważa się, że również w mózgu wywiera swój wpływ poprzez hamowanie COX-2 . Ponadto może mieć wpływ na rdzeń kręgowy.

Diklofenak może być unikalnym członkiem NLPZ w innych aspektach. Niektóre dowody wskazują, że hamuje szlaki lipooksygenazy , zmniejszając w ten sposób tworzenie leukotrienów (także prozapalnych autakoidów ). Może również hamować fosfolipazę A2 w ramach swojego mechanizmu działania. Te dodatkowe działania mogą wyjaśniać jego wysoką siłę działania – jest to najpotężniejszy NLPZ w szerokim zakresie.

Wśród NLPZ istnieją wyraźne różnice w ich selektywnym hamowaniu dwóch podtypów cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. W wielu projektach leków farmaceutycznych próbowano skoncentrować się na selektywnym hamowaniu COX-2 jako sposobie zminimalizowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych NLPZ, takich jak aspiryna. W praktyce stosowanie niektórych inhibitorów COX-2 z ich niekorzystnymi skutkami doprowadziło do ogromnej liczby pozwów rodzinnych pacjentów , w których postawiono zarzut śmierci zawinionej w wyniku zawału serca , jednak inne znacząco selektywne wobec COX NLPZ, takie jak diklofenak, były dobrze tolerowane przez większość populacja.

Oprócz hamowania COX , ostatnio zidentyfikowano szereg innych celów molekularnych diklofenaku, które mogą przyczyniać się do jego działania przeciwbólowego. Obejmują one:

  • Zablokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych (po aktywacji kanału diklofenak hamuje jego reaktywację zwaną również inhibicją fazy)
  • Zablokowanie kanałów jonowych wykrywających kwas (ASIC)
  • Dodatnia allosteryczna modulacja kanałów potasowych KCNQ- i BK- (diklofenak otwiera te kanały, prowadząc do hiperpolaryzacji błony komórkowej)

Działanie pojedynczej dawki jest znacznie dłuższe (6-8  godz. ) niż wskazywałby na to bardzo krótki okres półtrwania leku wynoszący 1,2-2 godz. Może to być częściowo spowodowane tym, że utrzymuje się przez ponad 11 godzin w mazi stawowej .

Społeczeństwo i kultura

Historia

W Stanach Zjednoczonych w 2007 roku FDA zatwierdziła 1% żel diklofenak. Został on zatwierdzony jako lek na receptę i wskazany do łagodzenia bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów stawów reagujących na leczenie miejscowe; w szczególności przepisano go na stawy rąk, kolan i stóp. Nie wykazano, aby działał na nadwyrężenia, skręcenia, siniaki lub kontuzje sportowe. Był przeznaczony do tymczasowego złagodzenia bólu stawów spowodowanego najczęstszym rodzajem zapalenia stawów, chorobą zwyrodnieniową stawów. W lutym 2020 r. żel stał się lekiem dostępnym bez recepty, a FDA zatwierdziła produkt bez recepty firmie GlaxoSmithKline plc .

Formuły i nazwy handlowe

Nazwa „diklofenak” pochodzi od ich nazwa chemiczna: 2- (2,6- dic h lo ranilino) fen ylo AC kwasu ETIC. Diklofenak został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez Alfreda Sallmanna i Rudolfa Pfistera i wprowadzony jako Voltaren przez Ciba-Geigy (obecnie Novartis ) w 1973 roku, obecnie przez GlaxoSmithKline .

Voltaren i Voltarol zawierają sól sodową diklofenaku. W Wielkiej Brytanii Voltarol może być dostarczany z solą sodową lub potasową, podczas gdy Cataflam, sprzedawany w niektórych innych krajach, jest tylko solą potasową. Jednak Voltarol Emulgel zawiera diklofenak dietyloamoniowy, w którym stężenie 1,16% odpowiada 1% stężeniu soli sodowej. W 2016 roku Voltarol był jednym z najlepiej sprzedających się markowych leków dostępnych bez recepty w Wielkiej Brytanii, ze sprzedażą 39,3 miliona funtów.

W dniu 14 stycznia 2015 r. preparaty doustne zawierające diklofenak zostały przeklasyfikowane w Wielkiej Brytanii na leki wydawane wyłącznie na receptę. Preparaty do stosowania miejscowego są nadal dostępne bez recepty.

Preparaty diklofenaku są dostępne na całym świecie pod wieloma różnymi nazwami handlowymi.

Efekty ekologiczne

Stosowanie diklofenaku u zwierząt jest kontrowersyjne ze względu na toksyczność podczas zjadania przez ptaki padlinożerne, które zjadają martwe zwierzęta; lek został zakazany do użytku weterynaryjnego w wielu krajach.

Doniesiono, że stosowanie diklofenaku u zwierząt doprowadziło do gwałtownego spadku populacji sępów na subkontynencie indyjskim – 95% spadek do 2003 roku i 99,9% spadek do 2008 roku. Przypuszcza się, że mechanizmem jest niewydolność nerek ; jednak toksyczność może wynikać z bezpośredniego hamowania wydzielania kwasu moczowego u sępów. Sępy zjadają tusze zwierząt gospodarskich , którym podawano diklofenak weterynaryjny i są zatrute nagromadzoną substancją chemiczną, ponieważ sępy nie mają określonego enzymu rozkładającego diklofenak. Na spotkaniu National Wildlife Board w marcu 2005 r. rząd Indii ogłosił zamiar wycofania diklofenaku ze stosowania weterynaryjnego. Meloksykam jest bezpieczniejszą alternatywą dla zastąpienia diklofenaku. Jest droższy niż diklofenak, ale jego koszt spada, ponieważ coraz więcej firm farmaceutycznych zaczyna go produkować.

Orły stepowe mają taką samą podatność na diklofenak jak sępy i mogą również paść jego ofiarą. Wykazano, że diklofenak szkodzi również gatunkom ryb słodkowodnych, takim jak pstrąg tęczowy. W przeciwieństwie do tego, sępy Nowego Świata , takie jak sęp indyczy , mogą tolerować co najmniej 100-krotność poziomu diklofenaku, który jest śmiertelny dla gatunków Gyps .

„Utrata dziesiątek milionów sępów w ciągu ostatniej dekady miała poważne konsekwencje ekologiczne na całym Subkontynencie Indyjskim, które stanowią potencjalne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego. W wielu miejscach populacje dzikich psów ( Canis familiaris ) gwałtownie wzrosły po zniknięciu Sępy cygańskie jako główny padlinożerca dzikich i domowych zwierząt kopytnych.Związane ze wzrostem liczby psów jest zwiększone ryzyko wścieklizny ” i ofiary prawie 50 000 osób. Rząd Indii wymienia to jako jedną z głównych konsekwencji wyginięcia gatunków sępów. Poważna zmiana w przenoszeniu patogenów zwłok ze sępów na dzikie psy i szczury może doprowadzić do pandemii choroby, powodującej miliony zgonów w zatłoczonym kraju, takim jak Indie, podczas gdy układ trawienny sępów bezpiecznie niszczy wiele gatunków takich patogenów. Sępy są długowieczne i wolno się rozmnażają. Rozpoczynają hodowlę dopiero w wieku sześciu lat i przeżywa tylko 50% młodych. Nawet jeśli rządowy zakaz zostanie w pełni wdrożony, ożywienie populacji sępów zajmie kilka lat.

Utrata sępów miała społeczny wpływ na indyjską społeczność Parsi Zoroastrian , która tradycyjnie używa sępów do usuwania ludzkich zwłok w Towers of Silence , ale teraz są zmuszeni szukać alternatywnych metod usuwania.

Pomimo kryzysu sępów diklofenak jest nadal dostępny w innych krajach, w tym w wielu w Europie. Został on kontrowersyjnie zatwierdzony do użytku weterynaryjnego w Hiszpanii w 2013 roku i nadal jest dostępny, mimo że Hiszpania jest domem dla około 90% europejskiej populacji sępów, a niezależna symulacja pokazuje, że lek może zmniejszyć populację sępów o 1–8% rocznie . Hiszpańska agencja medyczna przedstawiła symulacje sugerujące, że liczba zgonów byłaby dość niewielka. Artykuł opublikowany w 2021 r. zidentyfikował pierwszą poświadczoną śmierć sępa z powodu diklofenaku w Hiszpanii, Cinereous Vulture.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • "Diklofenak" . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.