AXIN1 - AXIN1
Aksyna-1 to białko, które u ludzi jest kodowane przez gen AXIN1 .
Funkcjonować
Gen ten koduje białko cytoplazmatyczne, które zawiera regulację domeny sygnalizacyjnej białka G (RGS) oraz domenę rozczochraną i aksyny (DIX). Kodowane białko oddziałuje z polipowatością gruczolakowatości jelita grubego, kateniną (białko związane z kadheryną) beta 1, kinazą syntazy glikogenu 3 beta, fosfatazą białkową 2 i samym sobą. Białko to działa jako negatywny regulator bezskrzydłowej rodziny miejsc integracji MMTV, szlaku sygnałowego członka 1 ( WNT ) i może indukować apoptozę. Struktura krystaliczna części tego białka, samodzielnie iw kompleksie z innymi białkami, została rozwiązana. Mutacje w tym genie powiązano z rakiem wątrobowokomórkowym, wątrobiakiem zarodkowym, gruczolakorakiem jajnika i rdzeniakiem zarodkowym. Dla tego genu zidentyfikowano dwa warianty transkrypcyjne kodujące różne izoformy.
Białka AXIN wzbudzają duże zainteresowanie w badaniach nad rakiem, ponieważ AXIN1 i AXIN2 działają synergistycznie, aby kontrolować proonkogenną sygnalizację β-kateniny . Co ważne, aktywność kompleksu niszczenia β-kateniny może być zwiększona przez inhibitory tankyrazy i stanowią potencjalną opcję terapeutyczną w celu zmniejszenia wzrostu nowotworów zależnych od β-kateniny.
Struktura
Pełnej długości białko ludzkie zawiera 862 aminokwasy o (przewidywanej) masie cząsteczkowej 96 kDa. N-końcową domenę RGS, peptyd oddziałujący z kinazą GSK3 z Aksyny 1 i homologi C-końcowych domen DIX rozwiązano w rozdzielczości atomowej. Eksperymenty biofizyczne i analizy bioinformatyczne wykazały, że duże, regulujące w dół regiony centralne WNT zostały scharakteryzowane jako z natury nieuporządkowane. Biofizyczna destabilizacja pofałdowanej domeny RGS indukuje tworzenie nanoagregatów, które odsłaniają i lokalnie koncentrują nieuporządkowane regiony wewnętrznie, co z kolei niewłaściwie reguluje sygnalizację Wnt. Wiele innych dużych IDPs (białek z nieuporządkowanymi wewnętrznie zaburzeniami) jest dotkniętych mutacjami zmiany sensu, takimi jak BRCA1 , polipowatość gruczolakowata jelita grubego , białko wiążące CREB / (CBP) i mogą być dotknięte w podobny sposób przez mutacje zmiany sensu ich złożonych domen.
Interakcje
Wykazano, że AXIN1 wchodzi w interakcje z:
Bibliografia
Dalsza lektura
- Segditsas S, Tomlinson I (2007). „Rak jelita grubego i zmiany genetyczne w szlaku Wnt” . Onkogen . 25 (57): 7531-7. doi : 10.1038/sj.onc.1210059 . PMID 17143297 .
- Flint J, Thomas K, Micklem G, Raynham H, Clark K, Doggett NA, Król A, Higgs DR (1997). „Związek między strukturą chromosomu i funkcją w ludzkim regionie telomerycznym”. Nat. Genet . 15 (3): 252–7. doi : 10.1038/ng0397-252 . PMID 9054936 . S2CID 20630444 .
- Ikeda S, Kishida S, Yamamoto H, Murai H, Koyama S, Kikuchi A (1998). „Aksyna, negatywny regulator szlaku sygnałowego Wnt, tworzy kompleks z GSK-3beta i beta-kateniną i promuje zależną od GSK-3beta fosforylację beta-kateniny” . EMBO J . 17 (5): 1371–84. doi : 10.1093/emboj/17.5.1371 . PMC 1170485 . PMID 9482734 .
- Hart MJ, de los Santos R, Albert IN, Rubinfeld B, Polakis P (1998). „Obniżenie poziomu beta-kateniny przez ludzką Aksynę i jej związek z supresorem guza APC, beta-kateniną i GSK3 beta” . Aktualn. Biol . 8 (10): 573–81. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70226-X . PMID 9601641 . S2CID 2863360 .
- Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, Akiyama T (1998). „Aksyna, inhibitor szlaku sygnałowego Wnt, oddziałuje z beta-kateniną, GSK-3beta i APC i obniża poziom beta-kateniny” . Geny Komórki . 3 (6): 395-403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID 9734785 . S2CID 10875463 .
- Hsu W, Zeng L, Costantini F (1999). „Identyfikacja domeny Aksyny, która wiąże się z fosfatazą białkową serynowo/treoninową 2A i samowiążącą się domeną” . J. Biol. Chem . 274 (6): 3439–45. doi : 10.1074/jbc.274.6.3439 . PMID 9920888 .
- Kitagawa M, Hatakeyama S, Shirane M, Matsumoto M, Ishida N, Hattori K, Nakamichi I, Kikuchi A, Nakayama K, Nakayama K (1999). „Białko F-box, FWD1, pośredniczy w proteolizie zależnej od ubikwityny beta-kateniny” . EMBO J . 18 (9): 2401–10. doi : 10.1093/emboj/18.9.2401 . PMC 1171323 . PMID 10228155 .
- Fagotto F, Jho Eh, Zeng L, Kurth T, Joos T, Kaufmann C, Costantini F (1999). „Domeny aksyny zaangażowane w interakcje białko-białko, hamowanie szlaku Wnt i lokalizację wewnątrzkomórkową” . J. Cell Biol . 145 (4): 741–56. doi : 10.1083/jcb.145.4.741 . PMC 2133179 . PMID 10330403 .
- Kodama S, Ikeda S, Asahara T, Kishida M, Kikuchi A (1999). „Aksyna bezpośrednio oddziałuje z plakoglobiną i reguluje jej stabilność” . J. Biol. Chem . 274 (39): 27682-8. doi : 10.1074/jbc.274.39.27682 . PMID 10488109 .
- Jho Eh, Lomvardas S, Costantini F (2000). „Miejsce fosforylacji GSK3beta w aksynie moduluje oddziaływanie z beta-kateniną i ekspresją genów za pośrednictwem Tcf”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 266 (1): 28–35. doi : 10.1006/bbrc.1999.1760 . PMID 10581160 .
- Ikeda S, Kishida M, Matsuura Y, Usui H, Kikuchi A (2000). „Zależna od GSK-3beta fosforylacja produktu genu gruczolakowatej polipowatości coli może być modulowana przez beta-kateninę i fosfatazę białkową 2A skompleksowaną z Aksyną” . Onkogen . 19 (4): 537–45. doi : 10.1038/sj.onc.1203359 . PMID 10698523 .
- Satoh S, Daigo Y, Furukawa Y, Kato T, Miwa N, Nishiwaki T, Kawasoe T, Ishiguro H, Fujita M, Tokino T, Sasaki Y, Imaoka S, Murata M, Shimano T, Yamaoka Y, Nakamura Y (2000) . „Mutacje AXIN1 w rakach wątrobowokomórkowych i zahamowanie wzrostu w komórkach nowotworowych przez przeniesienie wirusa AXIN1”. Nat. Genet . 24 (3): 245-50. doi : 10.1038/73448 . PMID 10700176 . S2CID 27531668 .
- Spink KE, Polakis P, Weis WI (2000). „Strukturalne podstawy interakcji Aksyna-gruczolakowata polipowatość coli” . EMBO J . 19 (10): 2270–9. doi : 10.1093/emboj/19.10.2270 . PMC 384355 . PMID 10811618 .
- Zhang Y, Neo SY, Han J, Lin SC (2000). „Wybory dimeryzacji kontrolują zdolność aksyny i rozczochraną do aktywacji c-Jun N-końcowej kinazy / kinazy białkowej aktywowanej stresem” . J. Biol. Chem . 275 (32): 25008-14. doi : 10.1074/jbc.M002491200 . PMID 10829020 .
- Daniels RJ, Peden JF, Lloyd C, Horsley SW, Clark K, Tufarelli C, Kearney L, Klamra VJ, Doggett NA, Flint J, Higgs DR (2001). „Sekwencja, struktura i patologia w pełni oznaczonych końcowych 2 Mb krótkiego ramienia ludzkiego chromosomu 16” . Szum. Mol. Genet . 10 (4): 339–52. doi : 10.1093/hmg/10.4.339 . PMID 11157797 .
- Yamamoto H, Hinoi T, Michiue T, Fukui A, Usui H, Janssens V, Van Hoof C, Goris J, Asashima M, Kikuchi A (2001). „Hamowanie szlaku sygnałowego Wnt przez podjednostkę PR61 fosfatazy białkowej 2A” . J. Biol. Chem . 276 (29): 26875-82. doi : 10.1074/jbc.M100443200 . PMID 11297546 .
- Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, Flynn C, Yuan H, Takada S, Kimelman D, Li L, Wu D (2001). „Białko 5 związane z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości wiąże się z Aksyną i reguluje kanoniczny szlak sygnałowy Wnt” . Mol. Komórka . 7 (4): 801–9. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00224-6 . PMID 11336703 .
- Furuhashi M, Yagi K, Yamamoto H, Furukawa Y, Shimada S, Nakamura Y, Kikuchi A, Miyazono K, Kato M (2001). „Aksyna ułatwia aktywację Smad3 w szlaku sygnałowym transformującego czynnika wzrostu beta” . Mol. Komórka. Biol . 21 (15): 5132–41. doi : 10.1128/MCB.21.15.5132-5141.2001 . PMC 87238 . PMID 11438668 .
- Rubinfeld B, Tice DA, Polakis P (2001). „Zależna od aksyny fosforylacja białka gruczolakowatej polipowatości coli za pośrednictwem kinazy kazeinowej 1epsilon” . J. Biol. Chem . 276 (42): 39037-45. doi : 10.1074/jbc.M105148200 . PMID 11487578 .