Reakcja Stille'a - Stille reaction

Reakcja Stille'a
Nazwany po	John Kenneth Stille
Typ reakcji	Reakcja sprzęgania
Identyfikatory
Portal Chemii Organicznej	sprzęgło kielichowe
Identyfikator ontologii RSC	Numer RX: 0000035

Reakcji Stille jest reakcja chemiczna szeroko stosowane w syntezie organicznej . Reakcja obejmuje sprzęganie dwóch grup organicznych, z których jedna jest przenoszona jako związek cynoorganiczny (znany również jako organostannany ). Różnorodne elektrofile organiczne zapewniają drugiego partnera sprzęgającego . Reakcja Stille'a jest jedną z wielu reakcji sprzęgania katalizowanych palladem .

{\ Displaystyle {\ kolor {niebieski} {\ ce {R ^ {1}-Sn (Alkil) 3}}} + {\ kolor {czerwony} {\ ce {R ^ {2}-X}}} \ { \ce {->[{\color {Zielony}{\ce {Pd^{0}}}}{\text{ (katalityczny)}}][{\text{zestaw ligandów}}]}}\ \overbrace { {\color {niebieski}{\ce {R^{1}}}}\!-\!{\color {czerwony}{\ce {R^{2}}}}} ^{połączony\ produkt}+{ \color {Czerwony}{\ce {X}}}\!-\!{\color {Niebieski}{\ce {Sn(Alkil)3}}}}

${\ Displaystyle {\ kolor {niebieski} {\ ce {R ^ 1}}} \! \ {\ kolor {czerwony} {\ ce {R ^ 2}}}}$ : Allil, alkenyl, aryl, benzyl,acyl
${\ Displaystyle {\ kolor {czerwony} {\ ce {X}}}}$ : halogenki (Cl, Br, I), pseudohalogenki ( $OTf$ , ), OAc ${\ Displaystyle {\ ce {OPO (LUB) 2}}}$

R ¹ Grupa przyłączona do trialkilocyny zwykle sp ² -hybridized tym winylu i arylowych grup.

Te organostanany są również stabilne zarówno w powietrzu, jak i wilgoci, a wiele z tych odczynników jest dostępnych w handlu lub można je zsyntetyzować z literatury. Jednak te odczynniki cynowe są bardzo toksyczne. X zazwyczaj oznacza halogenek , taki jak Cl , Br lub I , jednak można również stosować pseudohalogenki, takie jak triflany i sulfoniany i fosforany . Opublikowano kilka recenzji.

Historia

Pierwszy przykład katalizowanego palladem sprzęgania halogenków arylowych z odczynnikami cynoorganicznymi opisał Colin Eaborn w 1976 r. Ta reakcja dała od 7% do 53% produktu diarylowego. Proces ten został rozszerzony na sprzęganie chlorków acylowych z odczynnikami alkilocynowymi w 1977 przez Toshihiko Migita, uzyskując 53% do 87% produktu ketonowego .

W 1977 Migita opublikował dalsze prace dotyczące sprzęgania reagentów allilo- cynowych z halogenkami arylowymi ( C ) i acylowymi ( D ). Większa zdolność grup allilowych do migracji do katalizatora palladowego umożliwiła prowadzenie reakcji w niższych temperaturach. Wydajności halogenków arylowych wahały się od 4% do 100%, a halogenków acylowych od 27% do 86%. Odzwierciedlając wczesny wkład Migity i Kosugi, reakcja Stille jest czasami nazywana sprzężeniem Migita-Kosugi-Stille .

Stille następnie doniósł o sprzęganiu różnych odczynników alkilocynowych w 1978 r. z licznymi halogenkami arylowymi i acylowymi w łagodnych warunkach reakcji ze znacznie lepszymi wydajnościami (76%-99%). Stille kontynuował swoją pracę w latach 80. nad syntezą wielu ketonów przy użyciu tego szerokiego i łagodnego procesu i wyjaśnił mechanizm tej transformacji.

Do połowy lat 80. opublikowano ponad 65 artykułów na temat reakcji sprzęgania z udziałem cyny, kontynuując badanie zakresu substratowego tej reakcji. Podczas początkowego badania w tej dziedzinie skupiła się na połączeniu grupy alkilowe, większość prac przyszłości obejmowała wiele bardziej syntetycznie użyteczne sprzężenie winylu , alkenyl , aryl, i poddaje się reakcji związki organocynowe halogenki. Ze względu na stabilność tych odczynników cynoorganicznych na powietrzu i łatwość ich syntezy, reakcja Stille'a stała się powszechna w syntezie organicznej.

Mechanizm

Mechanizm reakcji Stille'a został szeroko zbadany. Cykl katalityczny wiąże się addycji utleniającej o halogenku lub Pseudohalogenek ( 2 ) do katalizatora palladowego ( 1 ) transmetalowanie z 3 z odczynnikiem organicznym ( 4 ), a redukcyjne eliminacji z 5 , otrzymując produkt sprzężony ( 7 ) i zregenerowany katalizator palladowy ( 1 ).

Jednak szczegółowy mechanizm sprzęgania Stille'a jest niezwykle złożony i może zachodzić za pośrednictwem wielu ścieżek reakcji. Podobnie jak inne reakcje sprzęgania katalizowane palladem , uważa się , że aktywnym katalizatorem palladowym jest 14-elektronowy kompleks Pd(0), który można wytwarzać na różne sposoby. Zastosowanie 18- lub 16-elektronowego źródła Pd( 0) Pd(PPh
3)
4, Pd(dba)
2może ulegać dysocjacji liganda, tworząc aktywne gatunki. Po drugie, do palladu bez ligandów(0) można dodać fosfiny . Wreszcie, jak pokazano, redukcja źródła Pd(II) ( 8 ) (Pd(OAc)
2, PdCl
2(MeCN)
2, PdCl
2(PPh
3)
2, BnPdCl(PPh
3)
2, itp.) przez dodane ligandy fosfinowe lub odczynniki cynoorganiczne są również powszechne

Dodatek utleniający

Zaproponowano addycję utleniającą do 14-elektronowego kompleksu Pd(0). Proces ten daje 16-elektronowy rodzaj Pd(II). Sugeruje się, że anionowe ligandy , takie jak OAc , przyspieszają ten krok tworzenia [Pd (OAc) (PR ₃ ) _n ] ^- , co gatunek palladu więcej nucleophillic. W niektórych przypadkach, zwłaszcza gdy sp ³ -hybridized organohalogenkowych stosuje się An S _N 2 mechanizm typu zwykle występują, to jednak nie jest spotykane w literaturze. Jednak pomimo tego, że po skoordynowanym dodaniu utleniającym normalnie tworzy związek pośredni cis , produkt ten znajduje się w szybkiej równowadze ze swoim izomerem trans .

Transmetalacja

Transmetalowanie z trans związku pośredniego z addycji utleniającej etapu Uważa się, że następuje przez różne mechanizmy, w zależności od substratów i warunków. Najczęstszy typ transmetalacji dla sprzężenia Stille'a obejmuje mechanizm asocjacyjny . Ten szlak oznacza, że organostanan , zwykle atom cyny związany z grupą allilową, alkenylową lub arylową, może koordynować z palladem przez jedno z tych podwójnych wiązań. W ten sposób powstaje ulotny pięciowartościowy, 18-elektronowy gatunek , który może następnie ulec oderwaniu liganda, aby ponownie utworzyć kwadratowy, płaski kompleks. Pomimo organostannanem jest skoordynowany z palladem przez R ² , Ra ² musi być formalnie przekazane palladu (R ² wiązanie -Sn musi zostać uszkodzone) i grupa X musi wyjechać z cyny, kończąc transmetalowanie. Uważa się, że dzieje się to za pośrednictwem dwóch mechanizmów.

Po pierwsze, gdy organostanan początkowo dodaje się do kompleksu metalu trans, grupa X może koordynować się z cyną , oprócz palladu, tworząc cykliczny stan przejściowy . Podział adduktu powoduje utratę R ₃ Sn-X i trójwartościowego palladu złożonej z R ¹ i R ² obecnej w cis związku. Inny powszechnie obserwowany mechanizm obejmuje takie samo początkowe dodanie organostananu do kompleksu trans palladu, jak pokazano powyżej; jednak w tym przypadku grupa X nie koordynuje się z cyną, tworząc otwarty stan przejściowy . Po tym, jak węgiel α w stosunku do cyny zaatakuje pallad, kompleks cyny wyjdzie z dodatnim ładunkiem netto. Na schemacie poniżej, należy zauważyć, że podwójne wiązanie koordynowania oznacza cyny R ² , tak więc każdy alkenylową , allil lub aryl, grupę. Ponadto grupa X może zdysocjować w dowolnym momencie mechanizmu i związać się z kompleksem Sn ⁺ na końcu. Obliczenia teorii funkcjonału gęstości przewidują, że otwarty mechanizm będzie dominował, jeśli 2 ligandy pozostaną przyłączone do palladu, a grupa X odejdzie, podczas gdy mechanizm cykliczny jest bardziej prawdopodobny, jeśli ligand zdysocjuje przed transmetalacją . Stąd dobre grupy opuszczające, takie jak triflaty w rozpuszczalnikach polarnych, faworyzują te pierwsze, podczas gdy obszerne ligandy fosfinowe faworyzują te drugie.

Mniej powszechnym szlakiem transmetalacji jest mechanizm dysocjacyjny lub wspomagany rozpuszczalnikiem . Tutaj, ligand z czterowartościowego rodzaju palladu dysocjuje i rozpuszczalnik koordynujący może dodać do palladu. Gdy rozpuszczalnik odłącza się, tworząc 14-elektronowy trójwartościowy związek pośredni, organostanan może dodać do palladu , przechodząc proces typu otwartego lub cyklicznego, jak powyżej.

Redukcyjny krok eliminacji

Aby R ¹ -R ^2, w celu redukcyjnego usunięcia grupy te muszą zajmować wzajemnie Cis koordynacyjne. Wszelkie addukty trans muszą zatem ulegać izomeryzacji do związku pośredniego cis, w przeciwnym razie sprzęganie będzie zakłócone. Istnieje wiele mechanizmów eliminacji redukcyjnej i zazwyczaj uważa się, że są one skoordynowane.

Po pierwsze, 16-elektronowy czterowartościowy związek pośredni z etapu transmetalacji może podlegać samodzielnej eliminacji redukcyjnej z kwadratowego kompleksu płaskiego . Reakcja ta zachodzi w dwóch etapach: Po pierwsze, redukcyjne eliminację po czym następuje koordynacja z nowo utworzonego wiązania między sigma R ¹ i R ² do metalu, z ostatecznym dysocjacji otrzymując produkt sprzężony.

Dotychczasowy sposób jest jednak czasami wolny i może być znacznie przyspieszony przez dysocjacji ligandu, uzyskując 14 elektronów ukształtowaną teowo pośredniego . Ten związek pośredni może następnie zmienić się, tworząc addukt w kształcie litery Y, który może podlegać szybszej eliminacji redukcyjnej.

Wreszcie, dodatkowy ligand, można przypisać do palladu w celu wytworzenia 18-elektronowego trójkątny bipiramidalną struktury, gdzie R ¹ i R ² w pozycji cis względem siebie, w pozycji równikowej. Geometria tego półproduktu upodabnia go do powyższego w kształcie litery Y.

Obecność dużych ligandów może również zwiększyć szybkość eliminacji. Ligandy, takie jak fosfiny z dużymi kątami kęsa powodować steryczne odpychania pomiędzy L, a R ¹ i R ² , w wyniku czego kąt pomiędzy grupami R, aby zwiększyć L i a kąt pomiędzy R ¹ i R ² na tym samym zmniejszy się, co pozwala na szybsze redukcyjnej eliminacji .

Cis-redukcyjna eliminacja w reakcji Stille'a

Kinetyka

Szybkość, z jaką organostanany transmetalują z katalizatorami palladowymi, pokazano poniżej. Zhybrydyzowane grupy węglowe sp ² przyłączone do cyny są najczęściej stosowanymi partnerami sprzęgającymi, a węgle zhybrydyzowane sp ³ wymagają ostrzejszych warunków, a końcowe alkiny mogą być sprzęgane przez wiązanie CH poprzez reakcję Sonogashira .

Jako organiczny związek cyny zwykle stosuje się związek trimetylostannylowy lub tributylostannylowy. Chociaż związki trimetylostannylo wykazują większą reaktywność w stosunku do związków tributylostannylodiazynami i mają znacznie prostszą ¹ H-NMR widmo toksyczność były znacznie większe.

Optymalizacja, które ligandy są najlepsze w prowadzeniu reakcji z wysoką wydajnością i szybkością obrotu, może być trudna. Dzieje się tak, ponieważ dodatek utleniający wymaga metalu bogatego w elektrony, co sprzyja ligandom oddającym elektrony. Jednak metal z niedoborem elektronów jest bardziej korzystny dla etapów transmetalacji i eliminacji redukcyjnej , dzięki czemu ligandy odciągające elektrony są tutaj najlepsze. Dlatego optymalny zestaw ligandów w dużym stopniu zależy od poszczególnych substratów i stosowanych warunków. Mogą one zmienić etap determinujący szybkość, a także mechanizm etapu transmetalacji .

Zwykle stosuje się ligandy o pośredniej doniczności, takie jak fosfiny. Zwiększenie szybkości można zaobserwować, gdy stosuje się ligandy umiarkowanie ubogie w elektrony, takie jak tri-2-furylofosfina lub trifenyloarsenina. Podobnie ligandy o dużej liczbie dawców mogą spowalniać lub hamować reakcje sprzęgania.

Te obserwacje sugerują, że zwykle etapem determinującym szybkość reakcji Stille'a jest transmetalacja .

Dodatki

Najpopularniejszym dodatkiem do reakcji Stille'a jest miedź stechiometryczna lub kokatalityczna (I) , a konkretnie jodek miedzi , który może zwiększyć szybkość nawet o 10 ^3- krotnie. Wysunięto teorię, że w rozpuszczalnikach polarnych transmetalan miedzi z organostananem . Otrzymany odczynnik organomiedzianowy mógłby następnie transmetalować z katalizatorem palladowym. Ponadto w rozpuszczalnikach eterowych miedź może również ułatwiać usuwanie ligandu fosfinowego , aktywując centrum Pd.

Stwierdzono, że chlorek litu jest silnym przyspieszaczem szybkości w przypadkach, gdy grupa X dysocjuje od palladu (tj. mechanizm otwarty). Chlorek jonów Uważa się, albo przemieścić grupę X na palladu wytwarzania katalizatora aktywniejszego do transmetalację i koordynacja na Pd (0) adduktu przyspieszenia addycji utleniającej . Ponadto sól LiCl zwiększa polarność rozpuszczalnika, ułatwiając odchodzenie tego normalnie anionowego liganda (– Cl , – Br , – OTf , itp.). Dodatek ten jest niezbędny, gdy stosuje się rozpuszczalnik, taki jak THF ; jednak zastosowanie bardziej polarnego rozpuszczalnika, takiego jak NMP , może zastąpić potrzebę stosowania tego dodatku soli. Jednakże, gdy etap transmetalacji sprzęgania przebiega poprzez mechanizm cykliczny, dodanie chlorku litu może w rzeczywistości zmniejszyć szybkość. Podobnie jak w mechanizmie cyklicznym, neutralny ligand, taki jak fosfina, musi zdysocjować zamiast anionowej grupy X.

Wreszcie źródła jonów fluorkowych , takie jak fluorek cezu , również wpływają na cykl katalityczny . Po pierwsze, fluor może zwiększać szybkość reakcji organotriflatów , prawdopodobnie z takim samym efektem jak chlorek litu . Ponadto, jony fluorkowe może działać jako akceptory dla cyny ubocznych , dzięki czemu łatwiej je usuwać przez filtrację .

Konkurujące reakcje uboczne

Najczęstszym boku reaktywność związana w reakcji Stille homocoupling reagentów cyny, z wytworzeniem związku R ² -R ² dimer . Uważa się, że przebiega przez dwa możliwe mechanizmy. Po pierwsze, w wyniku reakcji z dwoma równoważnikami organostannanem z Pd (II) precatalyst przyniesie homocoupled produktu po redukcyjnej eliminacji . Po drugie, katalizator Pd(0) może podlegać procesowi rodnikowemu z wytworzeniem dimeru. Stosowany odczynnik organostananowy jest tradycyjnie czterowartościowy przy cynie, zwykle składający się z grupy zhybrydyzowanej sp ^2, która ma być przeniesiona i trzech „nieprzenoszonych” grup alkilowych . Jak widać powyżej, grupy alkilowe zwykle najwolniej migrują do katalizatora palladowego.

Stwierdzono również, że w temperaturach tak niskich, jak 50°C, mogą wymieniać się grupy arylowe zarówno palladu, jak i skoordynowanej fosfiny . Chociaż zwykle nie są wykrywane, w wielu przypadkach mogą stanowić potencjalnie drobny produkt.

Wreszcie dość rzadka i egzotyczna reakcja uboczna nazywana jest substytucją cine . Tutaj, po początkowym addycji utleniającej wystąpienia halogenkiem arylu , gatunek Pd AR można wstawić w poprzek podwójnego wiązania winylowego cyny. Po eliminacji β-wodorku , insercji migracyjnej i protodestannylacji można zsyntetyzować 1,2-dipodstawioną olefinę.

Mogą wystąpić liczne inne reakcje uboczne, w tym izomeryzacja E/Z , która potencjalnie może stanowić problem, gdy stosuje się alkenylostannan. Mechanizm tej transformacji jest obecnie nieznany. Normalnie organostanyny są dość odporne na hydrolizę , jednak gdy stosuje się bardzo bogate w elektrony arylowe stannany, może to stać się znaczącą reakcją uboczną.

Zakres

elektrofil

Halogenki winylu są powszechnymi partnerami sprzęgania w reakcji Stille'a, a reakcje tego typu można znaleźć w wielu syntezach całkowitych produktów naturalnych . Zwykle stosuje się jodki i bromki winylu. Chlorki winylu są niewystarczająco reaktywne wobec utleniającego addycji do Pd(0). Zwykle preferowane są jodki : zazwyczaj reagują szybciej iw łagodniejszych warunkach niż bromki . Ta różnica jest pokazana poniżej przez selektywne sprzęganie jodku winylu w obecności bromku winylu.

Normalnie, stereochemia na alken jest utrzymywany w warunkach reakcji, z wyjątkiem w surowych warunkach reakcji. Można stosować różne alkeny, w tym zarówno α-, jak i β-halo-α,β nienasycone ketony , estry i sulfotlenki (które normalnie wymagają dodatku miedzi (I), aby kontynuować) i więcej (patrz przykład poniżej) . Czasami stosuje się również triflaty winylu. Niektóre reakcje wymagają dodania LiCl, a inne są spowolnione, co oznacza, że obecne są dwie mechanistyczne ścieżki.

Inną klasą powszechnych elektrofilów są halogenki arylowe i heterocykliczne . Jeśli chodzi o podłoża winylowe, bromki i jodki są częstsze, pomimo ich większego kosztu. Można wybrać wiele grup arylowych, w tym pierścienie podstawione podstawnikami elektronodonorowymi, pierścienie biarylowe i inne. Jako partnerzy sprzęgania stosowano również heterocykle podstawione halogenem , w tym pirydyny , furany , tiofeny , tiazole , indole , imidazole , puryny , uracyl , cytozyny , pirymidyny i inne pozycji na każdym).

Poniżej znajduje się przykład użycia sprzęgła Stille zbudować złożoności na heterocyklicznych z nukleozydów , takich jak puryn .

Arylowe tryflany i siarczany są również pary do szerokiej gamy organostannanem odczynników. Triflaty mają tendencję do reagowania podobnie do bromków w reakcji Stille'a.

Chlorki acylu są również stosowane jako partnerzy sprzęgania i mogą być stosowane z szeroką gamą organostanów, nawet odczynnikami alkilocynowymi, do wytwarzania ketonów (patrz przykład poniżej). Jednak czasami trudno jest wprowadzić grupy funkcyjne chlorku acylu do dużych cząsteczek z wrażliwymi grupami funkcyjnymi. Alternatywą rozwiniętą dla tego procesu jest reakcja sprzęgania krzyżowego Stille-karbonyl, która wprowadza grupę karbonylową przez insercję tlenku węgla .

Sprzęgać można także halogenki allilowe , benzylowe i propargilowe . Podczas gdy powszechnie stosowane, halogenków allilowych kontynuować poprzez η ³ stanu przejściowego, co umożliwia sprzęganie z organostannanem albo na pozycji a lub y, występujące głównie na węglu najmniej podstawionego (patrz przykład poniżej). Alkenylowych epoksydów (obok epoksydy i alkeny ) mogą także podlegać tej samej sprzężenie przez η ³ stanu przejściowego jak, otwarcie epoksydu do alkoholu . Podczas allilowych i benzylowych octany są powszechnie stosowane propargylic octany nie reagują z cynianami organicznymi.

Stannane

Powszechne są odczynniki organostananowe . Kilka jest dostępnych w handlu. Odczynniki stannane można zsyntetyzować w reakcji Grignarda lub odczynnika litoorganicznego z chlorkami trialkilocyny. Na przykład winylotributylocynę wytwarza się w reakcji bromku winylomagnezu z chlorkiem tributylocyny. Hydrostannylation z alkinów lub alkenów zawiera wiele pochodnych. Odczynniki cynoorganiczne są stabilne w powietrzu i wilgoci. Niektóre reakcje mogą zachodzić nawet w wodzie. Można je oczyszczać chromatograficznie . Są tolerancyjne dla większości grup funkcyjnych. Niektóre związki cynoorganiczne są silnie toksyczne , zwłaszcza pochodne trimetylostannylu.

Powszechne jest stosowanie odczynników winylostannanu lub alkenylostannanu. W odniesieniu do ograniczeń, zarówno bardzo obszerne odczynniki cynowe, jak i cynany z podstawieniem na węglu α mają tendencję do powolnej reakcji lub wymagają optymalizacji. Na przykład, w poniższym przypadku, α-podstawiony winylostannan reaguje tylko z końcowym jodkiem z powodu zawady przestrzennej .

Odczynniki arylostannanowe są również powszechne i zarówno grupy elektronodonorowe, jak i elektronoakceptorowe faktycznie zwiększają szybkość transmetalacji. To znowu sugeruje, że mogą wystąpić dwa mechanizmy transmetalacji . Jedynym ograniczeniem dla tych odczynników są podstawniki w pozycji orto tak małe, jak grupy metylowe mogą zmniejszyć szybkość reakcji. Szeroka gama heterocykli (patrz sekcja Elektrofilowa) może być również stosowana jako partnerzy sprzęgania (patrz przykład z pierścieniem tiazolowym poniżej).

Alkinylstannany, najbardziej reaktywne z cynianów, są również stosowane w złączach Stille'a. Zazwyczaj nie są potrzebne, ponieważ końcowe alkiny mogą sprzęgać się bezpośrednio z katalizatorami palladowymi poprzez ich wiązanie CH poprzez sprzęganie Sonogashira . Donoszono, że allistannany działały, jednak pojawiają się trudności, podobnie jak w przypadku halogenków allilowych, z trudnością w kontrolowaniu regioselektywności addycji α i γ. W sprzęganiach Stille'a stosowano również odczynniki distannan i acylostannan.

Aplikacje

Reakcja Stille'a została wykorzystana w syntezie różnych polimerów. Jednak najbardziej rozpowszechnionym zastosowaniem reakcji Stille'a jest jej zastosowanie w syntezach organicznych , a konkretnie w syntezie produktów naturalnych .

Całkowita synteza produktu naturalnego

Overman w 19 kroku enancjoselektywną całkowitą syntezę z quadrigemine C obejmuje podwójne Stille przekrój przez metatezę reakcji. Złożony organostanan jest sprzężony z dwiema grupami jodku arylowego. Po podwójnej cyklizacji Hecka uzyskuje się produkt.

32 Etap Panek jest enancjoselektywny całkowitą syntezę z ansamycyn antybiotyki (+) - mycotrienol korzysta z późnym etapem tandem połączenia typu Stille związku makrocyklicznego. Tutaj organostanan ma dwie końcowe grupy tributylocyny zaatakowane na alken. Ten organostanan „zszywa” dwa końce liniowego materiału wyjściowego w makrocykl, dodając brakujące dwie jednostki metylenowe w procesie. Po utleniania aromatycznego rdzenia z azotanu cerowo-amonowego (CAN) i odbezpieczenie z kwasu fluorowodorowego , otrzymuje się produkt naturalny, z wydajnością 54% w 3 etapach.

Stephen F. Martin i jego współpracownicy w 21-etapowej enancjoselektywnej syntezie całkowitej manzaminy przeciwnowotworowego alkaloidu Ircinal A wykorzystują tandemową jednomisową reakcję Stille'a/Dielsa-Aldera. Do bromku winylu dodaje się grupę alkenową, po czym następuje cykloaddycja in situ Dielsa-Aldera pomiędzy dodanym alkenem i alkenem w pierścieniu pirolidyny .

Wiele innych syntez całkowitych wykorzystuje reakcję Stille'a, w tym oksazolomycynę, lankacydynę C, onamid A, kalikulinę A, lepicydynę A, ripostatynę A i lucylaktaen. Poniższy obraz przedstawia końcowy produkt naturalny , organohalogenek (niebieski), organostanan (czerwony) oraz tworzące się wiązanie (zielone i zakreślone). Z tych przykładów jasno wynika, że reakcja Stille'a może być stosowana zarówno we wczesnych etapach syntezy (oksazolomycyna i kalikulina A), na końcu szlaku zbieżnego (onamid A, lankacydyna C, ripostatyna A), jak i w środkowy (lepicydyna A i lucylaktaen). Synteza ripostatyny A charakteryzuje się dwoma równoległymi sprzężeniami Stille'a, po których następuje metateza z zamknięciem pierścienia . Synteza lucylaktaenu zawiera środkową podjednostkę, zawierającą boran po jednej stronie i stannan po drugiej, umożliwiając reakcję Stille'a, po której następuje sprzęganie Suzuki.

Wariacje

Oprócz prowadzenia reakcji w różnych rozpuszczalnikach organicznych, opracowano warunki, które pozwalają na szeroki zakres sprzęgania Stille'a w wodnym rozpuszczalniku.

Wykazano, że w obecności soli Cu(I) pallad na węglu jest skutecznym katalizatorem.

W dziedzinie zielonej chemii reakcja Stille'a zachodzi w niskotopliwej i wysoce polarnej mieszaninie cukru, takiego jak mannitol , mocznika, takiego jak dimetylomocznik i soli, takiej jak chlorek amonu . Układem katalitycznym jest tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) z trifenyloarsyną :

Odmiana reakcji Stille'a: sprzęganie jodku fenylu i tetrametylocyny

Stille-karbonylacyjne sprzężenie krzyżowe

Typowym zmiana do sprzęgania Stille inkorporacja karbonylową grupę od R ¹ i R ² , służące jako skuteczny sposób formowania ketonów . Proces ten jest niezwykle podobny do początkowego badania przeprowadzonego przez Migitę i Stille'a (patrz Historia) sprzęgania organostananu z chlorkami acylu . Jednak ugrupowania te nie zawsze są łatwo dostępne i mogą być trudne do utworzenia, zwłaszcza w obecności wrażliwych grup funkcyjnych . Ponadto kontrolowanie ich wysokiej reaktywności może być trudne. Sprzęganie krzyżowe Stille'a z karbonylacją wykorzystuje te same warunki co sprzęganie Stille'a, z wyjątkiem stosowania atmosfery tlenku węgla (CO). CO może koordynować z katalizatorem palladowym ( 9 ) po początkowym dodaniu utleniającym, a następnie przez CO wkładania do Pd-R ¹ wiązania ( 10 ), w wyniku późniejszego redukcyjnej eliminacji do ketonu ( 12 ). Etap transmetalacji jest zwykle etapem determinującym szybkość .

Larry Overman i wsp wykorzystania Stille'a-karbonylującej sprzęgania krzyżowego, w ich 20 kroku enancjoselektywne całkowitą syntezę z strychniny . Dodany karbonyl jest później przekształcany w końcowy alken w reakcji Wittiga , co pozwala na utworzenie kluczowego trzeciorzędowego azotu i rdzenia pentacyklicznego w reakcji aza- Cope - Mannicha .

Giorgio Ortar i in. zbadali, w jaki sposób sprzęganie krzyżowe Stille'a z karbonylacją może być wykorzystane do syntezy fosforów benzofenonowych . Zostały one osadzone w peptydach 4-benzoilo-L-fenyloalaniny i wykorzystane ze względu na ich właściwości znakowania fotopowinowactwa do badania różnych interakcji peptyd-białko.

16-etapowa, racemiczna całkowita synteza jatrafonu Louisa Hegedusa obejmowała sprzęganie krzyżowe Stille-karbonylowe jako ostatni etap tworzenia 11-członowego makrocyklu . Zamiast halogenku jako partner sprzęgający stosuje się trifluorometanosulfonian winylu.

Sprzęgło Stille-Kelly

Korzystając z przełomowej publikacji Eaborna z 1976 r., w której arylostannany tworzy się z arylohalogenków i distannanów, T. Ross Kelly zastosował ten proces do wewnątrzcząsteczkowego sprzężenia arylohalogenków. To tandemowe sprzęganie stannylacja/halogenek arylu zastosowano w syntezach różnych dihydrofenantrenów. Większość utworzonych pierścieni wewnętrznych jest ograniczona do 5 lub 6 członów, jednak odnotowano pewne przypadki makrocyklizacji. W przeciwieństwie do normalnego sprzęgania Stille'a, chlor nie działa jako halogen, prawdopodobnie ze względu na jego niższą reaktywność w sekwencji halogenowej (jego krótsza długość wiązania i silniejsza energia dysocjacji wiązania utrudniają rozerwanie przez dodanie utleniające ). Zaczynając od środka poniższego schematu i idąc zgodnie z ruchem wskazówek zegara, katalizator palladowy ( 1 ) utlenia się do najbardziej reaktywnego wiązania CX ( 13 ), tworząc 14 , po czym następuje transmetalacja distannanem ( 15 ), aby uzyskać 16 i redukcyjną eliminację, aby uzyskać arylostannan ( 18 ). Zregenerowany katalizator palladowy ( 1 ) może przyłączać się utleniająco do drugiego wiązania CX 18 z wytworzeniem 19 , po czym następuje wewnątrzcząsteczkowa transmetalacja z wytworzeniem 20 , po której następuje redukcyjna eliminacja z wytworzeniem sprzężonego produktu ( 22 ).

Jie Jack Lie i in. wykorzystali sprzęganie Stille'a-Kelly'ego w syntezie różnych układów pierścieniowych benzo[4,5]furopirydyn. Przywołują trzyetapowy proces, obejmujący aminowanie Buchwalda-Hartwiga , kolejną reakcję sprzęgania katalizowaną palladem , po której następuje wewnątrzcząsteczkowe sprzęganie Stille-Kelly. Należy zauważyć, że wiązanie arylo-jodkowe będzie przyłączać się oksydacyjnie do palladu szybciej niż którekolwiek z wiązań arylo-bromkowych.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Ulotka dotycząca reakcji Stille z grupy Myers.
Reakcja Stille'a na organic-chemistry.org
Reakcja Stille'a – Protokoły syntetyczne z organic-reaction.com

Languages

In other projects