Natalizumab - Natalizumab

Natalizumab
Natalizumab 4IRZ.png
Natalizumab fragment Fab związany nagłownej wystąpienia integryny a4. Z WPB 4IRZ ​.
Przeciwciało monoklonalne
Rodzaj Całe przeciwciało
Źródło Humanizowane (z myszy )
Cel alfa-4 integryna
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Tysabri, Antegren, inne
Inne nazwy AN100226M
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a605006
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji		 Wlew dożylny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność nie dotyczy
Okres półtrwania eliminacji 11 ± 4 dni
Identyfikatory
Numer CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Masa cząsteczkowa 149 kg/mol
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Natalizumab , sprzedawany między innymi pod marką Tysabri , to lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego i choroby Leśniowskiego-Crohna . Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko cząsteczce adhezyjnej komórki α4 . Podaje się go we wlewie dożylnym co 28 dni. Uważa się, że lek działa poprzez zmniejszenie zdolności zapalnych komórek odpornościowych do przyłączania się i przechodzenia przez warstwy komórek wyścielających jelita i barierę krew-mózg . Natalizumab okazał się skuteczny w leczeniu objawów obu chorób, zapobieganiu nawrotom, utracie wzroku, pogorszeniu funkcji poznawczych i znacznej poprawie jakości życia u osób ze stwardnieniem rozsianym, a także zwiększaniu wskaźników remisji i zapobieganiu nawrotom w stwardnieniu rozsianym.

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, którego celem jest białko zwane integryną α4β1 na krwinkach białych biorących udział w zapaleniu. Uważa się, że natalizumab, przyłączając się do integryny, powstrzymuje białe krwinki przed wnikaniem do mózgu i tkanki rdzenia kręgowego, zmniejszając w ten sposób stan zapalny i wynikające z niego uszkodzenie nerwów.

Najczęstsze działania niepożądane to zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosogardzieli (zapalenie nosa i gardła), ból głowy, zawroty głowy, nudności (mdłości), ból stawów i zmęczenie.

Natalizumab został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2004 r. Następnie został wycofany z rynku przez producenta po powiązaniu go z trzema przypadkami rzadkiej choroby neurologicznej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) przy podawaniu w skojarzeniu z interferonem beta-1a , inny lek immunosupresyjny często stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego. Po dokonaniu przeglądu informacji dotyczących bezpieczeństwa i braku dalszych zgonów, lek powrócił na rynek amerykański w 2006 roku w ramach specjalnego programu na receptę. Do czerwca 2009 r. znanych było dziesięć przypadków PML. Jednak od czasu jej ponownego wprowadzenia do października 2009 r. zgłoszono dwadzieścia cztery przypadki PML, co wskazuje na gwałtowny wzrost liczby zgonów i skłoniło Europejską Agencję Leków do przeglądu tej substancji chemicznej do stosowania u ludzi . Do 2010 roku 31 przypadków PWL przypisano natalizumabowi, podczas gdy do 2018 roku liczba ta wzrosła do 757 przypadków. FDA nie wycofała leku z rynku, ponieważ korzyści przewyższają ryzyko. W Unii Europejskiej został dopuszczony tylko do leczenia stwardnienia rozsianego i tylko sam jako początkowe przypadki PML, a później przypadki śmiertelne, według producentów związane ze stosowaniem poprzednich leków przez daną osobę.

Zastosowania medyczne

Natalizumab jest zatwierdzony przez FDA do leczenia stwardnienia rozsianego ; w USA jest również stosowany w chorobie Leśniowskiego-Crohna .

Natalizumab oferuje ograniczoną poprawę skuteczności w porównaniu z innymi metodami leczenia SM, ale ze względu na brak informacji na temat długotrwałego stosowania, a także potencjalnie śmiertelnych zdarzeń niepożądanych, wyrażono zastrzeżenia co do stosowania leku poza badaniami porównawczymi z istniejące leki. Natalizumab stosuje się w monoterapii .

W UE natalizumab jest wskazany jako terapia modyfikująca pojedynczą chorobę u dorosłych z wysoce aktywną postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego w następujących grupach pacjentów:

  • Osoby o wysokiej aktywności choroby pomimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia z co najmniej jedną terapią modyfikującą chorobę (DMT) lub
  • Osoby z szybko rozwijającą się, ciężką, rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego zdefiniowaną przez dwa lub więcej nawrotów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianą wzmacniającą gadolin w MRI mózgu lub znacznym wzrostem obciążenia zmian w obrazach T2 w porównaniu z poprzednim niedawnym MRI.

Niekorzystne skutki

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), oportunistyczna infekcja wywołana wirusem JC , która występuje tylko u pacjentów z obniżoną odpornością , dotknęła około 212 pacjentów w 2012 r., czyli 2,1 na 1000 stosujących natalizumab. Po raz pierwszy zaobserwowano to u siedmiu pacjentów, którzy otrzymali natalizumab pod koniec 2008 roku; w 2006 r. w badaniach klinicznych odnotowano trzy przypadki, w których lek został czasowo wycofany z rynku; dwa przypadki zostały zgłoszone do FDA w sierpniu 2008 roku; dwa przypadki zostały ogłoszone w grudniu 2008 r. Do 21 stycznia 2010 r. FDA odnotowała łącznie 31 potwierdzonych przypadków PML, przy czym prawdopodobieństwo rozwoju zakażenia rosło wraz ze wzrostem liczby wlewów otrzymanych przez pacjenta. W związku z tym powiązaniem etykieta leku i ulotka dołączona do opakowania leku zostaną zaktualizowane w celu uwzględnienia tych informacji. Na dzień 29 lutego 2012 r. wśród 99 571 pacjentów leczonych natalizumabem było 212 potwierdzonych przypadków PML (2,1 przypadku na 1000 pacjentów). U wszystkich 54 pacjentów z PML, dla których próbki były dostępne przed rozpoznaniem, stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JC. Kiedy ryzyko PML oceniano według trzech czynników ryzyka, było ono najniższe wśród pacjentów, którzy stosowali natalizumab przez najkrótsze okresy, tych, którzy stosowali w przeszłości niewiele leków immunosupresyjnych w leczeniu SM, a na koniec nie mieli negatywnego wpływu na przeciwciała przeciwko wirusowi JC. Częstość występowania PML w grupie niskiego ryzyka oszacowano na 0,09 przypadków lub mniej na 1000 pacjentów. Pacjenci, którzy przyjmowali natalizumab dłużej, od 25 do 48 miesięcy, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JC, przyjmowali leki immunosupresyjne przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem, mieli największe ryzyko rozwoju PML. Ich ryzyko jest w pełni 123 razy wyższe niż w grupie niskiego ryzyka. (zapadalność, 11,1 przypadków na 1000 pacjentów [95% CI, 8,3 do 14,5]). Chociaż żaden z nich nie przyjmował leku w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, wcześniejsze stosowanie leczenia SM zwiększa ryzyko PML od 3 do 4 razy. W 2016 r. EMA zaleciła, aby wszystkie osoby przyjmujące natalizumab były poddawane pełnym skanom MRI przynajmniej raz w roku ze względu na obawy dotyczące postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Ponadto należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3 do 6 miesięcy) przy użyciu uproszczonych protokołów u osób z wyższym ryzykiem PML.  

Nadzór po wprowadzeniu do obrotu na początku 2008 r. ujawnił, że 0,1% osób przyjmujących natalizumab doświadcza klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby , co doprowadziło do tego, że FDA, EMEA i producenci zalecili przerwanie leczenia u pacjentów z żółtaczką lub innymi dowodami istotnego uszkodzenia wątroby. Wskaźnik ten jest porównywalny z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dowody na hepatotoksyczność w postaci podwyższonego poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych we krwi mogą pojawić się już po sześciu dniach od podania dawki początkowej; reakcje są nieprzewidywalne i mogą pojawić się nawet wtedy, gdy pacjent nie reaguje na wcześniejsze leczenie. Takie objawy powracają po ponownym prowokacji u niektórych pacjentów, co wskazuje, że uszkodzenie nie jest przypadkowe. W przypadku braku blokady te testy funkcji wątroby są predyktorami ciężkiego uszkodzenia wątroby, z możliwością powikłań w transplantacji wątroby lub śmierci .

Częste działania niepożądane obejmują zmęczenie i reakcje alergiczne z niskim ryzykiem anafilaksji , bólu głowy , nudności , przeziębienia i zaostrzenia choroby Leśniowskiego-Crohna u mniejszości pacjentów z tą chorobą. Młodzież z chorobą Leśniowskiego-Crohna odczuwa ból głowy, gorączkę i zaostrzenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Natalizumab jest przeciwwskazany u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na lek lub jego składniki oraz u pacjentów z PML w wywiadzie (patrz interakcje ).

Natalizumab został również powiązany z czerniakiem , chociaż związek ten jest niejasny. Długofalowe skutki działania leku są nieznane i wyrażono zaniepokojenie ryzykiem infekcji i raka .

Natalizumab może zwiększać ryzyko infekcji, w tym infekcji mózgu PML. PML to bardzo poważna choroba, która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci. Ryzyko PML wzrasta, im dłużej dana osoba otrzymuje natalizumab, zwłaszcza u osób leczonych przez ponad dwa lata. Ryzyko jest również wyższe u osób, które stosowały leki hamujące układ odpornościowy przed rozpoczęciem natalizumabu lub jeśli osoba ma przeciwciała przeciwko wirusowi wywołującemu PML.

Około 6% osób biorących udział w badaniach wytworzyło długotrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi, co zmniejszyło skuteczność leku.


Mechanizm akcji

Struktura generycznego przeciwciała

Natalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko integrynie alfa-4 (α4) , pierwszemu lekowi opracowanemu w klasie selektywnych inhibitorów cząsteczek adhezyjnych. Integryna α4 jest wymagana do przemieszczania się białych krwinek do narządów i uważa się, że mechanizm działania natalizumabu polega na zapobieganiu przekraczaniu przez komórki odpornościowe ścian naczyń krwionośnych w celu dotarcia do dotkniętych narządów.

Stwardnienie rozsiane

Objawem -causing zmian MS, to uważa się, że występuje, gdy zapalne komórki, takie jak limfocyty T przechodzą przez barierę krew-mózg, przez oddziaływanie z receptorami na komórkach śródbłonka . Wydaje się, że natalizumab zmniejsza przenoszenie komórek odpornościowych do ośrodkowego układu nerwowego poprzez ingerencję w cząsteczki receptora integryny α4β1 na powierzchni komórek. Wydaje się, że efekt występuje na komórkach śródbłonka wykazujących ekspresję genu VCAM-1 oraz w komórkach miąższowych wykazujących ekspresję genu osteopontyny . U zwierząt wykorzystywanych do modelowania SM i terapii testowych, wielokrotne podawanie natalizumabu zmniejszyło migrację leukocytów do miąższu mózgu, a także zmniejszyło zmiany chorobowe, chociaż nie jest pewne, czy ma to znaczenie kliniczne dla ludzi.

Osoby ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano natalizumab, wykazywały zwiększoną ekspresję komórek CD34 , a badania sugerują szczyt ekspresji po 72 godzinach.

choroba Crohna

Oddziaływanie integryn i α4β7 adresyną (znany również jako MADCAM1) receptora komórek śródbłonka uważa przyczynia się do przewlekłego zapalenia jelit, które powodują chorobę Crohna. Adresyna jest głównie wyrażana w śródbłonku żyłek jelita cienkiego i ma kluczowe znaczenie w kierowaniu limfocytów T do tkanek limfatycznych w kępkach Peyera . U pacjentów z CD miejsca aktywnego zapalenia jelit u pacjentów z CD mają zwiększoną ekspresję adresyny, co sugeruje związek między zapaleniem a receptorem. Natalizumab może blokować interakcję między integryną α4β7 a adresyną w miejscach zapalenia. Modele zwierzęce wykazały wyższy poziom ekspresji VCAM-1 u myszy z zespołem jelita drażliwego, a gen VCAM-1 może również odgrywać rolę w CD, ale jego rola nie jest jeszcze jasna.

Interakcje

Wydaje się, że natalizumab wchodzi w interakcje z innymi lekami immunomodulującymi, zwiększając ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), często prowadzącej do zgonu infekcji oportunistycznej wywołanej przez wirus JC . W 2005 roku dwie osoby przyjmujące natalizumab w połączeniu z interferonem beta-1a rozwinęły PML. Jeden zmarł, a drugi wyzdrowiał z następstwami kalectwa . Trzeci śmiertelny przypadek początkowo przypisywany gwiaździakowi został zgłoszony u pacjenta leczonego z powodu choroby Leśniowskiego-Crohna. Chociaż pacjent był leczony natalizumabem w skojarzeniu z azatiopryną , kortykosteroidami i infliksymabem , wskazania do zakażenia PML pojawiły się dopiero po ponownym włączeniu natalizumabu w monoterapii. Żadne zgony z powodu postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii nie zostały powiązane z natalizumabem, gdy nie był on połączony z innymi lekami immunomodulującymi, a inne wskaźniki zakażeń oportunistycznych nie są zwiększone u pacjentów przyjmujących natalizumab, prawdopodobnie z powodu mechanizmu działania leku. Poza wcześniejszą historią PWL nie ma znanej metody identyfikacji pacjentów zagrożonych rozwojem PWL. Etykieta natalizumab wskazuje, że jest przeciwwskazany do immunosupresji osób lub osoby z wywiadem PML. Ze względu na niepewne ryzyko PML, natalizumab jest dostępny tylko w ramach programu ograniczonej dystrybucji. Do 21 stycznia 2010 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zgłosiła łącznie 31 potwierdzonych przypadków PML związanych z natalizumabem.

Chociaż niewielka liczba przypadków wyklucza wnioskowanie na temat zdolności samego natalizumabu do wywoływania PWL, ostrzeżenie w czarnej skrzynce stwierdza, że ​​lek był powiązany z PWL tylko w połączeniu z innymi lekami immunomodulującymi, a natalizumab jest przeciwwskazany do stosowania z innymi immunomodulatorami. Kortykosteroidy mogą powodować immunosupresję, a informacje dotyczące przepisywania leku Tysabri zalecają, aby osoby przyjmujące kortykosteroidy w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna zmniejszały dawki przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem. Ryzyko rozwoju PML oszacowano później na 1 na 1000 (0,1%) w ciągu 18 miesięcy, chociaż długoterminowe ryzyko PML nie jest znane.

Historia

Firma Biogen Idec ogłosiła rozpoczęcie pierwszego badania klinicznego natalizumabu jako potencjalnego leczenia raka z dniem 5 września 2008 r.

Status prawny

Natalizumab został pierwotnie zatwierdzony do leczenia stwardnienia rozsianego w 2004 roku, w ramach przyspieszonego programu FDA Fast Track , ze względu na skuteczność leku w rocznych badaniach klinicznych . W lutym 2005 roku, cztery miesiące po jego zatwierdzeniu, natalizumab został dobrowolnie wycofany przez producenta po dwóch przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Grupy reprezentujące osoby ze stwardnieniem rozsianym lobbowały za powrotem leku na rynek amerykański, a w czerwcu 2006 r., po zaleceniu komitetu doradczego i przeglądzie dwuletnich danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, FDA ponownie zatwierdziła natalizumab dla pacjentów ze wszystkimi nawrotami postaci stwardnienia rozsianego (z rzutami, wtórnie postępujące i postępujące z rzutami) jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu. Pacjenci przyjmujący natalizumab muszą wejść do rejestru w celu monitorowania. Natalizumab jest jedynym lekiem po wycofaniu alosetronu ze względów bezpieczeństwa, który powrócił na rynek amerykański.

W kwietniu 2006 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi zalecił dopuszczenie natalizumabu do leczenia nawracająco-remisyjnego stwardnienia rozsianego, a w czerwcu 2006 r. natalizumab został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej.

Health Canada dodało natalizumab do wykazu F przepisów dotyczących żywności i leków w dniu 3 kwietnia 2008 r. jako lek na receptę wymagający nadzoru lekarza .

W 2007 r. EMA odrzuciła wniosek o wprowadzenie do obrotu natalizumabu w chorobie Leśniowskiego-Crohna z powodu obaw dotyczących stosunku ryzyka do korzyści. W styczniu 2008 roku FDA zatwierdziła go do wywoływania remisji i utrzymywania remisji w umiarkowanej do ciężkiej chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

  • „Natalizumab” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.