Przełącznik hosta - Host switch
W parazytologii i epidemiologicznych , A przełącznik hosta (albo zmiana gospodarza ) jest ewolucyjny zmiana gospodarza specyficzność pasożyta lub patogenu . Na przykład ludzki wirus niedoboru odporności był używany do infekowania i krążenia wśród naczelnych innych niż człowiek w Afryce Zachodnio-środkowej, ale przeniósł się na ludzi na początku XX wieku.
Wszystkie gatunki symbiotyczne , takie jak pasożyty, patogeny i mutualiści , wykazują pewien stopień specyficzności żywiciela. Oznacza to, że patogeny są wysoce przystosowane do infekowania konkretnego gospodarza - pod względem między innymi wiązania receptora, środków zaradczych dla czynników restrykcyjnych gospodarza i metod przenoszenia. Występują w ciele (lub na powierzchni ciała) jednego gatunku żywiciela lub – częściej – ograniczonego zestawu gatunków żywicieli. W tym ostatnim przypadku odpowiednie gatunki żywicielskie są zwykle spokrewnione taksonomicznie, dzieląc podobną morfologię i fizjologię.
Specjacja to tworzenie nowych i odrębnych gatunków poprzez ewolucję, a więc unikalne różnice istnieją między całym życiem na ziemi. Nie trzeba dodawać, że psy i ptaki to bardzo różne klasy zwierząt – po pierwsze, psy mają futra, a ptaki pióra i skrzydła. Dlatego wiemy, że ich podstawowa struktura biologiczna jest tak różna, jak ich wygląd fizyczny, od wewnętrznych mechanizmów komórkowych po ich reakcję na infekcję, a zatem patogeny specyficzne dla gatunku muszą pokonać wiele barier dotyczących zakresu żywiciela, aby ich nowy żywiciel mógł wspierać ich zakażenie.
Rodzaje przełączania hostów
W ostatnich badaniach zaproponowano rozróżnienie dwóch różnych typów zmian ewolucyjnych w specyficzności gospodarza.
Zgodnie z tym poglądem, zmiana żywiciela może być nagłą i przypadkową kolonizacją nowego gatunku żywiciela przez kilka osobników pasożyta zdolnych do stworzenia tam nowej i żywotnej populacji. Po zmianie tego typu nowa populacja jest mniej lub bardziej odizolowana od populacji na gatunkach dawcy-żywicieli. Nowa populacja nie wpływa na dalszy los współgatunkowych pasożytów na żywicielu dawcy i może ostatecznie prowadzić do specjacji pasożyta. Ten rodzaj zmiany jest bardziej prawdopodobny ukierunkowany na rosnącą populację żywicieli, która jest schronieniem stosunkowo ubogiej fauny pasożytów/patogenów, takich jak pionierskie populacje gatunków inwazyjnych. Przejście wirusa HIV na człowieka jest tego typu.
Alternatywnie, w przypadku pasożyta o wielu żywicielach, zmiana żywiciela może następować jako stopniowa zmiana względnej roli jednego gatunku żywiciela, który staje się żywicielem pierwotnym, a nie wtórnym. Dawny żywiciel główny powoli staje się żywicielem wtórnym, a nawet może w końcu zostać całkowicie porzucony. Proces ten jest wolniejszy i bardziej przewidywalny i nie zwiększa różnorodności pasożytów. Zwykle występuje w kurczącej się populacji żywiciela, która zawiera faunę pasożytów/patogenów, która jest stosunkowo bogata jak na wielkość populacji żywiciela.
Funkcje przełączania hostów
Przyczyna zdarzeń zmiany hosta
Wszystkie choroby mają pochodzenie. Niektóre choroby krążą w populacjach ludzkich i są już znane epidemiologom, ale ewolucja choroby może skutkować pojawieniem się nowego szczepu tej choroby, który ją wzmocni - na przykład gruźlicy wielolekoopornej . W innych przypadkach można wykryć choroby, których wcześniej nie obserwowano ani nie badano. Mogą się one pojawić z powodu zdarzeń zmiany gospodarza, które umożliwiają ewolucję patogenu, aby przystosować się do człowieka i są wykrywane tylko z powodu wybuchu infekcji.
Patogen, który zmienia gospodarza, pojawia się jako nowa forma wirusa zdolna do krążenia w nowej populacji. Choroby, które pojawiają się w tym sensie, mogą występować częściej z powodu nadmiernej ekspozycji człowieka na dziką przyrodę. Może to wynikać z urbanizacji , wylesiania , niszczenia siedlisk dzikiej przyrody i zmian w praktykach rolniczych . Im bardziej ludzie są narażeni na kontakt z dziką przyrodą, tym więcej pojawia się infekcji zewnętrznych, a patogeny są narażone na presję selekcyjną specyficzną dla człowieka . Patogen kieruje się zatem w kierunku specyficznej adaptacji i jest bardziej prawdopodobne, że uzyska niezbędne mutacje, aby przeskoczyć barierę gatunkową i stać się zakaźnym dla ludzi.
Przełącznik hosta i patogenność
Problem z chorobami pojawiającymi się u nowych gatunków polega na tym, że populacja żywiciela będzie immunologicznie naiwna. Oznacza to, że gospodarz nigdy wcześniej nie był narażony na działanie patogenu i nie ma wcześniej istniejących przeciwciał ani ochrony przed infekcją. To sprawia, że zmiana gospodarza jest niebezpieczna i może powodować bardziej patogenne infekcje. Patogen nie jest przystosowany do przetrwania w tym nowym gospodarzu i ten brak równowagi w historii koewolucji może skutkować agresywnymi infekcjami. Jednak ta równowaga musi zostać opanowana, aby patogen utrzymał infekcję u nowego gospodarza i nie przepalił populacji.
Etapy przełączania hosta
Patogen przechodzący zmianę gospodarza jest napędzany presją selekcyjną, aby uzyskać niezbędne zmiany umożliwiające przeżycie i przenoszenie się w nowym gatunku żywicieli. Według przeglądu Microbiology and Molecular Biology Review z 2008 r. ten proces zmiany gospodarza można zdefiniować w trzech etapach:
- Izolowana infekcja
- -Izolowana infekcja nowego żywiciela bez dalszej infekcji w obrębie nowego gatunku
- -Rozlania się w ślepych zaułkach hostów
- Lokalne efekty zewnętrzne
- -Zdarzenia uboczne, które powodują małe łańcuchy lokalnej transmisji
- -Utrzymujące się przenoszenie epidemii patogenu w obrębie nowego gatunku żywiciela
- -Globalne rozprzestrzenianie się infekcji choroby
Ekspozycja na nowe środowiska i gatunki żywicieli umożliwia ewolucję patogenów. Wczesne izolowane przypadki infekcji narażają patogen na presję selekcyjną przetrwania tego nowego gatunku, do którego niektóre w końcu się przystosują. Daje to początek patogenom, których pierwotne adaptacje umożliwiają mniejsze ogniska w obrębie tego potencjalnego nowego żywiciela, zwiększając ekspozycję i napędzając dalszą ewolucję. Daje to początek pełnej adaptacji gospodarza i zdolności do większej epidemii, a patogen może trwale przetrwać w nowym gospodarzu – tj. zmianie gospodarza. Odpowiednio zaadaptowane patogeny mogą również osiągnąć status pandemii, co oznacza, że choroba zainfekowała cały kraj lub rozprzestrzeniła się na cały świat.
Zoonoza i rozlanie
Odzwierzęca jest specyficzny rodzaj infekcji krzyżowych gatunku, w którym choroby są przenoszone od zwierząt kręgowych ludzi. Ważną cechą choroby odzwierzęcej jest to, że pochodzą one ze zbiorników zwierzęcych, które są niezbędne do przetrwania patogenów odzwierzęcych. Występują naturalnie w populacjach zwierząt bezobjawowo – lub wywołują łagodną chorobę – co sprawia, że znalezienie naturalnego żywiciela ( rezerwatu choroby ) jest trudne i niemożliwe do zwalczenia, ponieważ wirus zawsze będzie żył w dzikich gatunkach zwierząt.
Te odzwierzęce patogeny, które trwale przeskakują ze zwierząt kręgowych na populacje ludzkie, dokonały zmiany żywiciela, a zatem mogą nadal przetrwać, ponieważ są przystosowane do przenoszenia w populacjach ludzkich. Jednak nie wszystkie infekcje odzwierzęce kończą zmianę gospodarza i istnieją tylko jako mniejsze, izolowane zdarzenia. Są to tak zwane efekty zewnętrzne . Oznacza to, że ludzie mogą zarazić się zwierzęcym patogenem, ale niekoniecznie musi to być choroba przenoszona przez człowieka, która krąży w ludzkich populacjach. Dzieje się tak, ponieważ adaptacje zmiany gospodarza wymagane, aby patogen stał się zrównoważony i przenoszony w nowym gospodarzu, nie występują.
Niektóre zdarzenia przenoszenia międzygatunkowego są ważne, ponieważ mogą pokazać, że patogen zbliża się do potencjału epidemii/pandemii. Małe epidemie pokazują, że patogen staje się coraz bardziej przystosowany do przenoszenia przez człowieka i zyskuje stabilność, aby zaistnieć w populacji ludzkiej. Jednak istnieją pewne patogeny, które nie mają tej zdolności do rozprzestrzeniania się między ludźmi. Tak jest w przypadku zdarzeń zewnętrznych, takich jak wścieklizna . Ludzie zakażeni ugryzieniem przez wściekłe zwierzęta nie mają tendencji do przenoszenia choroby i dlatego są klasyfikowani jako ślepi żywiciele.
Obszerną listę infekcji odzwierzęcych można znaleźć w Zoonosis .
Studium przypadku
Następujące patogeny są przykładami chorób, które przekroczyły barierę gatunkową w populacji ludzkiej i podkreślają złożoność zmiany.
Grypa
Grypa – znana również jako grypa – jest jednym z najbardziej znanych wirusów, który nadal stanowi ogromne obciążenie dla dzisiejszych systemów opieki zdrowotnej i jest najczęstszą przyczyną infekcji dróg oddechowych u ludzi . Grypa jest przykładem tego, jak wirus może stale przeskakiwać barierę gatunkową w wielu odizolowanych przypadkach w czasie, tworząc różne ludzkie szczepy zakaźne krążące w naszych populacjach - na przykład H1N1 , H5N1 i H7N9 . Te zmiany gospodarzy powodują powstawanie szczepów pandemicznych, które ostatecznie przechodzą w grypę sezonową, która corocznie krąży w populacji ludzkiej w chłodniejszych miesiącach.
Wirusy grypy typu A (IAV) są klasyfikowane według dwóch definiujących białek. Białka te są obecne we wszystkich szczepach wirusa grypy, ale niewielkie różnice pozwalają na różnicowanie nowych szczepów. Te identyfikatory to:
- hemaglutynina (HA)
- neuraminidaza (NA)
IAV naturalnie występują u dzikich ptaków, nie powodując chorób ani objawów. Ptaki te, zwłaszcza ptactwo wodne i ptaki przybrzeżne, są żywicielem rezerwuarowym większości IAV z tymi antygenami białkowymi HA i NA . Z tych zwierząt wirus przenosi się na inne gatunki (np. świnie, ludzi, psy), powodując infekcje na mniejszą skalę, dopóki wirus nie uzyska znaczących mutacji, aby rozprzestrzenić się i utrzymać w innym gatunku. Polimerazy RNA, enzym grypie dokładność niskim poziomie ze względu na brak mechanizmu korekty i dlatego ma wysoki współczynnik błędu w zakresie genetycznej replikacji . Z tego powodu grypa ma zdolność do częstej mutacji w zależności od aktualnej presji selekcyjnej i ma zdolność przystosowania się do przetrwania u różnych gatunków żywicieli.
Metody przenoszenia i infekcji
Porównując IAV u ptaków i ludzi, jedną z głównych barier w zmianie gospodarza jest typ komórek, które wirus może rozpoznać i z którymi może się wiązać ( tropizm komórkowy ) w celu zainicjowania infekcji i replikacji wirusa. Ptasiej grypy, wirus jest przystosowana do wiązania się z przewodu pokarmowego ptaków. W populacjach ptaków wirus jest wydalany z układu wydalniczego do wody i połykany przez inne ptaki w celu skolonizowania ich jelit. Nie dotyczy to ludzi, ponieważ grypa u tego gatunku powoduje infekcję dróg oddechowych. Wirus wiąże się tutaj z tkanką oddechową i jest przenoszony poprzez oddychanie, mówienie i kaszel, dlatego wirus musi się przystosować, aby przełączyć się na człowieka z populacji ptasiej. Dodatkowo, drogi oddechowe są umiarkowanie kwaśne, a zatem wirus musi również zmutować, aby przezwyciężyć te warunki, aby z powodzeniem skolonizować płuca i drogi oddechowe ssaków. Warunki kwaśne są wyzwalaczem odsłonięcia wirusa, ponieważ zwykle jest to znak, że wirus przeniknął do komórki, jednak przedwczesne odkrycie spowoduje ekspozycję wirusa na układ odpornościowy, prowadząc do jego zabicia.
Adaptacje molekularne
Wiązanie receptora gospodarza
IAV wiąże się z komórkami gospodarza za pomocą białka HA. Białka te rozpoznają kwas sialowy, który znajduje się w końcowych regionach zewnętrznych glikoprotein na błonach komórek gospodarza. Jednak białka HA mają różną specyficzność względem izomerów kwasu sialowego w zależności od gatunku, do którego IAV jest przystosowany. IAV przystosowane dla ptaków rozpoznają izomery kwasu sialowego α2-3, podczas gdy przystosowane do ludzkich IAV HA wiążą się z izomerami α2-6. Są to izomery kwasu sialowego występujące głównie w regionach żywiciela, które odpowiednio zakażone są poszczególne IAV - tj. przewód pokarmowy ptaków i drogi oddechowe ludzi. Dlatego, aby dokonać zmiany gospodarza, swoistość HA musi zmutować do receptorów substratu nowego gospodarza.
W końcowych stadiach infekcji białka HA są rozszczepiane, aby aktywować wirusa. Niektóre podtypy hemaglutyniny (H5 i H7) mają zdolność do uzyskania dodatkowych mutacji. Występują one w miejscu rozszczepiania aktywującego HA, co zmienia specyficzność HA. Powoduje to poszerzenie zakresu enzymów proteaz, które mogą wiązać się z wirusem i go aktywować. W związku z tym wirus staje się bardziej patogenny i może powodować bardziej agresywne infekcje IAV.
Działanie polimerazy
Pomyślne wiązanie się z różnymi tkankami gospodarza nie jest jedynym wymogiem zmiany gospodarza w przypadku grypy A. Genom wirusa grypy jest replikowany przy użyciu polimerazy RNA zależnej od RNA wirusa, ale aby mógł funkcjonować, musi on przystosować się do użycia kofaktorów specyficznych dla gospodarza. Poliermaza jest kompleksem heterotrimerycznym i składa się z 3 głównych domen: PB1, PB2 i PA. Każdy z nich odgrywa własną rolę w replikacji genomu wirusa, ale PB2 jest ważnym czynnikiem w barierze zakresu gospodarza, ponieważ oddziałuje z białkami kapusty gospodarza . W szczególności okazuje się, że reszta 627 jednostki PB2 odgrywa definiującą rolę w zmianie gospodarza ze szczepów wirusa grypy ptasiej na ludzkie. W IAV resztą w pozycji 627 jest kwas glutaminowy (E), podczas gdy u ssaków zakażających grypę reszta ta jest zmutowana do lizyny (K). Dlatego wirus musi przejść mutację E627K, aby dokonać zmiany żywiciela ssaka. Ten region otaczający resztę 627 tworzy klaster wystający z rdzenia enzymu. W przypadku lizyny ten region powierzchniowy PB2 może tworzyć podstawowy obszar umożliwiający interakcję kofaktora gospodarza, podczas gdy reszta kwasu glutaminowego znaleziona w IAV zaburza ten podstawowy region i późniejsze interakcje.
Kofaktor gospodarza
Wykazano, że białko komórkowe ANP32A odpowiada za kontrastujące poziomy wydajności interakcji ptasiej grypy z różnymi gatunkami gospodarzy. Kluczowa różnica między ANP32A polega na tym, że forma ptasia zawiera dodatkowe 33 aminokwasy niż forma ssacza. Gdy komórki ssaków są zakażone ptasimi IAV, wydajność enzymu polimerazy jest suboptymalna, ponieważ wirus ptasi nie jest przystosowany do przetrwania w komórkach ssaków. Jednakże, gdy ta komórka ssaka zawiera ptasie białko ANP32A, replikacja wirusa jest w większości przywrócona, co pokazuje, że ANP32A prawdopodobnie będzie pozytywnie oddziaływać i optymalizować działanie polimerazy. Mutacje w PB2 powodujące przystosowanie ssaka do grypy pozwalają na interakcję między wirusową polimerazą a ssaczym białkiem ANP32A, a zatem są niezbędne do zmiany gospodarza.
streszczenie
Istnieje wiele czynników, które determinują udaną zmianę żywiciela grypy z ptasiego na ssaczego:
- Stabilność w lekko kwaśnym układzie oddechowym ssaków
- Rozpoznawanie ssaczego kwasu sialowego przez receptory HA
- Mutacja PB2 E627K w polimerazie wirusowej, aby umożliwić interakcję z ssaczym ANP32A w celu optymalnej replikacji wirusa
Każdy czynnik ma do odegrania rolę, więc wirus musi je wszystkie zdobyć, aby przejść zmianę nosiciela. Jest to złożony proces i wymaga czasu, aby wirus wystarczająco się przystosował i zmutował. Po osiągnięciu każdej mutacji wirus może zainfekować populacje ludzkie i może osiągnąć poziom pandemiczny. Jest to jednak zależne od zjadliwości i szybkości transmisji, a zmiana gospodarza zmieni te parametry infekcji wirusowej.
HIV
HIV jest ludzkim wirusem niedoboru odporności i atakuje komórki układu odpornościowego, wyczerpując obronę organizmu przed nadchodzącymi patogenami. W szczególności HIV infekuje limfocyty pomocnicze T CD4 + , komórkę zaangażowaną w organizację i koordynację odpowiedzi immunologicznej. Oznacza to, że organizm może rozpoznać nadchodzące patogeny, ale nie może uruchomić ich obrony przed nimi. Kiedy wirus HIV wystarczająco osłabia układ odpornościowy, powoduje stan znany jako zespół nabytego niedoboru odporności lub AIDS, charakteryzujący się poważną utratą masy ciała, gorączką, obrzękiem węzłów chłonnych i podatnością na inne ciężkie infekcje
HIV jest rodzajem lentiwirusa, którego dwa typy są znane jako wywołujące AIDS: HIV-1 i HIV-2 , które przeniosły się do populacji ludzkiej w wyniku licznych przypadków przenoszenia międzygatunkowego przez równoważną chorobę u naczelnych znaną jako małpi wirus niedoboru odporności (SIV) . SIV występują u wielu różnych gatunków naczelnych, w tym u szympansów i mandryli występujących w Afryce Subsaharyjskiej, a w większości są to w większości niepatogenne wirusy HIV-1 i HIV-2 o podobnych cechach, ale różniące się antygenowo i dlatego są klasyfikowane jako różne typy HIV. Większość przypadków transmisji kończy się niepowodzeniem w zmianie gospodarza, jednak w kontekście HIV-1 pojawiły się cztery odrębne formy, sklasyfikowane jako grupy M, N, O i P, z których grupa M jest związana z pandemią HIV-1 i stanowi większość globalne przypadki. Proponuje się, że każdy typ pojawił się w wyniku polowania na mięso z buszu i narażenia na płyny ustrojowe zarażonych naczelnych, w tym krew.
Adaptacje specyficzne dla gospodarza
Knebel-30
Presja selekcyjna specyficzna dla gospodarza spowodowałaby zmianę proteomu wirusa HIV tak, by odpowiadała nowemu gospodarzowi, a zatem regiony te nie byłyby konserwowane w porównaniu z SIV. Dzięki tym wirusowym porównaniom proteomicznym białko macierzy wirusa Gag-30 zostało zidentyfikowane jako mające różne aminokwasy w pozycji 30. Aminokwas ten jest zachowany jako metionina w SIV, ale zmutowany do argininy lub lizyny w grupach M, N i HIV-1 O, co sugeruje silną presję selekcyjną u nowego gospodarza. Ta obserwacja została poparta innymi danymi, w tym faktem, że ta mutacja została odwrócona, gdy HIV-1 został użyty do zakażenia naczelnych, co oznacza, że arginina lub lizyna przekształciła się z powrotem w metioninę obserwowaną pierwotnie w SIV. Wzmacnia to ideę silnej, przeciwstawnej presji selekcyjnej specyficznej dla gospodarza między ludźmi a naczelnymi. Dodatkowo zaobserwowano, że wirusy zawierające metioninę replikują się wydajniej u naczelnych, a wirusy zawierające argininę/lizynę u ludzi. Jest to dowód na przyczynę mutacji (optymalne poziomy replikacji w limfocytach T CD4 + gospodarza ), jednak dokładna funkcja i działanie aminokwasu w pozycji 30 nie jest znana.
Środki zaradcze na tetherin
Tetherin jest białkiem obronnym we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, którego wytwarzanie jest aktywacją przez interferon . Tetherin specyficznie hamuje infekcyjne zdolności HIV-1, blokując jego uwalnianie z zakażonych komórek. Zapobiega to przedostawaniu się wirusa, aby zainfekować więcej komórek i zatrzymuje postęp infekcji, dając czas obronie gospodarza na zniszczenie komórek zakażonych wirusem. Zaadaptowane wirusy mają zwykle środki zaradcze, aby normalnie bronić się przed tetheryną poprzez degradację przez określone regiony białka. Te techniki antytetherinowe różnią się między SIV a HIV-1, co pokazuje, że oddziaływanie tetheryny jest ograniczeniem zakresu gospodarzy, które należy przezwyciężyć, aby umożliwić zamianę żywiciela naczelnego na człowieka. SIV wykorzystuje białko Nef do usuwania tetheryny z błony komórkowej, podczas gdy HIV-1 wykorzystuje białko Vpu do degradacji białka obronnego.
Tetherin jest konserwatywnym mechanizmem obrony przed wirusami u różnych gatunków, ale jego dokładna sekwencja i struktura wykazują pewne różnice. Regiony tworzące tetherin obejmują region cytoplazmatyczny, region transbłonowy, zwiniętą w spiralę domenę zewnątrzkomórkową i kotwicę GPI ; jednak ludzka tetherin podlega innym naczelnym poprzez delecję w regionie cytoplazmatycznym. Ta niekompletna domena cytoplazmatyczna sprawia, że białka Nef znajdujące się w SIV są nieskuteczne jako odpowiedź przeciw tetherynie u ludzi, a zatem, aby zmienić się z naczelnych innych niż człowiek na człowieka, SIV musi aktywować białko Vpu, które zamiast tego blokuje tetherinę poprzez interakcję z organizmem ludzkim. zachowany region transbłonowy.
streszczenie
Dwa czynniki, które są zaangażowane w barierę zakresu gospodarzy dla wirusów SIV na HIV, to:
- Białko Gag-30 - konkretnie aminokwas w pozycji 30
- Zastosowanie białek Nef lub Vpu jako obrony przeciw uwięzieniu
Tylko wirus SIV zawierający obie mutacje białka Gag-30 i nabycie białka anty-tetherin Vpu będzie w stanie przejść zmianę gospodarza z naczelnych na człowieka i stać się wirusem HIV. Ta ewolucyjna adaptacja umożliwia wirusowi uzyskanie optymalnych poziomów działania polimerazy w ludzkich zakażonych komórkach oraz zdolność do zapobiegania niszczeniu wirusa przez tetherin.