Zespół Criglera-Najjara - Crigler–Najjar syndrome
Zespół Criglera-Najjara | |
---|---|
Inne nazwy | CNS |
Bilirubina | |
Specjalność | Pediatria , hepatologia |
Zespół Kriglera-Najjara jest rzadkim zaburzeniem dziedzicznym wpływ na metabolizm w bilirubiny , związek chemiczny wytworzonego z rozpadu hemu w krwinkach czerwonych. Zaburzenie objawia się postacią żółtaczki niehemolitycznej , która powoduje wysoki poziom niezwiązanej bilirubiny i często prowadzi do uszkodzenia mózgu u niemowląt . Zaburzenie jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny . Roczną zapadalność szacuje się na 1 na 1 000 000.
Zespół ten dzieli się na typy I i II, przy czym ten ostatni czasami nazywany jest zespołem Ariasa. Te dwa rodzaje, wraz z zespołem Gilberta , zespół Dubin-Johnsona oraz zespół rotora , uzupełnić pięciu znanych dziedziczne wady metabolizmu bilirubiny. W przeciwieństwie do zespołu Gilberta, znanych jest tylko kilka przyczyn zespołu Criglera-Najjara.
Przyczyna
Jest to spowodowane nieprawidłowościami w genie kodującym glukuronozylotransferazę difosfoglukuronianu urydyny (UGT1A1). UGT1A1 normalnie katalizuje sprzęganie bilirubiny i kwasu glukuronowego w hepatocytach. Bilirubina sprzężona jest lepiej rozpuszczalna w wodzie i jest wydalana z żółcią.
Diagnoza
Typ I
Jest to bardzo rzadka choroba (szacowana na 0,6-1,0 na milion żywych urodzeń), a pokrewieństwo zwiększa ryzyko tej choroby (mogą występować inne rzadkie choroby). Dziedziczenie jest autosomalne recesywne .
Intensywna żółtaczka pojawia się w pierwszych dniach życia i utrzymuje się później. Typ 1 charakteryzuje się stężeniem bilirubiny w surowicy zwykle powyżej 345 μmol/L [20 mg/dL] (zakres 310–755 μmol/L [18–44 mg/dL]) (podczas gdy zakres referencyjny dla bilirubiny całkowitej wynosi 2–14 μmol /l [0,1–0,8 mg/dl]).
Nie można wykryć ekspresji UDP glukuronozylotransferazy 1-A1 w tkance wątroby . Dlatego nie ma odpowiedzi na leczenie fenobarbitalem , który powoduje indukcję enzymu CYP450 . Większość pacjentów (typ IA) ma mutację w jednym z powszechnych eksonów (2 do 5) i ma trudności z sprzęganiem kilku dodatkowych substratów (kilka leków i ksenobiotyków ). Mniejszy odsetek pacjentów (typ IB) ma mutacje ograniczone do egzonu A1 specyficznego dla bilirubiny; ich defekt koniugacji ogranicza się głównie do samej bilirubiny.
Przed udostępnieniem fototerapii dzieci te zmarły na kernicterus (encefalopatia bilirubinowa) lub przeżyły do wczesnej dorosłości z wyraźnym upośledzeniem neurologicznym. Dziś terapia obejmuje:
- transfuzje wymienne w najbliższym okresie noworodkowym
- Fototerapia 12 godzin dziennie
- inhibitory oksygenazy hemowej w celu zmniejszenia przejściowego nasilenia hiperbilirubinemii (chociaż działanie leku słabnie z czasem)
- ustnej wapnia i fosforanu węglan kompleksy tworzą się bilirubiny w jelitach
- przeszczep wątroby przed wystąpieniem uszkodzenia mózgu i zanim fototerapia stanie się nieskuteczna w późniejszym wieku
Typ II
Wzorce dziedziczenia obu typów I i II zespołu Criglera-Najjara są autosomalne recesywne .
Jednak typ II różni się od typu I w wielu różnych aspektach:
- Stężenie bilirubiny jest na ogół poniżej 345 μmol/l [20 mg/dl] (zakres 100–430 μmol/l [6–24 mg/dl]; w związku z tym czasami może wystąpić nakładanie się), a niektóre przypadki są wykrywane dopiero w późniejszym życiu.
- Ze względu na niższe stężenie bilirubiny w surowicy, kernicterus występuje rzadko w typie II.
- Żółć jest pigmentowana, zamiast blada w typie I lub ciemna jak zwykle, a monokoniugaty stanowią największą frakcję koniugatów żółciowych.
- UGT1A1 jest obecny na obniżonych, ale wykrywalnych poziomach (zwykle <10% normy), z powodu mutacji pojedynczych par zasad .
- Dlatego leczenie fenobarbitalem jest skuteczne, na ogół ze spadkiem o co najmniej 25% stężenia bilirubiny w surowicy. W rzeczywistości można to wykorzystać, wraz z tymi innymi czynnikami, do rozróżnienia typu I i II.
Diagnostyka różnicowa
Żółtaczka noworodków może rozwinąć się w obecności sepsy , niedotlenienia , hipoglikemii , niedoczynności tarczycy , przerostowego zwężenia odźwiernika , galaktozemii , fruktosemii itp.
Hiperbilirubinemia typu nieskoniugowanego może być spowodowana:
- zwiększona produkcja
- hemoliza (np. choroba hemolityczna noworodka , dziedziczna sferocytoza , anemia sierpowata )
- nieskuteczna erytropoeza
- masywna martwica tkanek lub duże krwiaki
- zmniejszony prześwit
- polekowe
- żółtaczka fizjologiczna noworodków i wcześniactwo
- choroby wątroby, takie jak zaawansowane zapalenie wątroby lub marskość
- żółtaczka mleka matki i zespół Lucey-Driscoll
- Zespół Criglera-Najjara i zespół Gilberta
W zespole Criglera-Najjara i zespole Gilberta rutynowe testy czynności wątroby są normalne, a histologia wątroby zwykle jest również normalna. Nie widać dowodów na hemolizę . Przypadki polekowe zwykle ustępują po odstawieniu substancji. Fizjologiczna żółtaczka noworodków może osiągnąć szczyt przy 85–170 μmol/l i spaść do normalnego stężenia u dorosłych w ciągu dwóch tygodni. Wcześniactwo skutkuje wyższymi poziomami.
Leczenie
Do leczenia stosuje się plazmaferezę i fototerapię. Przeszczep wątroby jest leczniczy.
Badania
Firma Audentes Therapeutics z siedzibą w San Francisco prowadzi obecnie badania nad leczeniem zespołu Criglera-Najjara jednym ze swoich produktów terapii zastępczej genów, AT342. Wstępny sukces stwierdzono na wczesnych etapach badania klinicznego fazy 1/2.
Jedna 10-letnia dziewczynka z zespołem Criglera-Najjara typu I została z powodzeniem leczona przeszczepem komórek wątroby .
Homozygotyczny szczur Gunn , który nie ma enzymu glukuronylotransferazy difosforanu urydyny (UDPGT), jest modelem zwierzęcym do badania zespołu Criglera-Najjara. Ponieważ tylko jeden enzym działa nieprawidłowo, terapia genowa Criglera-Najjara jest opcją teoretyczną, która jest obecnie badana.
Eponim
Stan ten nosi imię Johna Fieldinga Criglera (1919 – 13 maja 2018), amerykańskiego pediatry i Victora Assada Najjara (1914–2002), libańsko-amerykańskiego pediatry.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
Klasyfikacja | |
---|---|
Zasoby zewnętrzne |
- Zespół Criglera-Najjara, typ 1 w Urzędzie Chorób Rzadkich NIH
- Zespół Criglera-Najjara, typ 2 w Urzędzie Chorób Rzadkich NIH