Dofetylid - Dofetilide
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Tikosyn |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601235 |
| Kod ATC | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 96% (doustnie) |
| Wiązanie białek | 60% -70% |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 10 godzin |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.166.441 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 19 H 27 N 3 O 5 S 2 |
| Masa cząsteczkowa | 441,56 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Dofetylid jest lekiem przeciwarytmicznym klasy III . Jest sprzedawany pod nazwą handlową Tikosyn przez firmę Pfizer i jest dostępny w Stanach Zjednoczonych w kapsułkach zawierających 125, 250 i 500 µg dofetylidu. Nie jest dostępny w Europie ani Australii. W Stanach Zjednoczonych jest ona dostępna tylko w sprzedaży wysyłkowej lub za pośrednictwem specjalnie przeszkolonych lokalnych aptek.
Zastosowania medyczne
Dofetylid stosuje się w utrzymaniu rytmu zatokowego u osób ze skłonnością do występowania migotania przedsionków i trzepotania arytmii oraz do chemicznej kardiowersji do rytmu zatokowego od migotania i trzepotania przedsionków .
Na podstawie wyników badania Danish Investigations of Arrhythmias and Mortality on Dofetilide („DIAMOND”), dofetilid nie wpływa na śmiertelność w leczeniu pacjentów po zawale mięśnia sercowego z dysfunkcją lewej komory , jednak wykazano, że zmniejsza liczbę ponownych hospitalizacji ze wszystkich przyczyn. a także readmisje związane z CHF . Ze względu na wyniki badania DIAMOND, niektórzy lekarze stosują dofetylid w hamowaniu migotania przedsionków u osób z dysfunkcją LV, jednak jego stosowanie wydaje się ograniczone: Po początkowym uzyskaniu dopuszczenia do obrotu w Europie w 1999 r., Firma Pfizer dobrowolnie wycofała to zatwierdzenie w 2004 r. Z powodów komercyjnych. i nie jest zarejestrowany w innych krajach pierwszego świata.
Ma przewagę kliniczną w porównaniu z innymi lekami przeciwarytmicznymi klasy III w kardiowersji chemicznej migotania przedsionków i utrzymaniu rytmu zatokowego oraz nie wykazuje toksyczności płucnej ani hepatotoksycznej amiodaronu, jednak migotanie przedsionków nie jest ogólnie uważane za zagrażające życiu, a dofetylid powoduje zwiększoną częstość występowania potencjalnie zagrażających życiu arytmii w porównaniu z innymi terapiami.
Przeciwwskazania
Przed podaniem pierwszej dawki należy określić skorygowany odstęp QT (QTc). Jeśli odstęp QTc jest większy niż 440 ms (lub 500 ms u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia komorowego ), dofetilid jest przeciwwskazany. Jeśli tętno jest mniejsze niż 60 uderzeń na minutę, należy zastosować nieskorygowany odstęp QT . Po każdej kolejnej dawce dofetylidu należy określić odstęp QTc i dostosować dawkowanie. Jeśli w którymkolwiek momencie po podaniu drugiej dawki dofetilidu odstęp QTc przekroczy 500 ms (550 ms u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia komorowego), należy przerwać stosowanie dofetilidu.
Niekorzystne skutki
Torsades de pointes jest najpoważniejszym skutkiem ubocznym terapii dofetylidem. Częstość występowania torsades de pointes wynosi 0,3–10,5% i jest zależna od dawki, przy czym zwiększona częstość jest związana z wyższymi dawkami. Większość epizodów torsades de pointes wystąpiła w ciągu pierwszych trzech dni po pierwszym podaniu. Pacjenci powinni być hospitalizowani i monitorowani przez pierwsze trzy dni po rozpoczęciu stosowania dofetylidu.
Ryzyko wywołania torsades de pointes można zmniejszyć, stosując środki ostrożności na początku leczenia, takie jak hospitalizacja pacjentów przez co najmniej trzy dni w celu wykonania seryjnych pomiarów kreatyniny , ciągłe monitorowanie telemetryczne i dostępność resuscytacji serca.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Dofetylid działa poprzez selektywne blokowanie szybkiej składowej opóźnionego prostownika prądu potasowego na zewnątrz (I Kr ).
Powoduje to wydłużenie okresu refrakcji tkanki przedsionkowej, stąd jej skuteczność w leczeniu migotania i trzepotania przedsionków.
Dofetylid nie wpływa na wartość dV / dT max ( nachylenie skoku w górę depolaryzacji fazy 0), prędkość przewodzenia ani spoczynkowy potencjał błony.
Występuje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT i skorygowanego odstępu QT (QTc). Z tego powodu wielu lekarzy rozpocznie terapię dofetylidem tylko u osób monitorowanych telemetrycznie lub jeśli można wykonać seryjne pomiary EKG QT i QTc.
Farmakokinetyka
Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po dwóch do trzech godzin po podaniu doustnym na czczo . Dofetylid po podaniu doustnym dobrze się wchłania, a jego biodostępność wynosi> 90%. Dożylne podawanie dofetylidu nie jest dostępne w Stanach Zjednoczonych.
Okres półtrwania w fazie eliminacji dofetylidu wynosi około 10 godzin; jednakże różni się to w zależności od wielu czynników fizjologicznych (przede wszystkim klirensu kreatyniny ) i waha się od 4,8 do 13,5 godziny. Ze względu na znaczny poziom wydalania przez nerki (80% niezmienionych metabolitów, 20% metabolitów), dawkę dofetylidu należy dostosować, aby zapobiec toksyczności związanej z zaburzeniem czynności nerek.
Dofetylid jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 , głównie w wątrobie i przewodzie pokarmowym . Oznacza to, że istnieje prawdopodobieństwo interakcji z lekami hamującymi CYP3A4, takimi jak erytromycyna , klarytromycyna lub ketokonazol , prowadząc do wyższych i potencjalnie toksycznych poziomów dofetylidu.
Metabolizm
Stężenie dofetylidu w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2–3 dniach.
80% dofetilidu jest wydalane przez nerki , dlatego dawkę dofetilidu należy dostosować u osób z przewlekłą chorobą nerek na podstawie klirensu kreatyniny .
W nerkach dofetylid jest wydalany na drodze wymiany kationów (wydzielanie). Osobom przyjmującym dofetylid nie należy podawać środków, które wpływają na nerkowy układ wymiany kationów, takich jak werapamil , cymetydyna , hydrochlorotiazyd , itrakonazol , ketokonazol , prochlorperazyna i trimetoprim .
Około 20 procent dofetylidu jest metabolizowane w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 układu enzymatycznego cytochromu P450 . Leki, które wpływają na aktywność izoenzymu CYP3A4 , mogą zwiększać stężenie dofetylidu w surowicy. Jeśli zaburzony jest układ wymiany kationów w nerkach (jak w przypadku leków wymienionych powyżej), większy procent dofetylidu jest usuwany przez układ izoenzymów CYP3A4 .
Historia
Po pierwszym zatwierdzeniu przez FDA w USA, ze względu na potencjał proarytmiczny, był on dostępny tylko dla szpitali i lekarzy, którzy przeszli edukację i przeszli specjalne szkolenie w zakresie zagrożeń związanych z leczeniem dofetilidem; Jednak to ograniczenie zostało później zniesione w 2016 roku.