Achondroplazja - Achondroplasia
Achondroplazja | |
---|---|
Jason „Wee Man” Acuña , amerykański aktor i kaskader z achondroplazją | |
Wymowa | |
Specjalność | Genetyka medyczna |
Objawy | Krótkie ręce i nogi, powiększona głowa, wydatne czoło |
Komplikacje | Infekcje ucha , hiperlordoza , ból pleców , zwężenie kręgosłupa , wodogłowie |
Powoduje | Genetyczna ( autosomalna dominująca mutacja w genie FGFR3 ) |
Czynniki ryzyka | Wiek ojca |
Metoda diagnostyczna | Na podstawie objawów, testy genetyczne w przypadku niepewności |
Diagnostyka różnicowa | Hipochondroplazja , dysplazja tanatoforyczna , hipoplazja chrząstek i włosów , pseudoachondroplazja |
Leczenie | Grupy wsparcia , terapia hormonem wzrostu , leczenie powikłań |
Rokowanie | 10 lat krótsza średnia długość życia |
Częstotliwość | 1 na 27 500 osób |
Achondroplazja to zaburzenie genetyczne, którego podstawową cechą jest karłowatość . U osób z tym schorzeniem ramiona i nogi są krótkie , podczas gdy tułów ma zwykle normalną długość. Osoby dotknięte chorobą mają średni wzrost dorosłego 131 centymetrów (4 stopy 4 cale) dla mężczyzn i 123 centymetry (4 stopy) dla kobiet. Inne cechy to powiększona głowa i wydatne czoło . Powikłania mogą obejmować bezdech senny lub nawracające infekcje ucha . Zaburzenie generalnie nie wpływa na inteligencję .
Achondroplazji jest spowodowana mutacją w obrębie receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 ( FGFR3 ) genów , które powoduje jej białka jest nadczynność . Zaburzenie ma autosomalny dominujący sposób dziedziczenia, co oznacza, że do wystąpienia choroby wymagana jest tylko jedna zmutowana kopia genu. Około 80% przypadków wynika z nowej mutacji, która wywodzi się z plemnika ojca . Reszta jest dziedziczona po rodzicu z chorobą. Ryzyko nowej mutacji wzrasta wraz z wiekiem ojca . W rodzinach z dwojgiem dotkniętych chorobą rodziców dzieci, które odziedziczyły oba dotknięte geny, zwykle umierają przed urodzeniem lub we wczesnym okresie niemowlęcym z powodu trudności z oddychaniem. Stan jest zazwyczaj diagnozowany na podstawie objawów, ale może być potwierdzony badaniami genetycznymi .
Leczenie może obejmować grupy wsparcia i terapię hormonem wzrostu . Może być konieczne podjęcie wysiłków w celu leczenia lub zapobiegania powikłaniom, takim jak otyłość , wodogłowie , obturacyjny bezdech senny , infekcje ucha środkowego lub zwężenie kręgosłupa . Średnia długość życia osób dotkniętych chorobą jest o około 10 lat krótsza od średniej. Achondroplazja jest najczęstszą przyczyną karłowatości i dotyka około 1 na 27 500 osób.
Symptomy i objawy
- Nieproporcjonalny karłowatość
- Skrócenie proksymalnych kończyn (tzw. skrócenie kłączowe )
- Krótkie palce u rąk i nóg z trójzębem
- Duża głowa z wydatnym czołem wysuniętym z przodu
- Mały środkowy obszar ze spłaszczonym grzbietem nosa
- Kifoza kręgosłupa (krzywizna wypukła) lub lordoza (krzywizna wklęsła)
- Szpotawośc (bowleg) lub valgus (przeciągnięte kolano) deformacje
- Częste infekcje ucha (z powodu zablokowania trąbki Eustachiusza ), bezdech senny (który może być centralny lub obturacyjny ) i wodogłowie
Komplikacje
Dzieci
Dzieci z achondroplazją często mają mniejsze napięcie mięśniowe; z tego powodu często mają opóźnione umiejętności chodzenia i motoryki. Często zdarza się również, że dzieci mają wygięte nogi, skoliozę, lordozę, zapalenie stawów, problemy z elastycznością stawów, problemy z oddychaniem, infekcje ucha i stłoczone zęby. Te problemy można leczyć chirurgicznie, aparatami ortodontycznymi lub fizykoterapią.
Wodogłowie jest poważnym efektem związanym z achondroplazją u dzieci. Ten stan występuje, gdy płyn mózgowo-rdzeniowy nie jest w stanie przepływać do i z czaszki z powodu zwężenia kręgosłupa. To gromadzenie się płynu wiąże się z powiększeniem głowy, wymiotami, letargiem, bólami głowy i drażliwością. W leczeniu tego schorzenia często wykonuje się operację przetoki , ale można również wykonać endoskopową trzecią komorę.
Dorośli ludzie
Dorośli z achondroplazją często mają problemy z otyłością i bezdechem sennym. Typowe dla dorosłych jest również drętwienie lub mrowienie w nogach z powodu ucisku nerwów.
Ciąża u kobiet z achondroplazją jest uważana za wyższe ryzyko. Kobiety z achondroplazją zazwyczaj rodzą swoje dzieci przez cesarskie cięcie, aby zapobiec komplikacjom, które mogą wystąpić podczas naturalnego porodu.
Powoduje
Achondroplazja jest spowodowana mutacją w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3 ( FGFR3 ). Gen ten jest głównie odpowiedzialny za wytwarzanie białka, receptora czynnika wzrostu fibroblastów 3. Białko to przyczynia się do produkcji kolagenu i innych składników strukturalnych w tkankach i kościach. Kiedy gen FGFR3 jest zmutowany, zaburza to interakcję tego białka z czynnikami wzrostu, prowadząc do powikłań związanych z produkcją kości. Chrząstka nie jest w stanie w pełni rozwinąć się w kość, co powoduje, że osobnik jest nieproporcjonalnie niższy.
W normalnym rozwoju FGFR3 ma negatywny wpływ regulacyjny na wzrost kości. W achondroplazji zmutowana forma receptora jest konstytutywnie aktywna, co prowadzi do znacznego skrócenia kości. Efekt jest genetycznie dominujący , przy czym jedna zmutowana kopia genu FGFR3 wystarcza do wywołania achondroplazji, podczas gdy dwie kopie zmutowanego genu są niezmiennie śmiertelne (recesywna letalna) przed lub wkrótce po urodzeniu (znana jako allel letalny ). Dzieje się tak z powodu niewydolności oddechowej spowodowanej słabo rozwiniętą klatką piersiową. Osoba z achondroplazją ma zatem 50% szans na przekazanie karłowatości każdemu ze swoich potomków. Osoby z achondroplazją mogą urodzić się z rodziców, którzy nie cierpią na tę chorobę z powodu spontanicznej mutacji .
Achondroplazja może być dziedziczona przez autosomalną dominację. W parach, w których jeden partner ma achondroplazję, istnieje 50% szans na przeniesienie choroby na swoje dziecko w każdej ciąży. W sytuacjach, gdy oboje rodzice mają achondroplazję, istnieje 50% szansa, że dziecko będzie miało achondroplazję, 25% szansa, że dziecko nie będzie, a 25% szansa, że dziecko odziedziczy gen od obojga rodziców, co skutkuje podwójną dominacją i prowadzi do ciężkiej lub śmiertelna dysplazja kości .
Badania wykazały, że nowe mutacje genów achondroplazji są dziedziczone wyłącznie po ojcu i występują podczas spermatogenezy ; istnieje teoria, że plemniki niosące mutację w FGFR3 mają selektywną przewagę nad plemnikami z normalnym FGFR3. Częstość mutacji w plemnikach prowadzących do achondroplazji wzrasta proporcjonalnie do wieku ojca, a także proporcjonalnie do ekspozycji na promieniowanie jonizujące . Częstość występowania achondroplazji u dzieci ojców w wieku powyżej 50 lat wynosi 1 na 1875, w porównaniu do 1 na 15 000 w populacji ogólnej. Badania przeprowadzone przez urologa Harry'ego Fischa z Male Reproductive Centre w Columbia Presbyterian Hospital w 2013 r. wykazały, że u ludzi ta wada może być dziedziczona wyłącznie po ojcu i staje się coraz bardziej prawdopodobna wraz z wiekiem ojca, szczególnie u mężczyzn rozmnażających się po 35 roku życia.
Istnieją dwa inne zespoły o podłożu genetycznym podobnym do achondroplazji: hipochondroplazja i dysplazja tanatoforyczna .
Diagnoza
Achondroplazję można wykryć przed urodzeniem za pomocą ultrasonografii prenatalnej . Test DNA można wykonać przed urodzeniem w celu wykrycia homozygotyczności , w której dziedziczone są dwie kopie zmutowanego genu, co jest stanem śmiertelnym prowadzącym do martwych urodzeń . Cechy kliniczne obejmują megalocefalię, krótkie kończyny, wydatne czoło, kifozę piersiowo- lędźwiową i hipoplazję środkowej części twarzy. Można zaobserwować powikłania, takie jak wady zgryzu, wodogłowie i nawracające zapalenie ucha środkowego. Ryzyko zgonu w okresie niemowlęcym jest zwiększone ze względu na prawdopodobieństwo ucisku rdzenia kręgowego z niedrożnością górnych dróg oddechowych lub bez niej.
Wyniki badań radiologicznych
Badanie szkieletu jest przydatne do potwierdzenia diagnozy achondroplazji. Czaszka jest duża, z wąskim otworem magnum i stosunkowo małą podstawą czaszki. Trzonki kręgów są krótkie i spłaszczone, ze stosunkowo dużą wysokością krążka międzykręgowego, z wrodzonym zwężeniem kanału kręgowego . Skrzydła biodrowe są małe i kwadratowe, z wąskim wcięciem kulszowym i poziomym dachem panewkowym. Rurowe kości są krótkie i grube przynasadowym bańki i spalaniu i nieregularnych płytek wzrostowych. Występuje przerost kości strzałkowej . Dłoń jest szeroka z krótkimi śródręcza i paliczkami oraz w układzie trójzębnym. Żebra są krótkie, przednie zakończone miseczkami. Jeśli cechy radiograficzne nie są klasyczne, należy zająć się poszukiwaniem innej diagnozy. Ze względu na skrajnie zdeformowaną strukturę kości, ludzie z achondroplazją często mają „ podwójne stawy ”. Rozpoznanie można postawić za pomocą USG płodu na podstawie postępującej niezgodności między krótką długością kości udowej a średnicą dwuciemieniową w zależności od wieku. Konfigurację trójzębnej dłoni można zobaczyć, gdy palce są całkowicie wyprostowane.
Inną cechą odrębny zespół jest piersiowo gibbus w dzieciństwie.
Leczenie
Nie jest znane lekarstwo na achondroplazję, mimo że znaleziono przyczynę mutacji w receptorze czynnika wzrostu. Chociaż jest używany przez osoby bez achondroplazji do wspomagania wzrostu, ludzki hormon wzrostu nie pomaga osobom z achondroplazją, która obejmuje inną ścieżkę hormonalną. Zwykle najlepsze rezultaty pojawiają się w pierwszym i drugim roku terapii. Po drugim roku terapii hormonem wzrostu korzystny wzrost kości zmniejsza się, więc terapia nie jest satysfakcjonującą terapią długoterminową.
Eksperymentalny lek o nazwie Vosoritid okazał się obiecujący w badaniach na 3 etapie badań na ludziach, chociaż jego długoterminowe skutki nie są znane.
Kontrowersyjna operacja wydłużania kończyn zwiększy długość nóg i ramion osoby z achondroplazją.
Epidemiologia
Achondroplazja jest jednym z kilku wrodzonych schorzeń o podobnych objawach, takich jak wrodzona wada kości , dysplazja mnoga nasadowa późna, achondrogeneza , osteopetroza i dysplazja tanatoforyczna . To sprawia, że oszacowanie częstości występowania jest trudne, przy zmieniających się i subiektywnych kryteriach diagnostycznych w czasie. Jedno szczegółowe i długotrwałe badanie przeprowadzone w Holandii wykazało, że częstość występowania określona przy urodzeniu wynosiła zaledwie 1,3 na 100 000 żywych urodzeń. Inne badanie w tym samym czasie wykazało wskaźnik 1 na 10 000.
Badania
Od 2019 r. wstępne dowody wykazały, że eksperymentalny lek peptydowy wosorytyd zwiększa prędkość wzrostu u osób z achondroplazją. Lek hamuje aktywność FGFR3 .
Zwierząt
W oparciu o ich nieproporcjonalny karłowatość, niektóre rasy psów tradycyjnie klasyfikowano jako „achondroplastyczne”. Tak jest w przypadku ras jamników , bassetów , corgi i buldogów . Dane z badań asocjacji całego genomu u psów o krótkich kończynach ujawniają silny związek tej cechy z kodowaniem genu retro dla czynnika wzrostu fibroblastów 4 ( FGF4 ). Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, że psy i ludzie są achondroplastyczni z tych samych powodów. Jednak badania histologiczne na niektórych rasach psów z achondroplastyką wykazały zmienione wzorce komórek w chrząstce, które są bardzo podobne do tych obserwowanych u ludzi wykazujących achondroplazję.
Podobną postać achondroplazji stwierdzono w miocie prosiąt od fenotypowo normalnej duńskiej lochy. Potomstwo z tego miotu odziedziczyło karłowatość. Prosięta urodziły się fenotypowo normalne, ale wraz z osiągnięciem dojrzałości stawały się coraz bardziej symptomatyczne. Wiązało się to z mutacją białka kolagenowego typu X, alfa 1 , kodowanego przez gen COL10A1. U ludzi podobna mutacja (G595E) została powiązana z chondrodysplazją przynasadową Schmida (SMCD), stosunkowo łagodnym schorzeniem szkieletu, które jest również związane z karłowatością.
Wymarła owca Ancon została stworzona przez ludzi poprzez selektywną hodowlę zwykłych owiec domowych z achondroplazją. Średniej wielkości tułów w połączeniu ze stosunkowo mniejszymi nogami wytworzonymi przez achondroplazję był ceniony za to, że dotknięte chorobą owce były mniej podatne na ucieczkę bez wpływu na ilość wełny lub mięsa każdej wyprodukowanej owcy.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Achondroplazja w Curlie
- Pauliego RM (1998). „Achondroplazja” . W Pagon RA, Bird TD, Dolan CR i in. (wyd.). GeneReviews . Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301331 . NBK1152.
Klasyfikacja | |
---|---|
Zasoby zewnętrzne |