Dystrofia miotoniczna - Myotonic dystrophy

Dystrofia miotoniczna
Inne nazwy	Dystrophia miotonica, miotonia zanikowa, miotonia dystroficzna
Obszary ciała dotknięte dystrofią miotoniczną typu 1 i 2, zabarwione na czerwono.
Specjalność	Neurologia , medycyna nerwowo-mięśniowe , medycyny fizycznej i rehabilitacji , genetyka medyczna , pediatria
Objawy	Utrata mięśni , osłabienie, skurcze mięśni, które nie są w stanie się rozluźnić
Komplikacje	Zaćma , niepełnosprawność intelektualna , problemy z przewodnictwem serca
Zwykły początek	20s do 30s
Czas trwania	Długoterminowy
Rodzaje	Typ 1, typ 2
Powoduje	Zaburzenie genetyczne ( autosomalne dominujące )
Metoda diagnostyczna	Badania genetyczne .
Leczenie	Aparaty ortodontyczne, wózek inwalidzki, rozruszniki serca , nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem
Lek	Meksyletyna , karbamazepina , trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne , niesteroidowe leki przeciwzapalne
Częstotliwość	>1 na 8000 osób

Dystrofia miotoniczna (DM) to rodzaj dystrofii mięśniowej , grupa długotrwałych zaburzeń genetycznych, które powodują postępującą utratę mięśni i osłabienie. W dystrofii miotonicznej mięśnie często nie są w stanie rozluźnić się po skurczu. Inne objawy mogą obejmować zaćmę , niepełnosprawność intelektualną i problemy z przewodnictwem serca . U mężczyzn może wystąpić wczesne łysienie i niemożność posiadania dzieci . Chociaż dystrofia miotoniczna może wystąpić w każdym wieku, początek ma zwykle miejsce w wieku 20 i 30 lat.

Dystrofia miotoniczna jest spowodowana mutacją genetyczną jednego z dwóch genów. Mutacja genu DMPK powoduje dystrofię miotoniczną typu 1 (DM1). Mutacja genu CNBP powoduje typ 2 (DM2). DM jest zazwyczaj dziedziczona po rodzicach danej osoby , zgodnie z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia i generalnie pogarsza się z każdym pokoleniem . Rodzaj DM1 może być widoczny przy urodzeniu. DM2 jest ogólnie łagodniejszy. Diagnozę potwierdzają badania genetyczne .

Nie ma lekarstwa. Leczenie może obejmować szelki lub wózki inwalidzkie, rozruszniki serca i nieinwazyjną wentylację dodatnim ciśnieniem . Leki meksyletyna lub karbamazepina mogą pomóc rozluźnić mięśnie. Ból, jeśli wystąpi, można leczyć trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Dystrofia miotoniczna dotyka więcej niż 1 na 8000 osób na całym świecie. Jest to najczęstsza forma dystrofii mięśniowej, która zaczyna się w wieku dorosłym. Została po raz pierwszy opisana w 1909 roku, a przyczynę typu 1 ustalono w 1992 roku.

Symptomy i objawy

40-latek z dystrofią miotoniczną, u którego doszło do zaniku mięśni, obustronnej zaćmy i całkowitego bloku serca .

DM powoduje osłabienie mięśni, wczesny początek zaćmy i miotonię , czyli opóźnione rozluźnienie mięśni po skurczu. Zaćma może być zaćmą korową z niebieską kropką lub zaćmą podtorebkową tylną. Zarówno DM1, jak i DM2 mogą wpływać na serce, płuca, układ pokarmowy, skórę, gospodarkę hormonalną i mózg. Może wystąpić insulinooporność . Prezentacja oznak i objawów różni się znacznie w zależności od formy (DM1/DM2), nasilenia, a nawet nietypowych fenotypów DM2. DM1 i DM2 preferencyjnie wpływają na różne mięśnie.

DM1

DM1 zwykle zaczyna się w mięśniach rąk, stóp, szyi lub twarzy. Powoli postępuje, angażując inne grupy mięśni, w tym serce. Myotonia wydaje się być bardziej widoczna w DM1 w porównaniu z DM2. Inne objawy DM1 obejmują problemy z funkcjami wykonawczymi (np. organizacja, koncentracja, znajdowanie słów) i hipersomnia . Nieprawidłowości w aktywności elektrycznej serca są powszechne w DM1, objawiające się zaburzeniami rytmu serca lub blokadami przewodzenia . Czasami dochodzi do kardiomiopatii rozstrzeniowej . Objawy pojawiają się w dowolnym momencie od niemowlęctwa do dorosłości.

Wrodzona DM1

Kiedy DM1 zaczyna się po urodzeniu, nazywa się to wrodzoną DM1. Objawy, które mogą wystąpić przy urodzeniu, obejmują hipotonię , niewydolność oddechową, trudności w karmieniu i stopę końsko-szpotawą ( stopy końskie ), z których każda ma tendencję do ustępowania w ciągu kilku lat. W dzieciństwie może dojść do upośledzenia umysłowego, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Mogą wystąpić problemy żołądkowo-jelitowe, które mogą być ciężkie, takie jak biegunka, zaparcia i nietrzymanie stolca. Objawy cukrzycy u dorosłych często pojawiają się w okresie dojrzewania.

DM1 z początkiem w dzieciństwie

Początek DM1 w dzieciństwie definiuje się jako początek objawów w wieku od 1 do 10 lat. Manifestacje obejmują te same objawy intelektualne i żołądkowo-jelitowe, co w przypadku wrodzonej DM1.

DM2

DM2 jest ogólnie łagodniejszy niż DM1, przy czym na ogół mniej osób DM2 wymaga urządzeń wspomagających niż osób DM1. DM2 preferencyjnie wpływa na mięśnie znajdujące się bliżej lub na tułowiu, w tym zginacze szyi, zginacze bioder i prostowniki bioder. Ból mięśni jest widoczny w DM2. Problemy z sercem, choć nadal potencjalnie śmiertelne, są mniej powszechne i poważne w przypadku DM2 niż DM1. Objawy pojawiają się we wczesnej lub późnej dorosłości. Ciężki początek wrodzony , który może wystąpić w DM1, nie był obserwowany w DM2.

Genetyka

Dystrofia miotoniczna jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.

Dystrofia miotoniczna (DM) to choroba genetyczna dziedziczona w sposób autosomalny dominujący , co oznacza, że ​​każde dziecko dotkniętej chorobą osoby ma 50% szans na odziedziczenie choroby. Mutacja obejmuje satelitarny DNA , który jest tandemowo powtarzanymi sekwencjami DNA, które nie kodują białka. Powtórzenia związane z dystrofią miotoniczną mają długość 3 lub 4 nukleotydy, sklasyfikowane jako mikrosatelity . Choroba wynika z nienormalnie zwiększonej liczby tych mikrosatelitów, określanej jako ekspansja mikrosatelitarna.

DM1

Ekspansja mikrosatelitarna odpowiedzialna za DM1 to powtórzenia tripletów cytozyna - tymina - guanina (CTG), określana jako ekspansja powtórzeń trinukleotydowych i klasyfikująca DM1 jako jedno z kilku zaburzeń powtórzeń trinukleotydowych . Ta ekspansja zachodzi na końcu genu DMPK , w nieulegającym translacji regionie 3' . DMPK znajduje się na długim ramieniu chromosomu 19 . DMPK koduje kinazę białkową dystrofii miotonicznej , białko wyrażane głównie w mięśniach szkieletowych.

Od 5 do 37 powtórzeń uważa się za normalne; od 38 do 49 powtórzeń uważa się za premutację i chociaż dzieci nie wywołują objawów, mogą mieć dalszą ekspansję powtórzeń i objawową chorobę; więcej niż 50 powtórzeń prawie zawsze jest objawowe, z pewnymi zauważonymi wyjątkami. Dłuższe powtórzenia są zwykle związane z wcześniejszym początkiem i cięższą chorobą.

Allele DMPK z więcej niż 37 powtórzeniami są niestabilne i dodatkowe powtórzenia trinukleotydowe mogą być wstawione podczas podziału komórki w mitozie i mejozie . W konsekwencji, dzieci osobników z premutacjami lub mutacjami dziedziczą allele DMPK, które są dłuższe niż ich rodzice i dlatego jest bardziej prawdopodobne, że zostaną dotknięte chorobą lub wykazują wcześniejszy początek i większą ciężkość stanu, zjawisko znane jako przewidywanie . Na ogół uważa się, że ekspansja powtórzeń jest konsekwencją włączenia dodatkowych zasad w wyniku poślizgu nici podczas replikacji DNA lub syntezy naprawy DNA . Nieprawidłowości występujące podczas homologicznej naprawy rekombinacyjnej, naprawy pęknięć dwuniciowych lub podczas innych procesów naprawy DNA prawdopodobnie przyczyniają się do ekspansji powtórzeń trinukleotydowych w DM1. Przenoszenie wrodzonej postaci ojcowskiej jest rzadkie (13%), prawdopodobnie ze względu na presję selekcyjną skierowaną przeciwko plemnikom z rozszerzonymi powtórzeniami, ale początek w wieku młodzieńczym lub dorosłym jest w równym stopniu przenoszony przez obojga rodziców. Przewidywanie jest zwykle mniej dotkliwe niż w przypadku dziedziczenia po matce.

RNA z rozszerzonego regionu powtórzeń trinukleotydowych tworzy wewnątrznukleoplazmatyczne pętle spinki do włosów ze względu na rozległe wiązania wodorowe między parami zasad CG i wykazano, że sekwestrują one regulator splicingu MBNL1, tworząc charakterystyczne ogniska.

U noworodków matek z DM może wystąpić ciężka postać DM1, wrodzona dystrofia miotoniczna. Wrodzona dystrofia miotoniczna może być również dziedziczona przez gen ojcowski, chociaż mówi się, że jest stosunkowo rzadka. Wrodzony oznacza, że ​​stan jest obecny od urodzenia.

DM2

Ekspansja mikrosatelitarna odpowiedzialna za DM2 to powtórzenia cytozyna-cytozyna-tymina-guanina (CCTG), co klasyfikuje je jako zaburzenie powtórzeń tetranukleotydowych. Ta ekspansja zachodzi w pierwszym intronie genu CNBP na chromosomie 3 .

Rozszerzenie powtórzeń dla DM2 jest znacznie większe niż dla DM1 i wynosi od 75 do ponad 11 000 powtórzeń. Podobnie jak DM1, rozmiar macierzy powtórzeń mikrosatelitarnych wydłuża się z pokolenia na pokolenie. W przeciwieństwie do DM1 przewidywanie nie skutkuje, ponieważ stopień rozszerzenia powtórzeń powyżej 75 powtórzeń nie wpływa na wiek zachorowania lub ciężkość choroby.

Ekspansja powtórzeń wytwarza transkrypt RNA, który wiąże się z białkami wiążącymi RNA, takimi jak MBNL1, jak w DM1. Ponadto powtarzanie ekspansji prawdopodobnie zmniejsza ekspresję CNBP , którego utrata powoduje toksyczność mięśni.

Patofizjologia

Histopatologia DM2. Biopsja mięśnia wykazująca łagodne zmiany miopatyczne i grupowanie zanikowych włókien szybkich (typ 2, zaznaczony). Barwienie immunohistochemiczne dla miozyny typu 1 („wolnej”)

Molekularny

Mutacje DM1 i DM2 powodują wytwarzanie RNA, które sekwestruje białka wiążące RNA, powodując rozregulowany splicing RNA . Jeden przykład w DM1 dotyczy kanału chlorkowego ClC-1. Zmutowany RNA DMPK wiąże się z MBNL1, powodując, że pre-mRNA CLC-1 jest składany do postaci płodowej zamiast postaci dorosłej. Funkcjonalna utrata kanału chlorkowego powoduje miotonię.

Histologia

W DM1 może dojść do wzrostu jąder centralnych, włókien kątowych, zaniku włókien i grudek pyknotycznych. Może wystąpić selektywna atrofia włókien mięśniowych typu 1. Włókna mięśniowe wykazują oznaki degeneracji i regeneracji. Występuje niewielkie zwłóknienie endomysium .

W DM2 mogą występować różnice w rozmiarach włókien mięśniowych, chociaż często nie ma nieprawidłowości. Występuje selektywna atrofia włókien mięśniowych typu 2. Znowu są centralne jądra i grudki jądrowe.

Diagnoza

Diagnoza DM1 i DM2 może być trudna ze względu na dużą liczbę zaburzeń nerwowo-mięśniowych, z których większość jest bardzo rzadka. Istnieje ponad 40 zaburzeń nerwowo-mięśniowych z blisko 100 wariantami.

W rezultacie osoby z wieloma objawami, które można wytłumaczyć złożonym zaburzeniem, takim jak DM1 lub DM2, będą zazwyczaj kierowane przez lekarza pierwszego kontaktu do neurologa w celu postawienia diagnozy. W zależności od objawów, ludzie mogą być kierowani do wielu specjalistów medycznych, w tym kardiologów , okulistów , endokrynologów i reumatologów . Ponadto obraz kliniczny jest przesłonięty stopniem zaawansowania lub obecnością nietypowych fenotypów .

Chociaż obecnie nie ma lekarstwa na cukrzycę, a postępowanie jest obecnie oparte na objawach, nadal potrzebna jest dokładna diagnoza, aby przewidzieć wiele innych problemów, które mogą rozwinąć się w czasie (np. zaćma). Dokładna diagnoza jest ważna, aby pomóc w odpowiednim monitorowaniu medycznym i leczeniu objawów. Ponadto poradnictwo genetyczne powinno być dostępne dla wszystkich osób ze względu na wysokie ryzyko transmisji. Należy zwrócić uwagę na potencjalnie poważne ryzyko anestezjologiczne , dlatego należy zwrócić uwagę wszystkich lekarzy na obecność tego zaburzenia.

Klasyfikacja

Istnieją dwa główne typy dystrofii miotonicznej. Typ 1 (DM1), znany również jako choroba Steinerta, ma ciężką postać wrodzoną i łagodniejszą postać początku w dzieciństwie, a także postać początku w wieku dorosłym. Choroba ta dotyczy najczęściej mięśni twarzy, mięśnia dźwigacza powieki górnej, mięśnia skroniowego, mostkowo-obojczykowo-sutkowego, mięśni dystalnych przedramienia, mięśni wewnętrznych dłoni oraz zginaczy grzbietowych stawu skokowego. Typ 2 (DM2), znany również jako proksymalna miopatia miotoniczna (PROMM), jest rzadszy i na ogół objawia się łagodniejszymi objawami niż DM1.

Opisano inne formy dystrofii miotonicznej niezwiązane z mutacjami genetycznymi DM1 lub DM2. Jeden przypadek, który został zaproponowany jako kandydat do oznaczenia „DM3”, został później scharakteryzowany jako niezwykła forma miopatii ciałek wtrętowych, związana z chorobą Pageta i otępieniem czołowo-skroniowym .

Badania genetyczne

Testy genetyczne, w tym badania prenatalne , są dostępne dla obu potwierdzonych postaci. Testy molekularne są uważane za złoty standard diagnostyki.

Badania prenatalne

Badanie w ciąży w celu ustalenia, czy nienarodzone dziecko jest dotknięte chorobą, jest możliwe, jeśli testy genetyczne w rodzinie wykryły mutację DMPK. Można to zrobić w 10-12 tygodniu ciąży za pomocą procedury zwanej pobieraniem próbek kosmówki (CVS), która polega na usunięciu małego kawałka łożyska i analizie DNA z jego komórek. Można to również wykonać poprzez amniopunkcję po 14 tygodniu ciąży, usuwając niewielką ilość płynu owodniowego otaczającego dziecko i analizując komórki w płynie. Każdy z tych zabiegów wiąże się z niewielkim ryzykiem poronienia, a osoby, które chcą dowiedzieć się więcej, powinny skonsultować się z lekarzem lub doradcą genetycznym. Istnieje również inna procedura, zwana diagnostyką preimplantacyjną, która pozwala parze mieć dziecko, które nie jest dotknięte chorobą genetyczną w ich rodzinie. Ta procedura jest eksperymentalna i nie jest powszechnie dostępna. Osoby zainteresowane dodatkowymi informacjami na temat tej procedury powinny skontaktować się z lekarzem lub doradcą genetycznym.

Testowanie predykcyjne

Możliwe jest przetestowanie kogoś, kto jest zagrożony rozwojem DM1, zanim pojawią się objawy, aby zobaczyć, czy odziedziczył rozszerzone powtórzenia trinukleotydowe. Nazywa się to testowaniem predykcyjnym. Testy prognostyczne nie mogą określić wieku zachorowania, w którym ktoś zacznie mieć objawy lub przebieg choroby. Jeśli dziecko nie ma objawów, badanie nie jest możliwe, z wyjątkiem wyemancypowanych nieletnich jako zasady.

Testy pomocnicze

Testy elektrodiagnostyczne (EMG i NCS) mogą wykryć elektryczne objawy miotonii, zanim miotonia stanie się zauważalna dla osoby dotkniętej chorobą.

Biopsja mięśnia może ujawnić uszkodzenie mięśnia, ale wyniki są na ogół niespecyficzne i nie ułatwiają diagnozy.

Kierownictwo

Obecnie nie ma lekarstwa ani leczenia specyficznego dla dystrofii miotonicznej. Postępowanie koncentruje się na powikłaniach choroby, szczególnie tych związanych z płucami i sercem, które zagrażają życiu. Powikłania dotyczące układu sercowo-płucnego odpowiadają za 70% zgonów z powodu DM1. Zaburzona czynność płuc może z kolei przyczyniać się do zagrażających życiu powikłań podczas znieczulenia i ciąży.

Powikłania płucne są główną przyczyną zgonów w DM1, co wymaga monitorowania czynności płuc za pomocą testów czynnościowych płuc co 6 miesięcy. Centralny bezdech senny lub obturacyjny bezdech senny mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia i osoby te powinny przejść badanie snu. W przypadku nieprawidłowości można zaproponować wentylację nieinwazyjną . Poza tym istnieją dowody na stosowanie modafinilu jako stymulatora ośrodkowego układu nerwowego, chociaż przegląd Cochrane opisał dotychczasowe dowody jako niejednoznaczne.

Powikłania sercowe są drugą najczęstszą przyczyną zgonów w DM1 i zwykle nie występują żadne objawy przed wystąpieniem zdarzeń niepożądanych. Wszystkim dotkniętym chorobą zaleca się wykonywanie rocznego lub dwuletniego EKG . Wstawienie stymulatora może być wymagane u osób z zaburzeniami przewodzenia w sercu. Poprawa jakości życia, którą można mierzyć za pomocą specjalnych kwestionariuszy, jest również głównym celem opieki medycznej.

Aktywność fizyczna

Brakuje wysokiej jakości dowodów pozwalających na określenie skuteczności i bezpieczeństwa aktywności fizycznej osób z dystrofią miotoniczną. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy połączony trening siłowy i aerobowy o umiarkowanej intensywności jest bezpieczny dla osób z chorobami nerwowo-mięśniowymi, jednak połączenie ćwiczeń aerobowych i siłowych może zwiększyć siłę mięśni. Ćwiczenia aerobowe na rowerze stacjonarnym z ergometrem mogą być bezpieczne i skuteczne w poprawie sprawności u osób z DM1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe i wrażliwość miotoniczna na wysiłek fizyczny i temperaturę wymagają ścisłego monitorowania ludzi i edukacji ludzi w zakresie samokontroli podczas ćwiczeń za pomocą skali Borga , pulsometrów i innych pomiarów wysiłku fizycznego.

Ortezy

Słabość mięśni zginaczy grzbietowych ( zgięcie grzbietowe ) utrudniają czyszczenie podłogi podczas fazy kołysania chodu i ludzie mogą przyjąć wzorzec chodu krokowego lub mogą być wskazane ortezy stawu skokowo- stopowego . Czynniki takie jak funkcja ręki, integralność skóry i komfort muszą zostać ocenione przed wypisaniem recepty. Ortezy szyi mogą być również przepisywane w przypadku osłabienia mięśni szyi.

Środki ułatwiające poruszanie się i sprzęt adaptacyjny

Osłabienie kończyn górnych i dolnych, zaburzenia widzenia i miotonia mogą prowadzić do konieczności stosowania środków ułatwiających poruszanie się i funkcjonalnego sprzętu adaptacyjnego, takiego jak haczyki na guziki i gąbki obsługiwane w celu optymalnego funkcjonowania dłoni. Jeśli potrzebne są urządzenia wspomagające i adaptacje domowe, fizjoterapeuci mogą zwrócić się do terapeutów zajęciowych w celu dalszej oceny.

Rokowanie

Oczekiwana długość życia w przypadku DM1 niewrodzonej o późnym początku lub w wieku dorosłym wynosi we wczesnych latach 50., przy czym główną przyczyną zgonu są powikłania płucne, a następnie powikłania sercowe. Oczekiwana długość życia DM2 nie została jeszcze zbadana.

Epidemiologia

Występowania DM1 w zakresie od 5 do 20 od 100000 (1: 20000 - 1: 5000). Do 48 na 100 000 (1:2100) osób uzyskało pozytywny wynik testu na mutację DM1 w Nowym Jorku, chociaż nie u wszystkich tych osób wystąpiły objawy. Ponownie w Nowym Jorku premutacje DM1 znaleziono w 191 na 100 000 (1:525). Częstość występowania DM2 nie jest znana, ale badania genetyczne szacują, że wynosi ona aż 1:1830. Cukrzyca dotyka mężczyzn i kobiety mniej więcej w równym stopniu. Dotyczy to około 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych. W większości populacji wydaje się, że DM1 występuje częściej niż DM2. Jednak ostatnie badania sugerują, że typ 2 może być tak samo powszechny jak typ 1 wśród osób w Niemczech i Finlandii.

DM1 jest najczęstszą postacią miotonicznej dystrofii mięśni rozpoznawanej u dzieci, z częstością występowania od 1 na 100 000 w Japonii do 3-15 na 100 000 w Europie. Częstość występowania może sięgać nawet 1 na 500 w regionach takich jak Quebec, prawdopodobnie z powodu efektu założyciela . Uważa się, że częstość występowania wrodzonej dystrofii miotonicznej wynosi około 1:20 000.

Historia

Dystrofia miotoniczna została po raz pierwszy opisana przez niemieckiego lekarza, Hansa Gustava Wilhelma Steinerta , który po raz pierwszy opublikował serię 6 przypadków choroby w 1909 roku. Wcześniej opublikowano pojedyncze opisy przypadków miotonii, w tym raporty Fredericka Eustace Battena i Hansa Curschmanna oraz Dystrofia miotoniczna typu 1 jest zatem czasami nazywana zespołem Curschmanna-Battena-Steinerta. Podstawowa przyczyna dystrofii miotonicznej typu 1 została ustalona w 1992 roku.

Kierunki badań

Wykazano, że zmieniony splicing specyficznego dla mięśni kanału chlorkowego 1 (ClC-1) powoduje miotoniczny fenotyp DM1 i jest odwracalny w modelach mysich z użyciem antysensownego Morfolino w celu modyfikacji splicingu mRNA CLC-1 .

Niektóre małe badania sugerują, że imipramina , klomipramina i tauryna mogą być przydatne w leczeniu miotonii. Jednak ze względu na słabe dowody i potencjalne skutki uboczne, takie jak arytmia serca, terapie te są rzadko stosowane. Niedawne badanie z grudnia 2015 r. wykazało, że popularny antybiotyk zatwierdzony przez FDA, erytromycyna, zmniejsza miotonię u myszy. Planowane są badania na ludziach dotyczące erytromycyny. Erytromycyna jest z powodzeniem stosowana u pacjentów z problemami żołądkowymi.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Dystrofia miotoniczna w Curlie