Zespół Li-Fraumeni - Li–Fraumeni syndrome

Zespół Li-Fraumeni
Inne nazwy Zespół rodziny mięsaka Li i Fraumeni
Autosomalna dominacja - en.svg
Zespół Li-Fraumeni jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący
Specjalność Onkologia , genetyka medyczna , neurologia Edytuj to na Wikidanych

Zespół Li-Fraumeni jest rzadkim, autosomalnym dominującym , dziedzicznym schorzeniem, które predysponuje nosicieli do rozwoju raka. Został nazwany na cześć dwóch amerykańskich lekarzy, Fredericka Pei Li i Josepha F. Fraumeni, Jr. , którzy jako pierwsi rozpoznali ten zespół po przejrzeniu dokumentacji medycznej i aktów zgonu 648 pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym u dzieci. Zespół ten jest również znany jako mięsaka, raka sutka, białaczki i nadnercza ( SBLA ) zespołu .

Zespół jest połączony z germinalnych mutacji z p53, gen supresorowy nowotworów , które kodują czynnik transkrypcyjny (p53), który zwykle reguluje cykl komórkowy i zapobiega genomu mutacji. Mutacje mogą być dziedziczone lub mogą powstawać w wyniku mutacji we wczesnym stadium embriogenezy lub w jednej z komórek rozrodczych rodzica .

Prezentacja

Zespół Li-Fraumeni charakteryzuje się wczesnym zachorowaniem na raka, dużą różnorodnością typów nowotworów oraz rozwojem wielu nowotworów przez całe życie.

Patologia

LFS1: Mutacje w TP53

  • Normalne warunki: TP53 to gen supresorowy guza na chromosomie 17, który normalnie pomaga w kontroli podziału i wzrostu komórek poprzez działanie na normalny cykl komórkowy . TP53 zazwyczaj ulega ekspresji z powodu stresorów komórkowych, takich jak uszkodzenie DNA, i może zatrzymać cykl komórkowy, aby pomóc w naprawie naprawialnych uszkodzeń DNA lub może indukować apoptozę komórki z nieodwracalnym uszkodzeniem. Naprawa „złego” DNA lub apoptoza komórki zapobiega proliferacji uszkodzonych komórek.
  • Mutant warunki: Mutacje w TP53 może hamować jego normalnego funkcjonowania i pozwalają komórkom o uszkodzonym DNA do dalszego podziału. Jeśli te mutacje DNA zostaną pozostawione bez kontroli, niektóre komórki mogą dzielić się w sposób niekontrolowany, tworząc guzy (raki). Dalsze mutacje w DNA mogą prowadzić do złośliwych komórek, które mogą przemieszczać się i rozwijać raka w różnych obszarach ciała. Wykazano, że wiele osób z zespołem Li-Fraumeni jest heterozygotycznych pod względem mutacji TP53 . Ostatnie badania wykazały, że od 60% do 80% klasycznych rodzin LFS nosi wykrywalne mutacje linii zarodkowej TP53 , z których większość to mutacje zmiany sensu w domenie wiążącej DNA. Te mutacje zmiany sensu powodują zmniejszenie zdolności p53 do wiązania się z DNA, hamując w ten sposób normalny mechanizm TP53 .
  • Unikalna mutacja brazylijska: Chociaż inne mutacje prowadzące do zespołu Li-Fraumeni znaleziono poza domeną wiążącą DNA, mutacja w kodonie 337 domeny tetrameryzacji TP53 wykazała szczególnie wysoką częstość. Domena tetrameryzacji odgrywa główną rolę w oligomeryzacji białka p53, które istnieje jako tetramer . Mutacja ta została znaleziona tylko w rodzinach brazylijskich i znajduje się w eksonie 10 genu TP53 . Mutacja powoduje zmianę aminokwasu z argininy na histydynę w kodonie 337. Przy pH od niskiego do normalnego zakresu fizjologicznego (do 7,5), zmutowane białko tworzy normalne oligomery i zachowuje swoją funkcję supresorową. Jednak przy wysokim fizjologicznym pH p53 nie jest w stanie połączyć się w tetramer. Ta unikalna cecha może przyczynić się do tego, że rodziny z tą konkretną mutacją często wykazują niepełną penetrację .
  • Dominujące mutacje negatywne: Większość osób z zespołem Li-Fraumeni jest heterozygotyczna pod względem zmutowanego genu TP53 , a niektóre mutanty p53 mogą hamować funkcję dzikiego typu p53 w dominujący negatywny sposób. Zmutowane białka p53 są zazwyczaj bardziej stabilne niż białka typu dzikiego i mogą hamować aktywność białka typu dzikiego w hamowaniu proliferacji komórek i indukowaniu zatrzymania cyklu komórkowego. Ze względu na zdolność zmutowanego p53 do hamowania niektórych p53 typu dzikiego, uszkodzone komórki są jeszcze bardziej podatne na proliferację i transformację, co prowadzi do raka.

LFS2: mutacje w CHEK2

Innym kontrowersyjnym wariantem Li-Fraumeni jest mutacja genu CHEK2 (lub CHK2 ). CHK2 jest także genem supresorowym nowotworu ; reguluje działanie p53 i jest aktywowany przez ATM , który wykrywa uszkodzenia DNA. powodować apoptozę (zaprogramowaną śmierć komórki).

LFS-L :

Rodziny, które nie spełniają kryteriów klasycznego zespołu Li-Fraumeni, zostały nazwane „podobnymi do LFS”. Osoby podobne do LFS na ogół nie mają żadnych wykrywalnych mutacji p53 i zwykle są diagnozowane na podstawie kryteriów Bircha lub Eelesa.

Trzecie locus zostało zmapowane na długie ramię chromosomu 1 (1q23), ale nie zidentyfikowano jeszcze żadnego genu.

Innym locus powiązanym z tym zespołem jest CDKN2A - CDKN2B .

Kliniczny

Klasyczne nowotwory złośliwe LFS – mięsaki, nowotwory piersi, mózgu i nadnerczy – stanowią około 80% wszystkich nowotworów występujących w tym zespole.

Ryzyko zachorowania na jakikolwiek inwazyjny nowotwór (z wyjątkiem raka skóry) wynosi około 50% do 30 roku życia (1% w populacji ogólnej) i 90% do 70 roku życia. Rak piersi o wczesnym początku stanowi 25% wszystkich nowotworów w tym zespół. W dalszej kolejności znajdują się mięsaki tkanek miękkich (20%), mięsaki kości (15%) oraz guzy mózgu – zwłaszcza glejaki – (13%). Inne nowotwory obserwowane w tym zespole to białaczka , chłoniak i rak kory nadnerczy.

Około 90% kobiet z LFS zachoruje na raka piersi przed 60. rokiem życia; większość z nich występuje przed 45 rokiem życia. Kobiety z tym zespołem mają prawie 100% ryzyko zachorowania na raka. Dla porównania, w przypadku mężczyzn dotkniętych chorobą wynosi 73%. Różnica może być spowodowana znacznie mniejszą tkanką piersi u mężczyzn i zwiększonym poziomem estrogenu u kobiet.

Ryzyko wystąpienia mięsaka, raka piersi u kobiet i nowotworów układu krwiotwórczego u nosicieli mutacji jest ponad 100 razy większe niż w populacji ogólnej.

Inne nowotwory zgłaszane w tym zespole, ale nie udowodniono jeszcze, że są z nim powiązane, obejmują czerniaka, nowotwory Wilmsa i inne nowotwory nerek, raka wątrobowokomórkowego, gonad, rak trzustki, żołądka, splotu naczyniówkowego, jelita grubego i prostaty.

Około 80% dzieci z rakiem kory nadnerczy i 2-10% dziecięcych guzów mózgu ma mutacje p53. Około 2-3% kostniakomięsaków , 9% mięśniakomięsaków prążkowanokomórkowych i 7-20% pacjentów z mnogimi guzami pierwotnymi ma mutacje p53.

Chociaż większość przypadków tego zespołu ma wczesny początek raka, przypadki zgłaszano również w późniejszym życiu.

Diagnoza

Zespół Li-Fraumeni rozpoznaje się, jeśli spełnione są te trzy kryteria:

  • U pacjentki rozpoznano mięsaka w młodym wieku (poniżej 45 lat).
  • U krewnego pierwszego stopnia zdiagnozowano raka w młodym wieku (poniżej 45 lat).
  • U innego krewnego pierwszego lub drugiego stopnia zdiagnozowano raka w młodym wieku (poniżej 45 lat) lub mięsaka w dowolnym wieku.

Zaproponowano również inne kryteria:

  • Probanda z jakimkolwiek nowotworem lub mięsakiem wieku dziecięcego, guzem mózgu lub rakiem kory nadnerczy zdiagnozowanym przed 45 rokiem życia
  • Krewny pierwszego lub drugiego stopnia z typowym nowotworem LFS (mięsak, białaczka lub rak piersi, mózgu lub kory nadnerczy) niezależnie od wieku w chwili rozpoznania
  • Krewny pierwszego lub drugiego stopnia z jakimkolwiek nowotworem zdiagnozowanym przed 60 rokiem życia

Zaproponowano trzecie kryterium:

  • Dwóch krewnych pierwszego lub drugiego stopnia z nowotworami złośliwymi związanymi z LFS w dowolnym wieku.

Kierownictwo

Poradnictwo genetyczne i testy genetyczne służą do potwierdzenia, że ​​ktoś ma tę mutację genu. Po zidentyfikowaniu takiej osoby zaleca się jej wczesne i regularne badania przesiewowe w kierunku raka, ponieważ osoby z Li-Fraumeni prawdopodobnie rozwiną w przyszłości kolejny pierwotny nowotwór złośliwy (57% w ciągu 30 lat od rozpoznania).

Kryteria Chompret

Zaproponowano rewizję w 2015 r. tradycyjnych kryteriów Chompreta dotyczących badań przesiewowych – probant, który:

  • Guz należący do spektrum guza LFS (np. przedmenopauzalny rak piersi, mięsak tkanek miękkich, kostniakomięsak, guz OUN, rak kory nadnerczy) przed 46. rokiem życia i co najmniej jeden krewny pierwszego lub drugiego stopnia z guzem LFS (z wyjątkiem raka piersi, jeśli probantka ma raka piersi) przed 56 rokiem życia lub z wieloma guzami w każdym wieku
  • Nowotwory mnogie (z wyjątkiem mnogich guzów piersi), z których dwa należą do spektrum LFS z początkowym nowotworem występującym przed 46 rokiem życia
  • Rak kory nadnerczy, guz splotu naczyniówkowego lub mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy podtypu zarodkowego podtypu anaplastycznego, w każdym wieku zachorowania, niezależnie od wywiadu rodzinnego
  • Rak piersi przed 31 rokiem życia

Zalecenia

Rekomendacje dla osób z rodzin dotkniętych tym zespołem obejmują:

  • Unikanie radioterapii w celu zmniejszenia ryzyka wtórnych nowotworów wywołanych promieniowaniem
  • Dzieci i dorośli przechodzą coroczne kompleksowe badanie fizykalne
  • Kobiety poddają się monitorowaniu raka piersi w zależności od wieku, począwszy od 25 roku życia
  • Wszyscy pacjenci niezwłocznie konsultują się z lekarzem w celu oceny utrzymujących się objawów i chorób

Propozycje

  • Dorośli powinni przejść rutynowe badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego, rozpoczynając nie później niż w wieku 25 lat.
  • Osoby powinny podlegać nadzorowi ukierunkowanemu na narządy w oparciu o wzór raka obserwowany w ich rodzinach.
  • Opcją jest profilaktyczna mastektomia w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi.

Epidemiologia

Zespół Li-Fraumeni (LFS) jest rzadki; od 2011 r. przypadki zostały zgłoszone w ponad 500 rodzinach. Zespół został odkryty przy użyciu podejścia epidemiologicznego. Li i Fraumeni zidentyfikowali cztery rodziny, w których rodzeństwo lub kuzyni pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym cierpiało na mięsaka dziecięcego, co sugerowało rodzinny zespół nowotworowy. Identyfikacja genu TP53 dotkniętego mutacją zasugerowano tym samym podejściem. Ponad połowa nowotworów w rodzinach LFS była wcześniej związana z inaktywującymi mutacjami genu p53, a w jednym podstawowym badaniu naukowym sekwencjonowanie DNA w próbkach pobranych z pięciu rodzin z zespołem Li-Fraumeni wykazało autosomalne dominujące dziedziczenie zmutowanego genu TP53 .

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne