Choroba Lafory - Lafora disease
| choroba Lafory | |
|---|---|
| Inne nazwy | Postępująca padaczka miokloniczna Lafora lub MELF |
| Specjalność |
Neurologia 
|
| Zwykły początek | Późne dzieciństwo i okres dojrzewania , zwykle w wieku 8–19 lat |
| Powoduje | Mutacja bądź w EMP2A lub EMP2 genów |
| Diagnostyka różnicowa | Inne postępujące padaczki miokloniczne ( sialidoza , padaczka miokloniczna z postrzępionymi czerwonymi włóknami , choroba Unverrichta-Lundborga ), młodzieńcza padaczka miokloniczna , podostre stwardniające zapalenie mózgu , schizofrenia |
| Rokowanie | Powszechnie śmiertelny; w większości przypadków śmierć następuje w ciągu 10 lat od wystąpienia pierwszych objawów. |
Padaczka miokloniczna lafory jest zacisk i autosomalny recesywny zaburzenie genetyczne charakteryzuje obecność ciał inkluzyjnych , znane jako ciała Lafora , w cytoplazmie tych komórek w sercu , wątrobie , mięśniach i skóry . Choroba Lafora jest również chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje upośledzenie rozwoju neuronów kory mózgowej i jest zaburzeniem metabolizmu glikogenu . Choroba Lafora jest rzadką, recesywną chorobą neurodegeneracyjną o początku w wieku dorosłym, która powoduje padaczkę miokloniczną i zwykle prowadzi do zgonu kilka lat po wystąpieniu objawów. Choroba charakteryzuje się nagromadzeniem nierozpuszczalnych cząstek zwanych ciałkami Lafory, które pochodzą z glikogenu.
Choroba Lafora (LD) została opisana przez hiszpańskiego neuropatologa Gonzalo Rodrígueza Laforę (1886-1971) w 1911 r., gdy kierował Sekcji Neuropatologii w Rządowym Szpitalu dla Osób Obłąkanych Psychicznie (obecnie NIH , USA)
Gonzalo Rodríguez Lafora był uczniem Santiago Ramóna y Cajala ( laureata Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 1906) i jednym z najwybitniejszych przedstawicieli Szkoły Cajala lub Hiszpańskiej Szkoły Neurologicznej.
Zazwyczaj Lafora występuje bardzo rzadko u dzieci , młodzieży i dorosłych na całym świecie. Jednak choroba Lafora występuje częściej wśród dzieci i młodzieży o pochodzeniu z regionów, w których powszechne są związki kazirodcze , a mianowicie z regionu śródziemnomorskiego (Afryka Północna, Europa Południowa), Bliskiego Wschodu , Indii i Pakistanu . Psy również mogą mieć tę chorobę. U psów choroba Lafora może spontanicznie wystąpić u każdej rasy, ale jamnik miniaturowy szorstkowłosy , bassett hound i beagle są predysponowane do LD.
Większość ludzi cierpiących na tę chorobę nie żyje dłużej niż dwadzieścia pięć lat, a śmierć w ciągu dziesięciu lat od wystąpienia objawów jest zwykle nieunikniona. Późne objawy tej choroby mogą rozpocząć się w każdym wieku, w zależności od dotkniętych genów . Obecnie nie ma lekarstwa na tę chorobę, ale istnieją sposoby radzenia sobie z objawami poprzez leczenie i leki .
Symptomy i objawy
Objawy choroby Lafora zaczynają się rozwijać we wczesnych latach młodzieńczych , a objawy nasilają się wraz z upływem czasu. W latach poprzedzających na ogół nie ma oznak obecności choroby, chociaż w kilku przypadkach choroba przedstawia się jako zaburzenie uczenia się około 5 roku życia. W skrajnie rzadkich przypadkach objawy mogą nie pojawić się w ogóle aż do 3. dekady życia, chociaż te przypadki mają wolniejszy postęp niż typowa LD. Najczęstszą cechą choroby Lafora są napady, które zgłaszano głównie jako napady potyliczne i miokloniczne, z niektórymi przypadkami uogólnionych napadów toniczno-klonicznych , atypowych napadów nieświadomości oraz atonicznych i złożonych napadów częściowych . Inne objawy typowe dla napadów to ataki upadków , ataksja , chwilowa ślepota, halucynacje wzrokowe oraz szybko rozwijająca się i dramatyczna demencja .
Inne typowe oznaki i objawy związane z chorobą Lafory to zmiany behawioralne spowodowane częstotliwością napadów. Z biegiem czasu osoby dotknięte chorobą Lafora mają zmiany w mózgu, które powodują dezorientację, trudności z mową, depresję , pogorszenie funkcji intelektualnych, zaburzenia oceny sytuacji i zaburzenia pamięci. Jeśli obszary móżdżku są dotknięte drgawkami, u pacjentów z Laforą często obserwuje się problemy z mową, koordynacją i równowagą.
W przypadku psów dotkniętych chorobą Lafora częstymi objawami są szybkie drżenie, drżenie lub szarpanie głowy psa do tyłu, wysokie tony głosowe, które mogą wskazywać, że pies panikuje, napady padaczkowe oraz w miarę postępu choroby demencja, ślepota i utrata saldo.
Genetyka
Choroba Lafora jest chorobą autosomalną recesywną, spowodowaną utratą funkcji mutacji w genie fosfatazy glikogenu laforyny (EPM2A) lub genie ligazy ubikwityny maliny E3 (NHLRC1). Te mutacje w jednym z tych dwóch genów prowadzą do tworzenia poliglukozanu lub tworzenia ciałka lafory w cytoplazmie serca, wątroby, mięśni i skóry.
EPM2A koduje białko laforynę , fosfatazę o podwójnej specyficzności, która działa na węglowodany , usuwając fosforany.
NHLRC1 koduje białko malin, ligazę ubikwityny E3 , która reguluje ilość laforyny.
Laforyna jest niezbędna do tworzenia prawidłowej struktury glikogenu. Gdy mutacja występuje w genie EPM2A, białko laforyny jest regulowane w dół i występuje mniej tego białka lub wcale nie jest wytwarzane. Jeśli istnieje również mutacja w genie NHLRC1, która wytwarza białko malin, to laforyna nie może być regulowana, a zatem powstaje jej mniej.
Mniej laforyny oznacza większą fosforylację glikogenu, powodując zmiany konformacyjne, czyniąc go nierozpuszczalnym, co prowadzi do akumulacji niewłaściwie utworzonego glikogenu, który ma działanie neurotoksyczne.
W mutacji laforyny glikogen byłby nadmiernie ufosforylowany; zostało to potwierdzone u myszy z nokautem laforyny.
Literatura naukowa sugeruje również, że nadaktywność syntazy glikogenu , kluczowego enzymu w syntezie glikogenu, może prowadzić do tworzenia poliglukozanów i może być inaktywowana przez fosforylację różnych reszt aminokwasowych przez wiele cząsteczek, w tym GSK-3beta, Fosfataza białkowa 1 i malina.
Ponieważ wadliwe cząsteczki enzymu uczestniczą w wytwarzaniu tych cząsteczek (GSK-3beta, PP1 i malin), nadmierna aktywność syntazy glikogenu występuje w połączeniu z mutacjami w laforynie, która fosforyluje nadmiar wytwarzanego glikogenu, czyniąc go nierozpuszczalnym. Kluczowym graczem, którego brakuje, jest ubikwityna. Nie jest w stanie rozłożyć nadmiaru nierozpuszczalnych ciałek lafory. Ponieważ mutacje powstają w malinie, ligazie ubikwityny e3, bezpośrednio zakłóca to degradację laforyny, powodując, że laforyna nie ulega degradacji; może wtedy hiperfosforylować.
Ciała Lafory
Choroba Lafora wyróżnia się obecnością wtrętów zwanych „ciałkami Lafory” w cytoplazmie komórek. Ciałka Lafory są agregatami poliglukozanów lub nieprawidłowo ukształtowanymi cząsteczkami glikogenu. Glikogen u pacjentów z chorobą Lafory ma nieprawidłową długość łańcucha, co powoduje, że są nierozpuszczalne, kumulują się i mają działanie neurotoksyczne.
Aby glikogen był rozpuszczalny, muszą być krótkie łańcuchy i wysoka częstotliwość rozgałęzień, ale nie występuje to w glikogenie u pacjentów z Laforą. Pacjenci z LD mają dłuższe łańcuchy, które mają skupiony układ punktów rozgałęzień, które tworzą krystaliczne obszary podwójnych helis, co utrudnia im oczyszczenie bariery krew-mózg. Glikogen u pacjentów z chorobą Alzheimera ma również wyższy poziom fosforanów i jest obecny w większych ilościach.
Diagnoza
Chorobę Lafory rozpoznaje się przeprowadzając serię badań przez neurologa, epileptologa (osobę specjalizującą się w padaczce) lub genetyka. Aby potwierdzić diagnozę, potrzebne są EEG , MRI i testy genetyczne. Może być również konieczna biopsja w celu wykrycia i potwierdzenia obecności ciał Lafory w skórze. Zazwyczaj, jeśli pacjent przychodzi do lekarza i ma drgawki, co charakterystyczne jest dla pacjentów z LD, są to standardowe badania przesiewowe.
Leczenie
Niestety nie ma lekarstwa na chorobę Lafora, a leczenie ogranicza się do kontrolowania napadów za pomocą leków przeciwpadaczkowych i przeciwdrgawkowych. Leczenie zwykle opiera się na specyficznych objawach danej osoby i ich nasileniu. Niektóre przykłady leków to walproinian , lewetyracetam , topiramat , benzodiazepiny lub perampanel . Chociaż objawy i drgawki można kontrolować przez długi czas za pomocą leków przeciwpadaczkowych, objawy nasilają się, a pacjenci tracą zdolność do wykonywania codziennych czynności, co prowadzi do przeżycia około 10 lat po wystąpieniu objawów. Jakość życia pogarsza się z biegiem lat, a niektórzy pacjenci potrzebują sondy do karmienia, aby mogli otrzymać pożywienie i leki, których potrzebują, aby żyć, ale niekoniecznie funkcjonować. Niedawno do leczenia dopuszczono metforminę.
Badania
.jpg)
Choroba nosi imię Gonzalo Rodrígueza Lafory (1886–1971), hiszpańskiego neuropatologa, który jako pierwszy rozpoznał małe ciałka wtrętowe u pacjentów z Laforą. Od odkrycia choroby Lafora na początku do połowy XX wieku nie prowadzono nad nią zbyt wielu badań, aż do ostatnich lat.
Ostatnie badania skupiają się na tym, jak hamowanie syntezy glikogenu, ponieważ zwiększony wychwyt glukozy powoduje wzrost glikogenu, może potencjalnie zatrzymać tworzenie się ciał Lafora w neuronach w modelach myszy z niedoborem laforyny, jednocześnie zmniejszając ryzyko napadów padaczkowych . Celem tych badań jest hormon adipocytowy Leptyna, który blokuje sygnalizację leptynową w celu zmniejszenia wychwytu glukozy i powstrzymania tworzenia się ciał Lafora.
Inni badacze badają sposoby, w jakie ciała Lafory są regulowane na poziomie ekspresji genów. Prowadzone są szczegółowe badania nad tym, w jaki sposób Laforin, defosfataza glikogenowa, ekspresja genów jest potencjalnie obniżona lub powstają mutacje w DNA w LD, co pozwala na obecność większej ilości fosforanów, co pomaga uczynić glikogen nierozpuszczalnym.
W ciągu ostatnich dwóch lat (2015-2017) naukowcy z USA, Kanady i Europy utworzyli (LECI) Lafora Epilepsy Cure Initiative, aby spróbować znaleźć lekarstwo na chorobę Lafora dzięki finansowaniu z National Institutes of Health (NIH). dr Matthew Gentry z University of Kentucky. Ponieważ naukowcy odkryli dwa geny wywołujące LD, obecnie dążą do przerwania procesu, w jaki te mutacje w tych genach zakłócają normalny metabolizm węglowodanów w modelach myszy. Przewidują, że w ciągu najbliższych kilku lat jeden lub więcej leków będzie gotowych do badań klinicznych na ludziach.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
| Klasyfikacja |
|---|