TLR2 - TLR2
Receptor Toll-podobny 2, znany również jako TLR2 jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen TLR2 . TLR2 został również oznaczony jako CD282 ( klaster różnicowania 282). TLR2 jest jednym z receptorów Toll-podobnych i odgrywa rolę w układzie odpornościowym . TLR2 jest białkiem błonowym , receptorem, który ulega ekspresji na powierzchni niektórych komórek i rozpoznaje obce substancje oraz przekazuje odpowiednie sygnały komórkom układu odpornościowego.
Funkcjonować
Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny receptorów Toll-podobnych (TLR), które odgrywają fundamentalną rolę w rozpoznawaniu patogenów i aktywacji odporności wrodzonej . TLR są wysoce konserwatywne od Drosophila do ludzi i mają podobieństwa strukturalne i funkcjonalne. Rozpoznają wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), które ulegają ekspresji na czynnikach zakaźnych, i pośredniczą w produkcji cytokin niezbędnych do rozwoju skutecznej odporności. Różne TLR wykazują różne wzorce ekspresji. Gen ten jest eksprymowany najobficiej w leukocytach krwi obwodowej i pośredniczy w odpowiedzi gospodarza na bakterie Gram-dodatnie i drożdże poprzez stymulację NF-κB .
W jelicie TLR2 reguluje ekspresję CYP1A1 , który jest kluczowym enzymem w detoksykacji rakotwórczych wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych, takich jak benzo(a)piren .
Tło
Układ odpornościowy rozpoznaje obce patogeny i eliminuje je. Dzieje się to w kilku fazach. We wczesnej fazie zapalenia patogeny są rozpoznawane przez już obecne przeciwciała (wrodzone lub nabyte w wyniku wcześniejszej infekcji; patrz także reaktywność krzyżowa ). Składniki układu immunologicznego (np. dopełniacz ) są wiązane z przeciwciałami i trzymane w pobliżu, jako rezerwa, aby unieszkodliwić je poprzez fagocytozę przez komórki zmiatające (np. makrofagi ). Komórki dendrytyczne są również zdolne do fagocytowania, ale nie robią tego w celu bezpośredniej eliminacji patogenów. Raczej infiltrują śledzionę i węzły chłonne , a każdy z nich prezentuje tam składniki antygenu , w wyniku czego powstają specyficzne przeciwciała, które dokładnie rozpoznają ten antygen.
Te nowo powstałe przeciwciała przybyłyby jednak zbyt późno w ostrej infekcji, więc to, co uważamy za „immunologię”, stanowi tylko drugą połowę procesu. Ponieważ ta faza zawsze zaczynałaby się zbyt późno, aby odgrywać zasadniczą rolę w procesie obronnym, przed nią stosowana jest szybciej działająca zasada, która występuje tylko w formach życia bardziej rozwiniętych filogenetycznie .
W grę wchodzą tak zwane receptory rozpoznawania wzorców . Odnosi się to do receptorów, które rozpoznają ogólne, głównie strukturalne cechy cząsteczek, które nie są wrodzone organizmowi gospodarza. Należą do nich np. lipidy o zupełnie innej podstawowej budowie chemicznej. Takie receptory są bezpośrednio związane z komórkami układu odpornościowego i powodują natychmiastową aktywację ich odpowiednich nieswoistych komórek odpornościowych.
Doskonałym przykładem takiego obcego ligandu jest endotoksyna bakteryjna , której działanie znane jest od pokoleń. Gdy dostanie się do krwiobiegu, powoduje systematyczną aktywację odpowiedzi wczesnej fazy, ze wszystkimi skutkami ubocznymi wstrząsu septycznego . Jest to znane w laboratorium jako zjawisko Shwartzmana . Zamierzonym efektem jest niejako zmobilizowanie organizmu do walki i wyeliminowanie większości patogenów.
Mechanizm
Jako receptor powierzchniowy błony TLR2 rozpoznaje wiele substancji bakteryjnych , grzybiczych , wirusowych i niektórych endogennych . Na ogół skutkuje to wychwytem (internalizacja, fagocytoza ) związanych cząsteczek przez endosomy / fagosomy i aktywacją komórkową; w ten sposób takie elementy odporności wrodzonej jak makrofagi, PMN i komórki dendrytyczne przejmują funkcje nieswoistej obrony immunologicznej, komórki B1a i MZ B tworzą pierwsze przeciwciała, a w tym procesie rozpoczyna się tworzenie swoistych przeciwciał. Cytokiny uczestniczące w tym obejmują czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-a) i różne interleukiny ( IL-la , IL-1p , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). Zanim poznano TLR, kilka z wymienionych substancji sklasyfikowano jako moduliny . Ze względu na wzór cytokin, co odpowiada bardziej do T h 1 , odchylenie odpornościowy jest postrzegane w tym kierunku, w większości modeli eksperymentalnych, z dala od T h 2 charakterystyce. Koniugaty są opracowywane jako szczepionki lub są już stosowane bez wcześniejszej wiedzy.
Osobliwością po raz pierwszy rozpoznaną w 2006 r. jest ekspresja TLR2 na Treg (rodzaj limfocytów T), które doświadczają zarówno proliferacji kontrolowanej przez TCR, jak i funkcjonalnej inaktywacji. Prowadzi to do odhamowania wczesnej fazy zapalenia i tworzenia swoistych przeciwciał. Po zmniejszeniu liczby patogenów obecnych jest wiele specyficznych dla patogenów Treg, które teraz bez sygnału TLR2 stają się aktywne i hamują specyficzne i zapalne reakcje immunologiczne (patrz również TNF-β , IL-10 ). Starszą literaturę, która przypisuje danej cząsteczce bezpośredni efekt stymulujący odporność poprzez TLR2 należy interpretować w świetle faktu, że stosowane nokauty TLR2 mają zazwyczaj bardzo niewiele Treg.
Opisano funkcjonalnie istotne polimorfizmy, które powodują upośledzenie czynnościowe, a tym samym, ogólnie, zmniejszoną przeżywalność, w szczególności w zakażeniach/sepsie bakteriami Gram-dodatnimi.
Transdukcję sygnału przedstawiono pod receptorem Toll-podobnym .
Wyrażenie
TLR2 ulega ekspresji na mikrogleju , komórkach Schwanna , monocytach , makrofagach, komórkach dendrytycznych, leukocytach wielojądrzastych (PMN lub PML), komórkach B (B1a, MZ B, B2) i komórkach T , w tym Tregs ( regulatorowe komórki T CD4+CD25+ ). W niektórych przypadkach występuje w heterodimerze (cząsteczce kombinacji), np. w parze z TLR-1 lub TLR-6 . TLR2 jest również w nabłonku z dróg oddechowych , pęcherzyków płucnych , kanalików nerkowych , a kapsułki Bowmana w ciałek nerkowych . TLR2 ulega również ekspresji w komórkach nabłonka jelitowego i podzbiorach jednojądrzastych komórek blaszki właściwej w przewodzie pokarmowym. W skórze znajduje się na keratynocytach i gruczołach łojowych ; tu indukowane jest spc1 , co pozwala na tworzenie się bakteriobójczego sebum .
Nowotwór
Zaobserwowano stopniową regulację w dół genu TLR2 w keratynocytach nowotworowych dodatnich pod względem wirusa brodawczaka ludzkiego pochodzących z przednowotworowych zmian szyjki macicy na różnych poziomach złośliwości. Z tego powodu TLR2 jest prawdopodobnie związany z onkogenezą i może być potencjalnym markerem prognostycznym progresji zmian przednowotworowych szyjki macicy .
Agoniści
Doniesiono, że następujące ligandy są agonistami receptora Toll-podobnego 2:
| Agonista | Organizm |
| Kwas lipotejchojowy | Bakterie Gram-dodatnie |
| nietypowy LPS | Leptospiroza i Porphyromonas gingivalis |
| MALP-2 i MALP-404 ( lipoproteiny ) | Mykoplazma |
| - | Chlamydophila pneumoniae |
| OspA | Borrelia burgdorferi ( choroba z Lyme ) |
| Porin | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
| Mieszaniny antygenów | Trądziki skórne |
| LcrV | Yersinia |
| Lipomannan | Mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis |
| Kotwica GPI | Trypanosoma cruzi |
| Lizofosfatydyloseryna | Schistosoma mansoni |
| Lipofosfoglikan (LPG) | Leishmania major |
| Glikofosfatydyloinozytol (GPI) | Plasmodium falciparum |
| Zymosan ( beta-glukan ) | Saccharomyces cerevisiae |
| - | Malassezia (drożdże komensalne ) |
| Mieszaniny antygenów | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
| hsp60 jako transporter peptydowy i adiuwant do prezentacji antygenu | - |
| Glikoproteina (gH/gL, gB) | Wirus opryszczki pospolitej |
| - | Wirus półpaśca |
| - | Cytomegalowirus (CMV) |
| Hemaglutynina | Odra |
Interakcje
Oddziaływania białko-białko
Wykazano, że TLR 2 współdziała z TLR 1 i TOLLIP .
Oddziaływania białko-ligand
TLR2 znajduje się na błonie komórkowej, gdzie odpowiada na PAMP zawierające lipidy, takie jak kwas lipotejchojowy oraz di- i tri-acylowane lipopeptydy zawierające cysteinę. Czyni to poprzez tworzenie kompleksów dimerycznych z TLR 1 lub TLR6 na błonie plazmatycznej. Oddziaływania TLR2 z malarią glycophosphatidylinositols z Plasmodium falciparum Wykazano a szczegółowa struktura interakcji TLR GPI się obliczeniowo przewidzieć.
Polimorfizmy genów
Zidentyfikowano różne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) TLR2 i dla niektórych z nich zgłoszono związek z szybszą progresją i cięższym przebiegiem sepsy u pacjentów w stanie krytycznym. Nie stwierdzono związku z występowaniem ciężkiego zakażenia gronkowcowego. Ponadto w niedawnym badaniu opisano rs111200466, polimorfizm insercji/delecji promotora TLR2 jako czynnik prognostyczny w progresji choroby HIV-1. Autorzy wykazali korelację polimorfizmu z szybszą progresją do wyniku CD4+ < 200 komórek/μl dla nosicieli delecji alleli.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Aderem A, Ulevitch RJ (sierpień 2000). „Receptory Toll-podobne w indukcji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej”. Natura . 406 (6797): 782-7. doi : 10.1038/35021228 . PMID 10963608 . S2CID 4410405 .
- Ey B, Eyking A, Klepak M, Salzman NH, Göthert JR, Rünzi M, Schmid KW, Gerken G, Podolsky DK, Cario E (czerwiec 2013). „Utrata TLR2 pogarsza samoistne zapalenie jelita grubego w niedoborze MDR1A poprzez komensalnie wywołaną pyroptozę” . J. Immunol . 190 (11): 5676–88. doi : 10.4049/jimmunol.1201592 . PMC 3659955 . PMID 23636052 .
- Muzio M, Polentarutti N, Bosisio D, Manoj Kumar PP, Mantovani A (październik 2000). „Rodzina receptorów Toll-podobnych i ścieżka sygnalizacyjna”. Transakcje Towarzystwa Biochemicznego . 28 (5): 563–6. doi : 10.1042/bst0280563 . PMID 11044375 .
- Hallman M, Ramet M, Ezekowitz RA (wrzesień 2001). „Receptory Toll-podobne jako czujniki patogenów” . Badania pediatryczne . 50 (3): 315–21. doi : 10.1203/00006450-200109000-00004 . PMID 11518816 . S2CID 24420705 .
- Dziarski R, Gupta D (2001). „Rola MD-2 w rozpoznawaniu bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich za pośrednictwem TLR2 i TLR4 oraz aktywacji genów chemokin” . Czasopismo Badań Endotoksyn . 6 (5): 401–5. doi : 10.1177/09680519000060050101 . PMID 11521063 .
- Lien E, Ingalls RR (styczeń 2002). „Receptory Toll-podobne”. Medycyna intensywnej opieki medycznej . 30 (1 dodatek): S1-11. doi : 10.1097/00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 .
- Xu D, Komai-Koma M, Liew FY (luty 2005). „Ekspresja i funkcja receptora Toll-podobnego na komórkach T”. Immunologia komórkowa . 233 (2): 85–9. doi : 10.1016/j.cellimm.2005.04.019 . PMID 15950961 .
- Lorenza E (2007). „Ekspresja TLR2 i TLR4 podczas infekcji bakteryjnych”. Aktualny projekt farmaceutyczny . 12 (32): 4185–93. doi : 10.2174/138161206778743547 . PMID 17100621 .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .