Neurofibromina 1 - Neurofibromin 1
Neurofibromina 1 ( NF1 ) jest ludzkim genem zlokalizowanym na chromosomie 17. NF1 koduje neurofibrominę, białko aktywujące GTPazę, które ujemnie reguluje aktywność szlaku RAS/MAPK poprzez przyspieszanie hydrolizy GTP związanego z Ras . NF1 ma wysoki wskaźnik mutacji, a mutacje w NF1 mogą zmieniać kontrolę wzrostu komórek i rozwój nerwowy, prowadząc do neurofibromatozy typu 1 (NF1, znanej również jako zespół von Recklinghausena). Objawy NF1 obejmują szpecące nerwiakowłókniaki skórne (CNF), plamy pigmentowe kawy au lait , nerwiakowłókniaki splotowate (PN), wady szkieletu, glejaki nerwu wzrokowego , zagrażające życiu złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST), guz chromochłonny , deficyty uwagi , trudności w uczeniu się i inne upośledzenia poznawcze .
Gen
NF1 został sklonowany w 1990 roku, a jego produkt genowy, neurofibromina, został zidentyfikowany w 1992 roku. Neurofibromina, białko aktywujące GTPazę , reguluje przede wszystkim białko Ras . NF1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 , stanowisko q11.2 NF1 spinającego 350- kb z genomowego DNA i zawiera 62 egzonów. 58 z tych egzonów jest konstytutywnych, a 4 wykazują alternatywny splicing (9a, 10a-2, 23a i 28a). Do sekwencji genomowej rozpoczyna 4,951- par zasad w górę od miejsca startu transkrypcji i 5334 par zasad w górę od translacji kodon , o długości 5' UTR jest 484-pz.
Istnieją trzy geny obecne w intronie 27b NF1 . Te geny to EVI2B , EVI2A i OMG , które są kodowane na przeciwnej nici i podlegają transkrypcji w przeciwnym kierunku niż NF1. EVI2A i EVI2B są ludzkimi homologami genów Evi-2A i Evi-2B u myszy, które kodują białka związane z białaczką u myszy. OMG jest glikoproteiną błony , która ulega ekspresji w ludzkich ośrodkowego układu nerwowego w mielinizację w komórkach nerwowych .
Promotor
Wczesne badania promotora NF1 wykazały, że istnieje duża homologia między ludzkim i mysim promotorem NF1 . Potwierdzono główne miejsce startu transkrypcji, jak również dwa mniejsze miejsca startu transkrypcji zarówno w genie ludzkim, jak i mysim.
Główny początek transkrypcji znajduje się 484 pz powyżej miejsca inicjacji translacji. Otwarta ramka odczytu ma długość 8520 par zasad i rozpoczyna się w miejscu początku translacji. Egzon 1 NF1 ma długość 544 pz, zawiera 5' UTR i koduje pierwsze 20 aminokwasów neurofibrominy. W NF1 leży w obrębie promotora wyspy CpG , który ma długość 472 bp, składający się z 43 CpG dinukleotydów i rozciąga się na początku egzonu 1. Niniejszy wyspy CpG zaczyna 731 par zasad w górę od promotora i bez elementu promotora podstawowego, takie jak Znaleziono w nim pudełko TATA lub CCATT . Chociaż nie znaleziono żadnego podstawowego elementu promotora, sekwencje wiążące konsensus zostały zidentyfikowane w 5' UTR dla kilku czynników transkrypcyjnych, takich jak Sp1 i AP2.
Mapa metylacji pięciu regionów promotora zarówno u myszy, jak i człowieka została opublikowana w 1999 roku. Mapa ta wykazała, że trzy regiony (w przybliżeniu – 1000, – 3000 i – 4000) były często metylowane, ale cytozyny w pobliżu transkrypcji miejsca startu były niemetylowane. Wykazano, że metylacja wpływa funkcjonalnie na miejsca Sp1, jak również miejsce wiązania CREB . Wykazano, że miejsce CREB musi być nienaruszone, aby wystąpiła normalna aktywność promotora, a metylacja w miejscach Sp1 może wpływać na aktywność promotora.
Proksymalny promotor NF1 /5' metylacja UTR został przeanalizowany w tkankach od pacjentów z NF1, z założeniem, że zmniejszona transkrypcja w wyniku metylacji może być mechanizmem „drugiego uderzenia” równoważnym mutacji somatycznej . Wykryto, że niektóre miejsca ulegają metylacji z większą częstotliwością w tkankach guza niż w normalnych tkankach. Miejsca te znajdują się głównie w obrębie proksymalnego promotora ; jednak niektóre są również w 5' UTR i istnieje duża międzyosobnicza zmienność w metylacji cytozyny w tych regionach.
3' UTR
W badaniu z 1993 r. porównano mysi cDNA NF1 z ludzkim transkryptem i stwierdzono, że zarówno regiony nieulegające translacji, jak i regiony kodujące były wysoce konserwatywne. Potwierdzono, że istnieją dwa poliadenylowane transkrypty NF1, które różnią się wielkością ze względu na długość 3'UTR , co jest zgodne z tym, co stwierdzono w genie myszy.
W badaniu przeprowadzonym w 2000 r. zbadano, czy udział 3' UTR w potranskrypcyjnej regulacji genów miał wpływ na zmienność ilości transkryptu NF1 zarówno przestrzennie, jak i czasowo. Znaleziono pięć regionów 3'UTR, które wydają się wiązać białka, z których jednym jest HuR , antygen nowotworowy . HuR wiąże się z elementami bogatymi w AU, które są rozproszone w całym 3'UTR i są uważane za negatywne regulatory stabilności transkryptu. Potwierdza to pogląd, że mechanizmy potranskrypcyjne mogą wpływać na poziomy transkryptu NF1 .
Mutacje
NF1 ma jeden z najwyższych wskaźników mutacji wśród znanych ludzkich genów, jednak wykrycie mutacji jest trudne ze względu na jego duży rozmiar, obecność pseudogenów i różnorodność możliwych mutacji. NF1 locus wysoką częstość de novo mutacji , co oznacza, że nie są dziedziczne mutacje matki lub ojcowsku . Chociaż tempo mutacji jest wysokie, nie ma regionów „gorącego punktu” mutacji. Mutacje mają tendencję do rozprzestrzeniania się w genie, chociaż eksony 3, 5 i 27 są powszechnymi miejscami mutacji.
Human Gene Mutation Database zawiera 1347 mutacji NF1 , ale żadna z nich nie należy do kategorii „regulacyjnej”. Nie stwierdzono żadnych jednoznacznie zidentyfikowanych mutacji w obrębie promotora lub regionów niepodlegających translacji. Może to być spowodowane tym, że takie mutacje są rzadkie lub nie dają rozpoznawalnego fenotypu .
Zidentyfikowano mutacje, które wpływają na splicing , w rzeczywistości 286 znanych mutacji zidentyfikowano jako mutacje splicingowe. Około 78% mutacji splicingowych bezpośrednio wpływa na miejsca splicingu , co może powodować wystąpienie nieprawidłowego splicingu. Nieprawidłowy splicing może również wystąpić z powodu mutacji w elemencie regulatorowym splicingu . Mutacje intronowe, które znajdują się poza miejscami splicingu, również wchodzą w zakres mutacji splicingowych, a około 5% mutacji splicingowych ma ten charakter. Mutacje punktowe, które wpływają na splicing, są powszechnie obserwowane i są to często substytucje w sekwencji regulatorowej. Mutacje egzonowe mogą prowadzić do delecji całego egzonu lub fragmentu egzonu, jeśli mutacja tworzy nowe miejsce splicingu. Mutacje intronowe mogą skutkować wstawieniem utajonego egzonu lub spowodować pominięcie egzonu, jeśli mutacja znajduje się na konserwowanym końcu 3' lub 5'.
Białko
NF1 koduje neurofibrominę (NF1), białko o masie 320 kDa zawierające 2818 aminokwasów. Neurofibromina jest białkiem aktywującym GTPazę (GAP), które negatywnie reguluje aktywność szlaku Ras poprzez przyspieszenie hydrolizy trifosforanu guanozyny (GTP) związanego z Ras . Neurofibromina lokalizuje się w cytoplazmie ; jednak niektóre badania wykazały neurofibrominę lub jej fragmenty w jądrze . Neurofibromina zawiera sygnał lokalizacji jądrowej , kodowany przez ekson 43, ale obecnie nie wiadomo, czy neurofibromina odgrywa rolę w jądrze. Neurofibromina jest wszechobecnie eksprymowana, ale poziomy ekspresji różnią się w zależności od typu tkanki i stadium rozwojowego organizmu. Ekspresja jest na najwyższym poziomie w dorosłych neuronach , komórkach Schwanna , astrocytach , leukocytach i oligodendrocytach.
Katalityczna aktywność neurofibrominy RasGAP jest zlokalizowana w centralnej części białka, zwanej domeną związaną z GAP (GRD). GRD jest ściśle homologiczny do RasGAP i reprezentuje około 10% (229 aminokwasów) sekwencji neurofibrominy. GRD składa się z centralnej części zwanej minimalną centralną domeną katalityczną (GAPc), jak również z dodatkowej domeny (GAPex), która jest tworzona przez zwijanie około 50 reszt od N- i C -końca. Region wiążący Ras znajduje się na powierzchni GAPc i składa się z płytkiej kieszeni wyłożonej konserwatywnymi resztami aminokwasowymi.
Oprócz GRD, neurofibromina zawiera również region podobny do homologii Sec14 , jak również domenę podobną do homologii plekstryny (PH). Domeny Sec14 są zdefiniowane przez kieszonkę wiążącą lipid, która przypomina klatkę i jest pokryta spiralną częścią wieczka, która, jak się uważa, reguluje dostęp liganda . Region podobny do PH wykazuje występ, który łączy dwie nici beta z rdzenia PH, które rozciągają się, aby oddziaływać ze spiralną pokrywką znajdującą się w domenie Sec14. Funkcja oddziaływania między tymi dwoma regionami jest obecnie niejasna, ale struktura implikuje oddziaływanie regulacyjne, które wpływa na konformację helikalno-pokrywową w celu kontrolowania dostępu liganda do kieszeni wiążącej lipidy.
Funkcjonować
Poprzez swoją domenę NF1-GRD neurofibromina zwiększa szybkość hydrolizy GTP Ras i działa jako supresor nowotworu poprzez zmniejszenie aktywności Ras. Kiedy kompleks Ras-Nf1 się łączy, aktywny Ras wiąże się w bruździe, która jest obecna w domenie katalitycznej neurofibrominy. To wiązanie zachodzi przez regiony przełączające Ras I i II oraz palec argininowy obecny w neurofibrominie. Interakcja pomiędzy Ras i neurofibrominą powoduje stymulowaną przez GAP hydrolizę GTP do GDP. Proces ten zależy od stabilizacji reszt w regionach przełącznika Ras I i II, co prowadzi Ras do potwierdzenia wymaganego dla funkcji enzymatycznej. Ta interakcja między Ras a neurofibrominą wymaga również ustabilizowania przejściowego stanu hydrolizy GDP, co jest realizowane poprzez wprowadzenie dodatnio naładowanego palca argininowego do miejsca aktywnego Ras. Neutralizuje to ładunki ujemne obecne na GTP podczas transferu fosforylu. Hydrolizując GTP do GDP, neurofibromina dezaktywuje Ras, a tym samym negatywnie reguluje szlak Ras, który kontroluje ekspresję genów zaangażowanych w apoptozę, cykl komórkowy, różnicowanie lub migrację komórek.
Neurofibrominy Wiadomo również współdziałać z beczce przez syndekan , białka, które jest zaangażowane w KIF17 / ABPA1 / CASK / LIN7A kompleks, który jest zaangażowany w trafficking GRIN2B do synapsy. Sugeruje to, że neurofibromina odgrywa rolę w transporcie podjednostek receptora NMDA do synapsy i jej błony. Uważa się również, że neurofibromina bierze udział w synaptycznej ścieżce ATP-PKA-cAMP poprzez modulację cyklazy adenylylowej . Wiadomo również, że wiąże kaweolinę 1 , białko regulujące p21ras, PKC i czynniki odpowiedzi wzrostu.
Izoformy
Obecnie istnieje pięć znanych izoform neurofibrominy (II, 3, 4, 9a i 10a-2) i te izoformy są generowane przez włączenie egzonów alternatywnego splicingu (9a, 10a-2, 23a i 48a), które nie zmieniają ramka do czytania. Tych pięć izoform ulega ekspresji w odrębnych tkankach i każda z nich jest wykrywana przez specyficzne przeciwciała .
- Neurofibromina typu II, nazywana również GRD2 (ang. domain II-related GAP), wynika z wstawienia eksonu 23a, co powoduje dodanie 21 aminokwasów w regionie 5' białka. Neurofibromina typu II ulega ekspresji w komórkach Schwanna i ma zmniejszoną aktywność GAP.
- Neurofibromina typu 3 (zwana także izoformą 3' ALT) zawiera ekson 48a, który powoduje wstawienie 18 aminokwasów do końca 3'.
- Neurofibromina typu 4 zawiera eksony 23a i 48a, co skutkuje insercją 21 aminokwasów w rejonie 5' i 18 aminokwasów w rejonie 3'.
- Neurofibromina 9a (określana również jako 9br), zawiera ekson 9a, który powoduje insercję 10 aminokwasów w regionie 5'. Ta izoforma wykazuje niewielką ekspresję neuronalną i może odgrywać rolę w mechanizmach pamięci i uczenia się.
- Badano izoformę z insercją eksonu 10a-2 wprowadzającą domenę transbłonową. Włączenie eksonu 10a-2 powoduje insercję 15 aminokwasów w regionie 5'. Ta izoforma ulega ekspresji w większości ludzkich tkanek, dlatego prawdopodobnie pełni funkcję porządkową w błonach wewnątrzkomórkowych.
Sugerowano, że ilościowe różnice w ekspresji między różnymi izoformami mogą być związane ze zmiennością fenotypową pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1.
Edycja RNA
W mRNA NF1 znajduje się miejsce w pierwszej połowie GRD, w którym zachodzi edycja mRNA. W tym miejscu zachodzi deaminacja , powodując konwersję cytydyny do urydyny w nukleotydzie 3916. Ta deaminacja zmienia kodon argininy (CGA) na kodon stop translacji w ramce (UGA). Jeśli edytowany transkrypt ulega translacji, wytwarza białko, które nie może działać jako supresor nowotworu, ponieważ N-koniec GRD jest skrócony. Wykazano, że miejsce edycji w mRNA NF1 ma wysoką homologię z miejscem edycji ApoB , gdzie dwuniciowy mRNA podlega edycji przez holoenzym ApoB . Uważano, że edycja mRNA NF1 obejmuje holoenzym ApoB ze względu na wysoką homologię między dwoma miejscami edycji, jednak badania wykazały, że tak nie jest. Miejsce edycji w NF1 jest dłuższe niż sekwencja wymagana do edycji mRNA za pośrednictwem ApoB, a region zawiera dwie guanidyny, które nie są obecne w miejscu edycji ApoB.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w NF1 są głównie związane z neurofibromatozą typu 1 (NF1, znaną również jako zespół von Recklinghausena). NF1 jest najczęstszym zaburzeniem pojedynczego genu u ludzi, występującym w około 1 na 2500-3000 urodzeń na całym świecie. NF1 jest autosomalnym dominującym zaburzeniem , ale około połowa przypadków NF1 wynika z mutacji de novo . NF1 ma wysoką zmienność fenotypową, a członkowie tej samej rodziny z tą samą mutacją wykazują różne objawy i nasilenie objawów. Plamy Café-au-lait są najczęstszym objawem NF1, ale inne objawy obejmują guzki tęczówki, nerwiakowłókniaki skóry (CNF), nerwiakowłókniaki splotowate (PN), wady szkieletu, glejaki nerwu wzrokowego , zagrażające życiu złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST), deficyty uwagi , deficyty edukacyjne i inne upośledzenia funkcji poznawczych .
Oprócz typu nerwiakowłókniakowatość I , mutacje w NF1 może również prowadzić do nieletnich białaczki mielomonocytowej (JMML), nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego (GIST), syndrom Watson , gwiaździakowe nowotwory , guzów chromochłonnych i raka piersi .
Nie istnieje jeszcze skuteczna terapia NF1. Zamiast tego osoby z nerwiakowłókniakowatością są śledzone przez zespół specjalistów, którzy zajmują się objawami lub powikłaniami. Jednak w kwietniu 2020 r. FDA zatwierdziła selumetinab (marka Koseluga) do leczenia pacjentów pediatrycznych w wieku 2 lat i starszych z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1), u których występują objawowe, nieoperacyjne nerwiakowłókniaki splotowate (PN).
Organizmy modelowe
Wiele o naszej wiedzy na temat biologii NF1 pochodzi z organizmów modelowych w tym muszki owocowej Drosophila melanogaster , Danio pręgowany Danio Danio i mysz musculus Mus , które zawierają NF1 ortolog w swoim genomie (bez NF1 ortholog istnieje w nicienia Caenorhabditis elegans .) Badania oparte na tych modelach przedklinicznych dowiodły już swojej skuteczności, ponieważ w następstwie zainicjowano wiele testów klinicznych dotyczących nerwiakowłókniakowatości typu 1 związanych z nerwiakowłókniakami splotowatymi typu 1 , glejakami, MPNST i zaburzeniami neuropoznawczymi.
Modele myszy
W 1994 roku, pierwszy NF1 inżynierii genetycznej myszy nokaut opublikowano: homozygotyczność dla NF1 mutacji ( NF1 - / - ) indukowaną poważne rozwojowe serca nieprawidłowości, które doprowadziły do embrionalnej śmiertelności we wczesnych stadiach rozwoju, wskazując, że NF1 odgrywa fundamentalną rolę w normalny rozwój. Przeciwnie, heterozygotyczne zwierzęta Nf1 ( Nf1 +/- ) były żywotne, ale predysponowane do tworzenia różnych typów guzów . W niektórych z tych komórek nowotworowych zaobserwowano genetyczne zdarzenia utraty heterozygotyczności (LOH), co potwierdza, że NF1 działa jako gen supresorowy nowotworu .
Warunkową linię myszy z nokautem, zwaną Nf1 tm1a(KOMP)Wtsi, stworzono później w ramach programu International Knockout Mouse Consortium , wysokoprzepustowego projektu mutagenezy w celu generowania i rozpowszechniania zwierzęcych modeli choroby zainteresowanym naukowcom. Samce i samice poddano standaryzowanemu przesiewowi fenotypowemu w celu określenia skutków delecji. Przeprowadzono dwadzieścia sześć testów na zmutowanych myszach i zaobserwowano cztery znaczące nieprawidłowości. Ponad połowa homozygotycznych zmutowanych embrionów zidentyfikowanych podczas ciąży była martwa, aw oddzielnym badaniu żaden nie przeżył do momentu odstawienia od matki . Pozostałe testy przeprowadzono na heterozygotycznych zmutowanych dorosłych myszach: samice wykazywały nieprawidłową cykliczność włosów, podczas gdy samce miały zmniejszoną liczbę komórek B i zwiększoną liczbę komórek monocytów .
| Charakterystyka | Fenotyp |
|---|---|
| Żywotność homozygoty | Nieprawidłowy |
| Badanie recesywnej śmierci | Nieprawidłowy |
| Płodność | Normalna |
| Masy ciała | Normalna |
| Lęk | Normalna |
| Ocena neurologiczna | Normalna |
| Siła uścisku | Normalna |
| Gorący talerz | Normalna |
| Dysmorfologia | Nieprawidłowy |
| Kalorymetria pośrednia | Normalna |
| Test tolerancji glukozy | Normalna |
| Reakcja słuchowa pnia mózgu | Normalna |
| DEXA | Normalna |
| Radiografia | Normalna |
| Temperatura ciała | Normalna |
| Morfologia oka | Normalna |
| Chemia kliniczna | Normalna |
| Plasma immunoglobuliny | Normalna |
| Hematologia | Normalna |
| Limfocyty krwi obwodowej | Nieprawidłowy |
| Test mikrojądrowy | Normalna |
| Waga serca | Normalna |
| Histopatologia skóry | Normalna |
| Histopatologia mózgu | Normalna |
| Zakażenie salmonellą | Normalna |
| Zakażenie Citrobacter | Normalna |
| Wszystkie testy i analizy z |
Opracowanie kilku innych mysich modeli NF1 umożliwiło również wdrożenie badań przedklinicznych w celu zbadania potencjału terapeutycznego celowanych środków farmakologicznych, takich jak sorafenib (inhibitor kinaz VEGFR, PDGFR i RAF) i ewerolimus (inhibitor mTORC) w leczeniu splotokształtnego NF1 nerwiakowłókniaki, sirolimus (rapamycyna) (inhibitor mTORC) w przypadku MPNST lub lowastatyna (inhibitor reduktazy HMG-CoA) i alektynib (inhibitor ALK) w przypadku zaburzeń poznawczych i uczenia się NF1.
W 2013 r. powstały dwa modele myszy z warunkowym nokautem, nazwane Dhh-Cre;Nf1 flox/flox (u których rozwijają się nerwiakowłókniaki podobne do tych występujących u pacjentów z NF1) i Mx1-Cre;Nf1 flox/flox (u których rozwijają się nowotwory mieloproliferacyjne podobne do tych występujących w NF1 młodzieńcza białaczka mielomonocytowa/JMML) zostały wykorzystane do zbadania wpływu swoistego inhibitora MEK PD032590 na progresję nowotworu. Inhibitor wykazał niezwykłą odpowiedź w regresji guza i poprawie hematologicznej. Na podstawie tych wyników przeprowadzono następnie badania kliniczne fazy I i później fazy II u dzieci z nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi związanymi z NF1, stosując Selumetinib , doustny selektywny inhibitor MEK stosowany wcześniej w kilku zaawansowanych nowotworach dorosłych. Dzieci biorące udział w badaniu odniosły korzyści z leczenia bez odczuwania nadmiernych skutków toksycznych, a leczenie wywołało częściowe odpowiedzi u 72% z nich. Te bezprecedensowe i obiecujące wyniki z fazy II SPRINT procesu, doprowadziły najpierw w 2018 roku, zarówno Food and Drug Administration (FDA) oraz Europejska Agencja Leków udzielenia Selumetinib o status Orphan Drug do leczenia nerwiakowłókniakowatością typu 1 , a następnie, kilka miesięcy później, w 2019 r., FDA przyznała inhibitorowi Oznaczenie Terapii Przełomowej .
muszka owocowa
Drosophila melanogaster ortholog gen ludzkiej NF1 (dNF1) został zidentyfikowany i sklonowano w 1997 roku gen jest nieco bardziej kompaktowy niż jego ludzki odpowiednik, ale nadal pozostaje jednym z największych genów genomu latać. Koduje białko identyczne w 55% i w 69% podobne do ludzkiej neurofibrominy na całej długości 2802 aminokwasów. Składa się z centralnego segmentu związanego z IRA, zawierającego katalityczną domenę związaną z GAP (GRD), które są bardzo podobne do swoich ludzkich odpowiedników. Również inne konserwowane regiony istnieją zarówno przed, jak i za tą domeną.
dNF1, podobnie jak jego ludzki odpowiednik, ulega ekspresji głównie w rozwijającym się i dorosłym układzie nerwowym i przede wszystkim kontroluje szlak sygnałowy MAPK RAS/ERK .
Dzięki zastosowaniu kilku zmutowanych zerowych alleli dNF1 które zostały wygenerowane, jej rola została stopniowo wyjaśniony. Funkcje dNF1 regulują wzrost organizmu i wielkość całego ciała (po raz pierwszy wyjaśniono w badaniu ratunkowym The et al 1997), wzrost synaptyczny , funkcję połączeń nerwowo-mięśniowych , zegar dobowy i zachowania rytmiczne , funkcję mitochondriów i uczenie się (również w The), w tym uczenie się asocjacyjne i pamięć długotrwała . Przesiewowe badania genetyczne i funkcjonalne na dużą skalę doprowadziły również do identyfikacji dominujących genów modyfikujących odpowiedzialnych za defekty związane z dNF1. I wsp. 1997 stwierdzili, że defekt wielkości można wyleczyć przez transgeniczną modyfikację przez działający NF1 lub kinazę białkową - ale działa to tylko podczas rozwoju, a nie w wieku dorosłym.
Co ciekawe, niedobory wielkości całego ciała, defekty uczenia się i nieprawidłowa sygnalizacja RAS/ERK są również kluczowymi cechami stanu NF1 u ludzi i wszystkie są spowodowane deregulacją szlaku sygnałowego ALK- NF1- RAS/ERK w chłoniaku anaplastycznym u much . Leczenie farmakologiczne z użyciem wysoce swoistego inhibitora ALK skorygowało wszystkie te defekty u much, a to podejście terapeutyczne zostało później z powodzeniem zweryfikowane w przedklinicznym mysim modelu NF1 poprzez leczenie myszy Alektynibem , co sugeruje, że stanowi on obiecujący cel terapeutyczny.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Upadhyaya M, Shaw DJ, Harper PS (1994). „Molekularne podstawy neurofibromatozy typu 1 (NF1): analiza mutacji i polimorfizmy w genie NF1”. Mutacja ludzka . 4 (2): 83–101. doi : 10.1002/humu.1380040202 . PMID 7981724 . S2CID 22056025 .
- Shen MH, Harper PS, Upadhyaya M (styczeń 1996). „Genetyka molekularna neurofibromatozy typu 1 (NF1)” . Dziennik Genetyki Medycznej . 33 (1): 2-17. doi : 10.1136/jmg.33.1.2 . PMC 1051805 . PMID 8825042 .
- Feldkamp MM, Gutmann DH, Guha A (sierpień 1998). „Neurofibromatoza typu 1: układanie puzzli” . Kanadyjskie czasopismo nauk neurologicznych . 25 (3): 181-91. doi : 10.1017/S0317167100033990 . PMID 9706718 .
- Hamilton SJ, Friedman JM (listopad 2000). „Wgląd w patogenezę nerwiakowłókniakowatości 1 waskulopatii”. Genetyka Kliniczna . 58 (5): 341–4. doi : 10.1034/j.1399-0004.2000.580501.x . PMID 11140831 . S2CID 44563561 .
- Baralle D, Baralle M (październik 2005). „Splatanie w działaniu: ocena choroby powodującej zmiany sekwencji” . Dziennik Genetyki Medycznej . 42 (10): 737–48. doi : 10.1136/jmg.2004.029538 . PMC 1735933 . PMID 16199547 .
- Mensink KA, Ketterling RP, Flynn HC, Knudson RA, Lindor NM, Heese BA i in. (luty 2006). „Dysplazja tkanki łącznej u pięciu nowych pacjentów z mikrodelecjami NF1: dalsza ekspansja fenotypu i przegląd piśmiennictwa” . Dziennik Genetyki Medycznej . 43 (2): e8. doi : 10.1136/jmg.2005.034256 . PMC 2603036 . PMID 16467218 .
- Trovó-Marqui AB, Tajara EH (lipiec 2006). „Neurofibromina: ogólna perspektywa”. Genetyka Kliniczna . 70 (1): 1–13. doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x . PMID 16813595 . S2CID 39428398 .