Interleukina 13 - Interleukin 13
Interleukina 13 ( IL-13 ) jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen IL13 . IL-13 została po raz pierwszy sklonowana w 1993 roku i znajduje się na chromosomie 5q31 o długości 1,4 kb. Ma masę 13 kDa i składa się w 4 wiązki alfa helikalne. Drugorzędowe cechy strukturalne IL-13 są podobne do cech interleukiny 4 (IL-4); jednakże ma tylko 25% homologii sekwencji z IL-4 i jest zdolny do niezależnej sygnalizacji IL-4. IL-13 jest cytokiną wydzielaną przez pomocniczych T typu 2 (Th2), komórek, CD4 komórek, naturalne komórki zabójcy T , komórki tuczne , leukocyty zasadochłonne , eozynofile i nuocytes . Interleukina-13 jest centralnym regulatorem syntezy IgE, hiperplazji komórek kubkowych, nadmiernego wydzielania śluzu, nadreaktywności dróg oddechowych, zwłóknienia i regulacji w górę chitynazy. Jest mediatorem stanów zapalnych alergii i różnych chorób, w tym astmy .
Funkcje
IL-13 ma wpływ na komórki układu odpornościowego podobny do działania blisko spokrewnionej cytokiny IL-4 . Podejrzewa się jednak, że IL-13 jest centralnym mediatorem zmian fizjologicznych wywołanych zapaleniem alergicznym w wielu tkankach.
Chociaż IL-13 jest związana przede wszystkim z wywoływaniem chorób dróg oddechowych, ma również właściwości przeciwzapalne . IL-13 indukuje w drogach oddechowych klasę enzymów degradujących białka, znanych jako metaloproteinazy macierzy (MMP). Enzymy te są wymagane do wywołania agresji miąższowych komórek zapalnych w świetle dróg oddechowych, gdzie są one następnie usuwane. Między innymi IL-13 indukuje te MMP jako część mechanizmu chroniącego przed nadmiernym alergicznym zapaleniem, które predysponuje do uduszenia.
Wiadomo, że IL-13 indukuje zmiany w komórkach krwiotwórczych , ale te efekty są prawdopodobnie mniej ważne niż IL-4. Ponadto, IL-13, może skłonić immunoglobulina E (IgE), wydzielanie z aktywowanych ludzkich komórek B . Delecja IL-13 z myszy nie wpływa znacząco ani na rozwój komórek Th2 ani na odpowiedzi IgE specyficzne względem antygenu indukowane przez silne alergeny . Dla porównania, usunięcie IL-4 dezaktywuje te odpowiedzi. Tak więc, zamiast cytokiny limfoidalnej, IL-13 działa bardziej wydajnie jako mostek molekularny łączący alergiczną komórkę zapalną z komórkami nieodpornymi będącymi z nimi w kontakcie, zmieniając w ten sposób funkcję fizjologiczną.
Sygnalizacja IL-13 zaczyna się przez wspólny wielopodjednostkowy receptor z IL-4. Receptor ten jest heterodimerowym kompleksem receptorowym składającym się z receptora alfa IL-4 (IL-4Rα) i receptora alfa interleukiny-13 (IL-13R1). Wysokie powinowactwo IL-13 do IL-13R1 prowadzi do tworzenia ich wiązań, co dodatkowo zwiększa prawdopodobieństwo tworzenia heterodimeru do IL-4R1 i wytwarzania receptora IL-4 typu 2. Heterodimeryzacja aktywuje zarówno STAT6, jak i IRS. Sygnalizacja STAT6 jest ważna w inicjacji odpowiedzi alergicznej. Większość biologicznych efektów IL-13, podobnie jak IL-4, jest połączona z pojedynczym czynnikiem transkrypcyjnym , przetwornikiem sygnału i aktywatorem transkrypcji 6 ( STAT6 ). Interleukina-13 i związane z nią receptory z podjednostką α receptora IL-4 (IL-4Rα) umożliwiają aktywację STAT6. Białka kinazy JAK Janus na cytoplazmatycznym końcu receptorów umożliwiają fosforylację STAT6, który następnie tworzy aktywowany homodimer i jest transportowany do jądra. W jądrze cząsteczka heterodimeru STAT6 reguluje ekspresję genów typów komórek krytycznych dla równowagi między obroną immunologiczną gospodarza a alergicznymi reakcjami zapalnymi, takimi jak rozwój Th2. Może to wynikać z reakcji alergicznej wywołanej w obliczu genu Ala. IL-13 wiąże się również z innym receptorem znanym jako IL-13Rα2. IL-13Rα2 (oznaczony jako receptor wabikowy) pochodzi z komórek Th2 i jest pleotropową cytokiną regulującą układ odpornościowy. IL-13 ma większe powinowactwo (50-krotnie) do IL-13Rα2 niż do IL-13Ra1. Podjednostka IL-13Rα2 wiąże się tylko z IL-13 i występuje u myszy zarówno w postaci związanej z błoną, jak i rozpuszczalnej. Rozpuszczalna forma IL-13Rα2 nie została wykryta u ludzi. Badania płuc myszy transgenicznych IL-13 z loci zerowymi IL-13Rα2 wykazały, że niedobór IL-13Rα2 znacząco zwiększał zapalenie i przebudowę płuc wywołane przez IL-13 lub albuminę jaja kurzego. Większość normalnych komórek, takich jak komórki odpornościowe lub komórki śródbłonka, wyraża bardzo niskie lub niewykrywalne poziomy receptorów IL-13. Badania wykazały, że ekspresja IL-13Rα2 na powierzchni komórki na ludzkich fibroblastach dróg oddechowych z astmą była zmniejszona w porównaniu z ekspresją na normalnych kontrolnych fibroblastach dróg oddechowych. Poparło to hipotezę, że IL-13Rα2 jest negatywnym regulatorem odpowiedzi indukowanej przez IL-13 i ilustruje znacząco zmniejszoną produkcję TGF-β1 i odkładanie kolagenu w płucach myszy.
Interleukina-13 odgrywa kluczową rolę w metaplazji komórek kubkowych. Komórki kubkowe są wypełnione mucyną (MUC). MUC5AC Mucin 5AC to żelowaty produkt mucyny komórek kubkowych. Interleukina-13 indukuje różnicowanie komórek kubkowych i umożliwia wytwarzanie MUC5AC w nabłonku tchawicy. 15-Lipoksygenaza-1 (15LO1), która jest enzymem w metabolizmie kwasów tłuszczowych i jej metabolitem 15-HETE, ulegają wysokiej ekspresji w astmie (co prowadzi do nadekspresji MUC5AC) i są indukowane przez IL-13 w ludzkim nabłonku dróg oddechowych komórki. Wraz ze wzrostem liczby komórek kubkowych dochodzi do nadmiernej produkcji śluzu w oskrzelach. Funkcjonalne konsekwencje zmian gromadzenia i wydzielania MUC przyczyniają się do mechanizmów patofizjologicznych różnych nieprawidłowości klinicznych u pacjentów z astmą, w tym wytwarzania plwociny, zwężenia dróg oddechowych, zaostrzenia i przyspieszonej utraty czynności płuc.
Dodatkowo wykazano, że IL-13 indukuje silny program fibrogeniczny podczas przebiegu różnych chorób charakteryzujących się podwyższonym poziomem cytokin typu 2, takich jak między innymi przewlekła schistosomatoza i atopowe zapalenie skóry. Zasugerowano, że ten program fibrogeniczny jest krytycznie zależny od bezpośredniej sygnalizacji IL-13 przez IL-4Rα na fibroblastach PDGFRβ+.
Znaczenie kliniczne
IL-13 specyficznie indukuje zmiany fizjologiczne w zarażonych pasożytem narządach, które są wymagane do wydalenia szkodliwych organizmów lub ich produktów. Na przykład, wydalenie z jelit różnych robaków mysich wymaga IL-13 wydzielanej przez komórki Th2. IL-13 indukuje kilka zmian w jelicie, które tworzą środowisko wrogie pasożytowi, w tym zwiększone skurcze i nadmierne wydzielanie glikoprotein z komórek nabłonka jelita , co ostatecznie prowadzi do oderwania organizmu od ściany jelita i ich usunięcia.
Jaja pasożyta Schistosoma mansoni mogą osadzać się w różnych narządach, w tym w ścianie jelita, wątrobie, płucach, a nawet ośrodkowym układzie nerwowym, indukując tworzenie się ziarniniaków pod kontrolą IL-13. Tutaj jednak ostatecznym skutkiem jest uszkodzenie narządów i często głęboka lub nawet śmiertelna choroba, a nie ustąpienie infekcji. Nowa koncepcja polega na tym, że IL-13 może antagonizować odpowiedzi Th1, które są wymagane do rozwiązania infekcji wewnątrzkomórkowych . W tym kontekście dysregulacji immunologicznej, charakteryzującej się rekrutacją nienormalnie dużej liczby komórek Th2, IL-13 hamuje zdolność komórek odpornościowych gospodarza do niszczenia patogenów wewnątrzkomórkowych .
Wykazano, że ekspresja IL-13 jest zwiększona w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) i komórkach u pacjentów z łagodną astmą atopową po prowokacji alergenem. Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały wiele polimorfizmów IL-13 i genów kodujących receptory IL-13 jako związane z podatnością na astmę, nadreaktywnością oskrzeli i zwiększonymi poziomami IgE. Nadekspresja IL-13 wywołuje wiele cech alergicznej choroby płuc , w tym nadreaktywność dróg oddechowych, metaplazję komórek kubkowych , nadmierne wydzielanie śluzu i przebudowę dróg oddechowych, które wszystkie przyczyniają się do niedrożności dróg oddechowych. badania na myszach wykazały, że IL-13 była zarówno konieczna, jak i wystarczająca do wytworzenia podobnych do astmy odpowiedzi Th2 w mysim płucu. IL-13 ulega głównie nadekspresji w plwocinie, podśluzówce oskrzeli, krwi obwodowej i komórkach tucznych w wiązce mięśni gładkich dróg oddechowych. IL-4 przyczynia się do tych zmian fizjologicznych, ale jest mniej ważna niż IL-13. IL-13 indukuje również wydzielanie chemokin, które są wymagane do rekrutacji alergicznych komórek efektorowych do płuc. Badania na myszach transgenicznych STAT6 sugerują możliwość, że dla większości tych efektów wymagana jest sygnalizacja IL-13 występująca tylko przez nabłonek dróg oddechowych. Chociaż żadne badania dotychczas nie wskazywały bezpośrednio na IL-13 w kontrolowaniu chorób u ludzi, wykazano , że wiele polimorfizmów w genie IL-13 nadaje zwiększone ryzyko atopowych chorób układu oddechowego, takich jak astma . W badaniu przeprowadzonym na modelu myszy z nokautem astmy, stwierdzono, że oporność na powietrze, wytwarzanie śluzu i indukcja mediatorów profibrogennych zależą wyłącznie od obecności IL-13R1, a nie IL-13Rα2. Badania na myszach transgenicznych in vivo wykazują, że nadekspresja IL-13 w płucach indukuje zwłóknienie podnabłonkowe dróg oddechowych. IL-13 jest dominującym efektorem w modelach zwłóknienia toksyny, infekcji, alergii i zarostowego zapalenia oskrzelików po przeszczepie.
Inne badania sugerują, że IL-13 jest odpowiedzialna za promocję przeżycia i migracji komórek nabłonka, produkcję indukowalnej syntazy tlenku azotu przez komórki nabłonka dróg oddechowych, aktywację makrofagów, przepuszczalność komórek nabłonka i transformację fibroblastów dróg oddechowych w miofibroblasty co prowadzi do odkładania się kolagenu. Odkładanie wpływa następnie na przebudowę dróg oddechowych u pacjentów z astmą.
Dupilumab jest modulatorem przeciwciała monoklonalnego IL-13 i IL-4, który jest ukierunkowany na wspólny receptor IL-4 i IL-13, IL4Rα . Ponieważ IL-4 i IL-13 mają podobną aktywność biologiczną, dupilumab może być skuteczną formą leczenia pacjentów z astmą.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Marone G, Florio G, Petraroli A, de Paulis A (2001). „Rozregulowanie sieci IgE / Fc epsilon RI w zakażeniu HIV-1”. J. Klinika Alergologii. Immunol . 107 (1): 22–30. doi : 10.1067/mai.2001.111589 . PMID 11149986 .
- Marone G, Florio G, Triggiani M, Petraroli A, de Paulis A (2001). „Mechanizmy podwyższenia IgE w zakażeniu HIV-1”. Kryt. Wielebny Immunol . 20 (6): 477–96. doi : 10.1615/critrevimmunol.v20.i6.40 . PMID 11396683 .
- Skinnider BF, Kapp U, Mak TW (2003). „Rola interleukiny 13 w klasycznym chłoniaku Hodgkina”. Leuk. Chłoniak . 43 (6): 1203–10. doi : 10.1080/10428190290026259 . PMID 12152987 . S2CID 21083414 .
- Izuhara K, Arima K, Yasunaga S (2003). „IL-4 i IL-13: ich patologiczne role w chorobach alergicznych i ich potencjał w opracowywaniu nowych terapii”. Aktualne cele leków. Zapalenie i alergia . 1 (3): 263–9. doi : 10.2174/1568010023344661 . PMID 14561191 .
- Dessein A, Kouriba B, Eboumbou C, Dessein H, Argiro L, Marquet S, Elwali NE, Rodrigues V, Li Y, Doumbo O, Chevillard C (2005). „Interleukina-13 w skórze i interferon-gamma w wątrobie są kluczowymi graczami w ochronie immunologicznej w ludzkiej schistosomatozie”. Immunol. ks . 201 : 180–90. doi : 10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x . PMID 15361241 . S2CID 25378236 .
- Copeland KF (2006). „Modulacja transkrypcji HIV-1 przez cytokiny i chemokin”. Mini Recenzje w chemii leczniczej . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .