CDKN2A - CDKN2A
CDKN2A, znany również jako zależny od cyklin inhibitor kinazy 2A, jest genem, który u ludzi znajduje się na chromosomie 9 , w paśmie p21.3. Jest wszechobecnie wyrażany w wielu tkankach i typach komórek. Gen koduje dwa białka , w tym p16 (lub p16INK4a) członka rodziny INK4 i p14arf . Obydwa działają jako supresory nowotworu , regulując cykl komórkowy . p16 hamuje kinazy zależne od cykliny, 4 i 6 ( CDK4 i CDK6 ) i w ten sposób aktywuje glejaka siatkówki (Rb), rodzinę białek, które blokują przejścia z G1 do fazy S . p14ARF (u myszy znany jako p19ARF) aktywuje supresor nowotworu p53 . Somatyczne mutacje CDKN2A są powszechne w większości ludzkich nowotworów, przy czym szacuje się, że CDKN2A jest drugim najczęściej inaktywowanym genem w raku po p53. Mutacje zarodkowe CDKN2A są związane z czerniakiem rodzinnym , glejakiem i rakiem trzustki . CDKN2A gen zawiera również jeden z 27 SNP związane ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej wieńcowej .
Struktura
Gen
CDKN2A gen znajduje się na chromosomie 9 w paśmie 9p21 i zawiera 8 eksonów . Gen ten koduje dwa białka, p16 i p14ARF , które podlegają transkrypcji z tych samych eksonów drugiego i trzeciego, ale alternatywnych egzonów pierwszych: p16 z eksonu 1α i ARF z eksonu 1β. W rezultacie podlegają one translacji z różnych ramek odczytu, a zatem posiadają zupełnie inne sekwencje aminokwasowe . Oprócz p16 i ARF, gen ten wytwarza 4 inne izoformy poprzez alternatywny splicing .
Białko
p16
Białko to należy do rodziny inhibitorów kinaz zależnych od cyklin CDKN2 . p16 składa się z czterech powtórzeń ankyrynowych , z których każde obejmuje długość 33 reszt aminokwasowych i w strukturze trzeciorzędowej tworzy motyw helisa-zwrot-helisa . Jedynym wyjątkiem jest drugie powtórzenie ankyrynowe, które zawiera tylko jeden skręt spiralny. Te cztery motywy są połączone trzema pętlami tak, że są zorientowane prostopadle do osi śrubowych.
Zgodnie z reprezentacją powierzchni dostępnej dla rozpuszczalnika , p16 zawiera skupione naładowane grupy na swojej powierzchni i kieszeń umieszczoną po prawej stronie z ujemnie naładowaną lewą ścianą wewnętrzną i dodatnio naładowaną prawą ścianką wewnętrzną.
p14ARF
Wielkość tego białka u ludzi wynosi 14 kDa . W N-końcowej połowie ARF znajdują się wysoce hydrofobowe domeny, które służą jako sekwencje importu do mitochondriów .
Funkcjonować
P14ARF
P14ARF jest głównym aktorem procesu regulacji cyklu komórkowego, ponieważ uczestniczy w szlaku ARF- MDM2- p53 i szlaku Rb- E2F- 1. Jest fizjologicznym inhibitorem MDM2, ligazy ubikwityny E3 kontrolującej aktywność i stabilność P53, a utrata aktywności P14ARF może mieć podobny efekt jak utrata P53. P14ARF indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2, a następnie apoptozę w sposób zależny od P53 i niezależny od P53, a zatem jest uważany za supresor nowotworu. Ponadto P14ARF może zmniejszać transkrypcję zależną od E2F i odgrywa również rolę w kontroli przejścia fazowego G1 do S.
P16 (INK4A)
P16 oddziałuje z Rb i kontroluje przejście od G1 do S. Wiąże się z CDK4 /6 hamując jego aktywność kinazową i zapobiegając fosforylacji Rb. Dlatego Rb pozostaje związany z czynnikiem transkrypcyjnym E2F1, zapobiegając transkrypcji docelowych genów E2F1, które są kluczowe dla przejścia G1/S. Podczas tego procesu istnieje pętla sprzężenia zwrotnego między P16 i Rb, a ekspresja P16 jest kontrolowana przez Rb. Szlak P16/Rb współpracuje z mitogenną kaskadą sygnalizacyjną w celu indukcji reaktywnych form tlenu , które aktywują kinazę białkową C delta , prowadząc do nieodwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego. Tak więc P16 uczestniczy nie tylko w inicjacji, ale także w utrzymaniu starzenia komórkowego, jak również w supresji nowotworu. Z drugiej strony, niektóre specyficzne nowotwory zawierają wysokie poziomy P16, a jego funkcja w ograniczaniu progresji nowotworowej została dezaktywowana przez utratę Rb.
Znaczenie kliniczne
W ludzkich liniach komórek nowotworowych pochodzących z różnych typów nowotworów zaobserwowano wysoką częstość zmian genetycznych i epigenetycznych (np. hipermetylacja promotora, homozygotyczna delecja lub mutacja) w genie CDKN2A. W związku z tym epigenetyczna/genetyczna modulacja zmian w CDKN2A może być obiecującą strategią zapobiegania lub leczenia raka.
Gen CDKN2A znajduje się w locus chromosomu 9p21, co jest intrygujące z kilku powodów. Po pierwsze, region ten jest dobrze znany w genetyce nowotworów jako jedno z najczęstszych miejsc delecji prowadzących do dziedzicznych postaci czerniaka złośliwego skóry. Po drugie, badania asocjacyjne całego genomu wykazały istotny związek chromosomu 9p21 z chorobą wieńcową i zawałem mięśnia sercowego, a także z progresją miażdżycy.
Co więcej, zmiany statusu CDKN2A są bardzo zmienne w zależności od typu nowotworu. Oprócz raka skóry, takiego jak czerniak, zmiany CDKN2A opisano w szerokim spektrum typów nowotworów, takich jak chłoniak żołądka, chłoniak Burkitta, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak jamy ustnej, gruczolakorak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak płaskonabłonkowy przełyku, rak żołądka, rak jelita grubego, nabłonkowy rak jajnika i rak prostaty.
Czerniak rodzinny
CDKN2A składa się z czterech odcinków eksonów – eksonu 1β, eksonu 1α, eksonu 2 i eksonu 3. Te egzony są wykorzystywane do tworzenia dwóch białek o nazwach p16 i p14ARF. Białko p16, wytworzone przez ekson 1α i ekson 2, jest odpowiedzialne za powstawanie czerniaka genetycznego przez nowotwór. Działając normalnie, p16 wiąże się z kinazami zależnymi od cyklin CDK4, hamując ich zdolność do tworzenia guzów, ale po inaktywacji supresja już nie występuje. Gdy mutacja występuje w białku p16, zapobiega kinazie białkowej CDK4, co powoduje inaktywację genu supresorowego nowotworu. W ten sposób rozpocznij rozwój czerniaka .
Czerniak występuje tylko w niewielkiej części populacji. Tylko 10% osób z czerniakiem nabyło go genetycznie. Ta choroba jest autosomalnym dominującym genem. Jeśli tylko dwóch członków rodziny ma czerniaka, istnieje 5% szansa, że ktoś w następnym pokoleniu nabędzie zmutowany gen. Ponadto istnieje 20-40% szans na zachorowanie na czerniaka dziedzicznego w rodzinie, jeśli 3 lub więcej osób w poprzednim pokoleniu miało czerniaka. Dla tych, którzy są nosicielami dziedzicznego zmutowanego genu CDKN2A, nabycie raka skóry jest znacznie łatwiejsze. Ci, którzy mają ten gen, są znacznie bardziej narażeni na zachorowanie na czerniaka drugi lub trzeci raz w porównaniu z tymi, którzy genetycznie nie mają tego genu. Populacja dotknięta tą mutacją ma wysoki wywiad rodzinny w zakresie czerniaka lub atypowych znamion i znamion w dużej liczbie, historię czerniaka pierwotnego/ogólnie raka, immunosupresję , skórę, która łatwo się pali i nie opala się, piegowa, niebieska oczy, rude włosy lub historia pęcherzy. Osoby z tymi czynnikami wysokiego ryzyka częściej niosą odziedziczone mutacje w CDKN2A. W przypadku osób z mutacją genu dotkliwość zależy również od otoczenia środowiskowego. Spośród tych, którzy są nosicielami genu, ci, którzy wyrażają fenotyp i faktycznie rozwinęli czerniaka, mają historię większej ekspozycji na słońce i jasną skórę w porównaniu z tymi, którzy również mieli ten gen, ale nigdy nie zachorowali na czerniaka. Sugeruje to, że ten gen współpracuje z otaczającym środowiskiem. Jeśli wyselekcjonowane zostaną dwie osoby, które są nosicielami mutacji CDKN2A i obie genetycznie mają takie samo prawdopodobieństwo zachorowania na raka skóry, ale jedna pochodzi z Australii, a druga z Europy, jest 58% Europejczyków zachoruje na raka w porównaniu z 91% szansa, że Australijczyk to dostanie. Dzieje się tak, ponieważ wspomniane wcześniej czynniki dotyczą osób bardziej podatnych na chorobę, a także zależą od ilości noszonych filtrów przeciwsłonecznych i siły promieniowania UV w ich otoczeniu.
Marker kliniczny
Wielomiejscowe badanie oceny ryzyka genetycznego oparte na kombinacji 27 loci, w tym genu CDKN2A, zidentyfikowało osoby o zwiększonym ryzyku zarówno incydentów, jak i nawrotów choroby wieńcowej, a także zwiększone korzyści kliniczne z leczenia statynami. Badanie opierało się na badaniu kohortowym społeczności (badanie Malmo Diet and Cancer) oraz czterech dodatkowych randomizowanych, kontrolowanych badaniach kohortowych z prewencją pierwotną (JUPITER i ASCOT) i kohortami prewencji wtórnej (CARE i PROVE IT-TIMI 22).
Starzenie się
Aktywacja locus CDKN2A promuje mechanizm supresorów nowotworu starzenia się komórek , który jest trwałą formą zatrzymania wzrostu. Ponieważ starzejące się komórki gromadzą się wraz ze starzeniem, ekspresja CDKN2A wzrasta wykładniczo wraz ze starzeniem się u wszystkich badanych do tej pory gatunków ssaków i uważa się, że służy ona jako biomarker wieku fizjologicznego. Warto zauważyć, że niedawne badanie starzenia się komórek indukowanego przez wielokrotne traktowanie kilku linii komórkowych nie identyfikuje CDKN2A jako należącej do „podstawy rdzeniowej” markerów starzenia.
U zwierząt
Wariant w locus CDKN2A obecny u założyciela berneńskiego psa pasterskiego około 200 lat temu predysponuje go do rozwoju mięsaka histiocytarnego .
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Lokalizacja genomu ludzkiego CDKN2A i strona szczegółów genu CDKN2A w przeglądarce genomu UCSC .