Nieodwracalna elektroporacja - Irreversible electroporation

Nieodwracalna elektroporacja
Inne nazwy	Nietermiczna nieodwracalna elektroporacja
Specjalność	onkologia
[ edytuj na Wikidanych ]

Nieodwracalna elektroporacja to technika ablacji tkanek miękkich wykorzystująca krótkie, ale silne pola elektryczne do tworzenia trwałych, a tym samym śmiertelnych nanoporów w błonie komórkowej, aby zakłócić homeostazę komórkową. Wynikająca z tego śmierć komórkowa jest wynikiem indukowanej apoptozy lub martwicy wywołanej przerwaniem błony lub wtórnym rozpadem błony w wyniku przezbłonowego transferu elektrolitów i adenozynotrifosforanu. Głównym zastosowaniem IRE jest ablacja guza w regionach, w których ważna jest precyzja i zachowanie macierzy zewnątrzkomórkowej, przepływu krwi i nerwów. Pierwsza generacja IRE do użytku klinicznego, w postaci NanoKnife System, stała się komercyjnie dostępna do celów badawczych w 2009 roku, wyłącznie do chirurgicznej ablacji guzów tkanek miękkich. Ablacja tkanki rakowej za pomocą IRE wydaje się wykazywać istotne specyficzne dla raka odpowiedzi immunologiczne , które są obecnie oceniane osobno iw połączeniu z immunoterapią nowotworową .

Historia

Pierwsze obserwacje efektów IRE sięgają roku 1898. Nollet donosił o pierwszych systematycznych obserwacjach pojawiania się czerwonych plam na skórze zwierząt i ludzi wystawionych na działanie iskier elektrycznych. Jednak jego zastosowanie we współczesnej medycynie rozpoczęło się w 1982 r. dzięki przełomowej pracy Neumanna i współpracowników. Impulsowe pola elektryczne wykorzystano do tymczasowej permeabilizacji błon komórkowych w celu dostarczenia obcego DNA do komórek. W następnej dekadzie połączenie wysokonapięciowych impulsowych pól elektrycznych z lekiem chemioterapeutycznym bleomycyną i DNA przyniosło nowe zastosowania kliniczne: odpowiednio elektrochemioterapia i elektrotransfer genów . Użycie nieodwracalnej elektroporacji do zastosowań terapeutycznych zostało po raz pierwszy zaproponowane przez Davalos, Mir i Rubinsky.

Mechanizm

Wykorzystując ultrakrótkie impulsy, ale bardzo silne pola elektryczne, mikropory i nanopory są indukowane w dwuwarstwach fosfolipidowych, które tworzą zewnętrzne błony komórkowe. Mogą wystąpić dwa rodzaje uszkodzeń:

1. Odwracalna elektroporacja (RE): Tworzą się tymczasowe i ograniczone szlaki transportu molekularnego przez nanopory, ale po zakończeniu impulsu elektrycznego transport ustaje, a komórki pozostają żywotne. Zastosowania medyczne to na przykład miejscowe wprowadzanie wewnątrzkomórkowych leków cytotoksycznych, takich jak bleomycyna (elektroporacja i elektrochemioterapia).
2. Nieodwracalna elektroporacja (IRE): Po pewnym stopniu uszkodzenia błon komórkowych przez elektroporację, wyciek zawartości wewnątrzkomórkowej jest zbyt silny lub ponowne uszczelnienie błony komórkowej jest zbyt wolne, pozostawiając zdrowe i/lub rakowe komórki nieodwracalnie uszkodzone. Umierają w wyniku apoptozy lub wewnętrznie indukowanych przez komórki szlaków martwiczych, co jest unikalne dla tej techniki ablacji.

Należy stwierdzić, że chociaż metoda ablacji jest ogólnie uznawana za apoptozę, niektóre wyniki wydają się zaprzeczać czystej apoptotycznej śmierci komórki, co sprawia, że ​​dokładny proces, w którym IRE powoduje śmierć komórki, jest niejasny. W każdym razie, wszystkie badania zgadzają się, że śmierć komórki jest indukowana, gdy komórki umierają w różnym czasie od godzin do dni i nie polega na miejscowym ekstremalnym ogrzewaniu i topnieniu tkanki poprzez odkładanie wysokiej energii, jak większość technologii ablacji (patrz ablacja falami radiowymi , ablacja mikrofalowa , ultradźwięki o wysokiej intensywności ).

Gdy do spoczynkowego potencjału transbłonowego przyłożone jest pole elektryczne większe niż 0,5 V/nm, proponuje się, aby woda wnikała do komórki podczas tego przebicia dielektrycznego. Tworzą się pory hydrofilowe. Symulacja dynamiki molekularnej Tarka ilustruje to proponowane tworzenie porów w dwóch etapach:

1. Po przyłożeniu pola elektrycznego cząsteczki wody ustawiają się w jednej linii i penetrują hydrofobowe centrum dwuwarstwowej błony lipidowej.
2. Te kanały wodne nadal zwiększają swoją długość i średnicę i rozszerzają się w pory wypełnione wodą, w którym to momencie są stabilizowane przez grupy głowic lipidowych, które przemieszczają się z powierzchni styku błona-woda do środka dwuwarstwy.

Proponuje się, że wraz ze wzrostem przyłożonego pola elektrycznego, tym większe jest zaburzenie grup główek fosfolipidów, co z kolei zwiększa liczbę porów wypełnionych wodą. Cały ten proces może nastąpić w ciągu kilku nanosekund. Średnie rozmiary nanoporów są prawdopodobnie zależne od typu komórki. W wątrobach świń osiągają średnio około 340-360 nm, jak stwierdzono przy użyciu SEM .

Opisano, że wtórnie opisany tryb śmierci komórki jest wynikiem rozpadu błony spowodowanego transbłonowym transferem elektrolitów i trifosforanu adenozyny. Wykazano również, że inne efekty, takie jak ciepło lub elektroliza, odgrywają rolę w obecnie stosowanych klinicznie protokołach impulsów IRE.

Potencjalne zalety i wady

Zalety IRE

1. Selektywność tkankowa - zachowanie struktur życiowych w obrębie pola zabiegowego. Jego zdolność do zachowania ważnych struktur w strefie poddanej ablacji IRE. We wszystkich tkankach wątroby poddanych ablacji IRE wszystkie struktury krytyczne, takie jak tętnice wątrobowe, żyły wątrobowe, żyły wrotne i wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe zostały zachowane. W IRE w śmierci komórki pośredniczy apoptoza. Struktury składające się głównie z białek, takich jak struktury naczyniowe i kolagenowe, a także białka macierzy okołokomórkowej nie są pod wpływem prądów. Struktury życiowe i rusztowania (takie jak duże naczynia krwionośne, cewka moczowa lub wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe) są zachowane. Elektrycznie izolująca warstwa mielinowa, otaczająca włókna nerwowe, w pewnym stopniu chroni wiązki nerwów przed skutkami IRE. Do jakiego momentu nerwy pozostają nienaruszone lub mogą się regenerować, nie jest do końca zrozumiałe.
2. Ostre marginesy strefy ablacji - Strefa przejściowa między odwracalnym obszarem elektroporacji a nieodwracalnym obszarem elektroporacji jest akceptowana jako tylko kilka warstw komórek. Natomiast obszary przejściowe, jak w technikach ablacji opartych na napromienianiu lub termicznych, nie istnieją. Ponadto, brak efektu radiatora, który jest przyczyną wielu problemów i niepowodzeń obróbki, jest korzystny i zwiększa przewidywalność pola obróbki. Geometrycznie, dość złożone pola leczenia są możliwe dzięki koncepcji wieloelektrodowej.
3. Brak martwicy indukowanej termicznie - Krótkie czasy trwania impulsów w stosunku do czasu między impulsami zapobiegają nagrzewaniu tkanki przez Joule'a. W związku z tym, zgodnie z projektem, nie należy oczekiwać uszkodzenia komórek martwiczych (z wyjątkiem być może w bardzo bliskiej odległości od igły). Dlatego IRE nie ma typowych krótko- i długoterminowych skutków ubocznych związanych z martwicą.
4. Krótki czas zabiegu - Typowy zabieg trwa mniej niż 5 minut. Nie obejmuje to możliwie skomplikowanego rozmieszczenia elektrod, które może wymagać użycia wielu elektrod i zmiany położenia elektrod podczas zabiegu.
5. Monitorowanie w czasie rzeczywistym - Objętość zabiegu może być do pewnego stopnia wizualizowana, zarówno w trakcie, jak i po zabiegu. Możliwe metody wizualizacji to USG, MRI i CT.
6. Odpowiedź immunologiczna - IRE wydaje się wywoływać silniejszą odpowiedź immunologiczną niż inne metody ablacji, które są obecnie badane pod kątem zastosowania w połączeniu z podejściami immunoterapeutycznymi raka .

Wady IRE

1. Silne skurcze mięśni - Silne pola elektryczne wytwarzane przez IRE, poprzez bezpośrednią stymulację połączenia nerwowo-mięśniowego, powodują silne skurcze mięśni wymagające specjalnego znieczulenia i paraliżu całego ciała.
2. Niekompletna ablacja w obrębie docelowych guzów - Pierwotny próg IRE komórek wynosił około 600 V/cm przy 8 impulsach, czasie trwania impulsu 100 μs i częstotliwości 10 Hz. Qin i in. później odkrył, że nawet przy 1300 V/cm przy 99 impulsach, czasie trwania impulsu 100 μs i 10 Hz, nadal istniały wyspy żywotnych komórek nowotworowych w obszarach poddanych ablacji. Sugeruje to, że tkanka guza może reagować inaczej na IRE niż zdrowy miąższ. Mechanizm śmierci komórki po IRE polega na apoptozie komórkowej, która wynika z tworzenia porów w błonie komórkowej. Komórki nowotworowe, o których wiadomo, że są oporne na szlaki apoptotyczne, mogą wymagać wyższych progów energii w celu odpowiedniego leczenia. Jednak ocena nawrotów stwierdzona w badaniach klinicznych sugeruje raczej niski odsetek nawrotów i często lepsze całkowite przeżycie w porównaniu z innymi metodami ablacji.
3. Środowisko lokalne - Pola elektryczne IRE są pod silnym wpływem przewodności lokalnego środowiska. Obecność metalu, na przykład w stentach żółciowych, może skutkować wahaniami w odkładaniu energii. Różne narządy, takie jak nerki, również podlegają nieregularnym strefom ablacji, ze względu na zwiększone przewodnictwo moczu.

Stosowanie w praktyce medycznej

Wokół objętości docelowej umieszczonych jest szereg elektrod w postaci długich igieł. Punkt penetracji elektrod jest wybierany zgodnie z warunkami anatomicznymi. Obrazowanie jest niezbędne do umieszczenia i można je uzyskać za pomocą ultradźwięków, rezonansu magnetycznego lub tomografii. Igły są następnie podłączane do generatora IRE, który następnie kolejno buduje różnicę potencjałów między dwiema elektrodami. Geometria pola leczenia IRE jest obliczana w czasie rzeczywistym i użytkownik może na nią wpływać. W zależności od pola zabiegowego i liczby użytych elektrod ablacja trwa od 1 do 10 minut. Na ogół podaje się środki zwiotczające mięśnie, ponieważ nawet w znieczuleniu ogólnym, w wyniku pobudzenia płytki ruchowej, indukowane są silne skurcze mięśni.

Typowe parametry (system IRE pierwszej generacji):

• Ilość impulsów na zabieg: 90
• Długość impulsu: 100 μs
• Przerwa między impulsami: 100 do 1000 ms
• Natężenie pola: 1500 woltów/cm
• Obecny: ok. 50 A (zależne od tkanki i geometrii)
• Maksymalna objętość ablacji przy użyciu dwóch elektrod: 4 × 3 × 2 cm³

Krótko pulsujące, silne pola elektryczne są indukowane przez cienkie, sterylne, jednorazowe elektrody. Różnice potencjałów są obliczane i aplikowane przez system komputerowy pomiędzy tymi elektrodami zgodnie z wcześniej zaplanowanym polem leczenia.

Jednym z konkretnych urządzeń do procedury IRE jest system NanoKnife wyprodukowany przez AngioDynamics, który 24 października 2011 r. otrzymał zezwolenie FDA 510k. System NanoKnife otrzymał również od FDA zwolnienie dla urządzenia badawczego (ang. Investigational Device Exemption, IDE), które umożliwia firmie AngioDynamics prowadzenie badań klinicznych przy użyciu to urządzenie. System Nanoknife przesyła prąd stały o niskiej energii z generatora do sond elektrod umieszczonych w tkankach docelowych w celu chirurgicznej ablacji tkanek miękkich. W 2011 roku AngioDynamics otrzymało pismo FDA z ostrzeżeniem za promowanie urządzenia we wskazaniach, dla których nie zostało zatwierdzone.

W 2013 r. brytyjski Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej wydał wytyczne, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nieodwracalnej elektroporacji w leczeniu różnych typów raka nie zostały jeszcze ustalone.

Nowsze generacje systemów ablacji opartych na elektroporacji są opracowywane specjalnie w celu rozwiązania niedociągnięć pierwszej generacji IRE, ale od czerwca 2020 r. żadna z technologii nie jest dostępna jako urządzenie medyczne.

Dane kliniczne

Potencjalne układy narządów, w których IRE może mieć znaczący wpływ ze względu na swoje właściwości, trzustka, wątroba, prostata i dziecko były w centrum uwagi w badaniach wymienionych w tabeli 1 -3 (stan: czerwiec 2020 r.).

Żaden z potencjalnych układów narządów, które można leczyć z powodu różnych schorzeń i nowotworów, nie jest objęty randomizowanymi wieloośrodkowymi badaniami ani długoterminowymi obserwacjami (stan na czerwiec 2020 r.).

Wątroba

Tabela 1: Dane kliniczne dotyczące nieodwracalnej elektroporacji w wątrobie

Autor, rok	Liczba pacjentów / zmian	Rodzaj guza i mediana wielkości	Zbliżać się	Mediana obserwacji (mies.)	Pierwotna skuteczność (%)	Skuteczność wtórna (%)
Bhutiani i in., 2016	30 / 30	HCC (n = 30), 3,0 cm	Otwarte (n = 10), laparoskopowa (n = 20)	6	97	NS
Cannon i in., 2013	44 / 48	HCC (n = 14), CRLM (n = 20), Inne (n = 10); 2,5 cm	Przezskórny (n = 28), otwarte (n = 14), laparoskopowe (n = 2)	12	59,5	NS
Frühling i in., 2017	30 / 38	HCC (n = 8), CRLM (n = 23), inne (n = 7); 2,4 cm	Przezskórny (n = 30)	22,3	65,8 (w wieku 6 miesięcy)	NS
Hosein i in., 2014	28 / 58	CRLM (n = 58), 2,7 cm	Przezskórny (n = 28)	10,7	97	NS
Kingham i in., 2012	28 / 65	HCC (n = 2), CRLM (n = 21), inne (n = 5); 1,0 cm	Przezskórny (n = 6), otwarte (n = 22)	6	93,8	NS
Narayana i in., 2014	67 / 100	HCC (n = 35), CRLM (n = 20), CCC (n = 5); 2,7 cm	Przezskórny (n = 67)	10,3	NS	NS
Niessen i in., 2015	25 / 59	HCC (n = 22), CRLM (n = 16), CCC (n = 6), inne (n = 4); 1,7 cm	Przezskórny (n = 25)	6	70,8	NS
Niessen i in., 2016	34 / 59	HCC (n = 33), CRLM (n = 22), CCC (n = 5), inne (n = 5); 2,4 cm	Przezskórny (n = 34)	13,9	74,8	NS
Niessen i in., 2017	71 / 64	HCC (n = 31), CRLM (n = 16), CCC (n = 6), inne (n = 4); 2,3 cm	Przezskórny (n = 71)	35,7	68,3	NS
Philipsa i in., 2013	60 / 62	HCC (n = 13), CRLM (n = 23), CCC (n = 2), inne (n = 22); 3,8 cm	Przezskórny (NS) otwarte (NS)	18	NS	NS
Scheffera i in., 2014	10 / 10	CRLM (n = 10), 2,4 cm	Otwarte (n = 10)	0	88,9	NS
Thomson i in., 2011	25 / 63	HCC (n = 17), CRLM (n = 15), inne (n = 31); 2,5 cm	Przezskórny (n = 25)	3	51,6	56,5

Wydaje się, że wątrobowy IRE jest bezpieczny, nawet gdy jest wykonywany w pobliżu naczyń i dróg żółciowych, z ogólnym odsetkiem powikłań wynoszącym 16%, przy czym większość powikłań jest związanych z igłą (odma opłucnowa i krwotok). Badanie COLDFIRE-2 z udziałem 50 pacjentów wykazało 76% miejscową progresję guza - wolne przeżycie po 1 roku. Chociaż nie ma jeszcze badań porównujących IRE z innymi terapiami ablacyjnymi, ablacja termiczna wykazała wyższą skuteczność w tej kwestii z około 96% przeżywalnością bez progresji. Dlatego Bart i in. doszli do wniosku, że IRE powinno być obecnie wykonywane tylko w przypadku naprawdę nieresekcyjnych i niepodlegających ablacji guzów.

Trzustka

Tabela 2: Dane kliniczne dotyczące nieodwracalnej elektroporacji w trzustce

Autor, rok	Liczba Pacjenci	Stadium choroby i mediana największej średnicy guza	Zbliżać się	Mediana Podejmować właściwe kroki (mies.)	Mediana Całkowite przeżycie (mies.)	Lokalny Nawrót (%)	Guz Zmniejszenie spowodowane przez IRE
Belfiore i in., 2017	29	LAPC, NS	Przezskórny	29	14,0	3	3 pacjentów
Flak i in., 2019	33	LAPC, 3,0 cm (88% po chemioterapii lub radioterapii)	Przezskórny (n = 32), otwarte (n = 1)	9	18,5 (diagnoza), 10,7 (Ir)	NS	3 pacjentów
Kluger i in., 2016	50	LAPC T4, 3,0 cm	otwarty	8,7	12,0 (IRE)	11	NS
Lambert i in., 2016	21	LAPC, 3,9 cm	Otwarte (n = 19), przezskórnie (n = 2)	NS	10.2	NS	NS
Leen i in., 2018	75	LAPC, 3,5 cm (po chemoterapia)	Przezskórny	11,7	27,0 (Ir)	38	3 pacjentów
Månsson i in., 2016	24	LAPC, NS (po chemoterapia)	Przezskórny	NS	17,9 (diagnoza), 7,0 (IRE)	58	2 pacjentów
Månsson i in., 2019	24	LAPC, 3,0 cm (przed chemoterapia)	Przezskórny	NS	13.3 (diagnoza)	33	0
Martina i in., 2015	150	LAPC, 2,8 cm (po chemio- lub radioterapia)	otwarty	29	23.2 (diagnoza), 18 (Ir)	2	NS
Narayan i in., 2016	50	LAPC, 3,2 cm 6 1,3 (po chemio- lub radioterapii)	Przezskórny	NS	27 (diagnoza), 14,2 (IRE)	NS	3 pacjentów
Paiella i in., 2015	10	LAPC, 3,0 cm	otwarty	7,6	15,3 (diagnoza), 6,4 (IRE)	NS	NS
Ruarusa i in., 2019	50	LAPC (n = 40) i wznowa miejscowa (n = 10), 4,0 cm (68% po chemioterapii)	Przezskórny	NS	17,0 (diagnoza), 9,6 (IRE)	46	0 pacjentów
Scheffera i in., 2017	25	LAPC, 4,0 cm (52% po chemioterapii)	Przezskórny	12 (7-16)	17,0 (diagnoza), 11,0 (Ir)	NS	NS
Sugimoto i in., 2018	8	LAPC, 2,9 cm	Otwórz lub przezskórnie, NS	17,5	17,5 (diagnoza)	38	0 pacjentów
Vogel i in., 2017	15	LAPC, NS	otwarty	24	16 (diagnoza)	NS	NS
Yan i in., 2016	25	LAPC, 4,2 cm	otwarty	3	NS	2	NS
Zhang i in., 2017	21	LAPC, 3,0 cm	Przezskórny	1	NS	NS	NS

Całkowite wskaźniki przeżycia w badaniach nad zastosowaniem IRE w raku trzustki zapewniają zachęcający niezmienny punkt końcowy i wykazują addytywny korzystny wpływ IRE w porównaniu ze standardowym leczeniem chemioterapeutycznym FOLFIRINOX (połączenie 5-fluorouracylu, leukoworyny, irynotekanu i oksaliplatyna) (mediana OS, 12–14 miesięcy). Jednak IRE wydaje się być bardziej skuteczny w połączeniu z terapią systemową i nie jest sugerowany jako leczenie pierwszego rzutu. Pomimo tego, że IRE po raz pierwszy umożliwia adiuwantową terapię redukcji masy guza LAPC , IRE pozostaje w obecnym stanie procedurą o wysokim ryzyku i sporych skutkach ubocznych, co jest uzasadnione jedynie wysoką śmiertelnością i brakiem alternatyw.

Prostata

Tabela 3: Dane kliniczne dotyczące nieodwracalnej elektroporacji gruczołu krokowego

Autor, rok	Liczba Pacjenci	Wynik Gleasona	Obróbka wstępna lub Równoczesne leczenie	Zdarzenia niepożądane, 1/2/3/4/5	Wynik funkcjonalny (% pacjentów)	Skuteczność onkologiczna (liczba pacjentów)	Uwagi
Onik i Rubinsky (2010)	16	3+3: n = 7 3+4: n = 6 4+4: n = 3	NS	NR	Po 6 miesiącach: nietrzymanie moczu 0% zaburzenia erekcji 0%	wznowienie miejscowe, n = 0; występowanie poza polem, n = 1	Odpowiedni przepływ w NVB po operacji
Van den Bos i in. (2016)	16	3+3: n = 8 4+3: n = 3 4+4: n = 2	Radykalna prostatektomia 4 tygodnie po IRE	15/8/1/0/0	NS	15 pacjentów wykazało całkowite zwłóknienie lub martwica strefy ablacji	Konfiguracja elektrod całkowicie otoczona ablacją, nie pozostawiająca żywych komórek u 15 pacjentów
Van den Bos i in. (2018)	63	3+3: n = 9 3+4: n = 38 4+3: n = 16	Jednoczesna TURP (n = 10)	Stopień 1: 24% Klasa 2: 11% Klasy 3-5: 0%	W wieku 12 miesięcy: nietrzymanie moczu 0%; zaburzenia erekcji 23%	wznowienie miejscowe, n = 7; nawrót poza polem, n = 4	Bezpieczny i skuteczny
Guenther i in. (2019)	429/471	3+3: n = 82 3+4/4+3: n = 225 4+4: n = 68 5+3/3+5: n = 3 >4+4 = 42	Wstępnie potraktowany: radykalnym prostatektomia (n = 21), radioterapia (n = 28), TURP (n = 17), HIFU (n = 8) ADT (n = 29)	93/17/7/0/0	W wieku >=12 miesięcy: nietrzymanie moczu 0%; zaburzenia erekcji 3%	po 6 latach: nawrót miejscowy, n = 20; nawrót poza polem, n = 27	Porównywalne 5-letnie przeżycie bez nawrotów z radykalną prostatektomią z lepszymi wynikami układu moczowo-płciowego
Valerio i in. (2014)	34	3+3: n = 9 3+4: n = 19 4+3: n = 5 4+4: n = 1	NS	12.10.0/0/0	Po 6 miesiącach: mocz nietrzymanie moczu 0%; zaburzenia erekcji 5%	Miejscowa choroba resztkowa, n = 6; tylko jedna weryfikacja histologiczna. Nawrót poza polem, NS	Średnia objętość ablacji 12mL
Ting i in. (2016)	25	3+3: n = 2 3+4: n = 15 4+3: n = 8 4+4: n = 0	Nic	Stopień 1: 35% Klasa 2: 29% Klasy 3-5: 0%	Po 6 miesiącach: mocz nietrzymanie moczu 0%; zaburzenia erekcji, nieznane	wznowienie miejscowe, n = 0; nawrót poza terenem, n = 5 (z weryfikacją histologiczną)	Dobra kontrola onkologiczna osiągnięta przy niskiej toksyczności
Błażewski i in. (2020)	50	3+3: n = 5 3+4: n = 37 4+3: n = 6 4+4: n = 2	NS	Klasa 1: 10 Klasa 2: 9 Klasy 3-5: 0%	nietrzymanie moczu 2% (tylko w badaniu ogniskowane zmiany przywierzchołkowe); zaburzenia erekcji 6%	Nawrót miejscowy, n=1 nawrót poza polem, NS	Badanie koncentrowało się wyłącznie na zmianach wierzchołkowych (trudnych do leczenia innymi metodami bez powodowania impotencji i nietrzymania moczu). Ablacja ogniskowa przy użyciu IRE dla PCa w dystalnym wierzchołku wydaje się bezpieczna i wykonalna.

Koncepcja leczenia raka prostaty za pomocą IRE została po raz pierwszy zaproponowana przez Gary'ego Onika i Borisa Rubinsky'ego w 2007 roku. Raki prostaty są często zlokalizowane w pobliżu wrażliwych struktur, które mogą zostać trwale uszkodzone przez leczenie termiczne lub radioterapię. Możliwość zastosowania metod chirurgicznych jest często ograniczona dostępnością i precyzją. Chirurgia wiąże się również z długim czasem gojenia i dużą liczbą skutków ubocznych. Stosując IRE, cewkę moczową, pęcherz, odbytnicę i wiązkę nerwowo-naczyniową oraz dolny zwieracz układu moczowego można potencjalnie włączyć do pola leczenia bez powodowania (trwałego) uszkodzenia.

IRE jest stosowany w leczeniu raka prostaty od 2011 r., częściowo w formie badań klinicznych, współczującej opieki lub zindywidualizowanego podejścia do leczenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych technologii ablacji, a także większości metod konwencjonalnych, żadne badania nie wykorzystywały jako punktu końcowego randomizowanego wieloośrodkowego podejścia lub ukierunkowanej śmiertelności związanej z nowotworem . Śmiertelność specyficzna dla raka lub przeżycie całkowite są notorycznie trudne do oszacowania w przypadku raka prostaty, ponieważ badania wymagają ponad dziesięciu lat i zwykle kilka rodzajów leczenia jest przeprowadzanych w ciągu lat, co utrudnia ocenę ilościową korzyści związanych z przeżyciem specyficznym dla leczenia. Dlatego w wynikach leczenia opartego na ablacji i leczenia ogniskowego zwykle jako punkt końcowy przyjmuje się nawroty miejscowe i wynik czynnościowy (jakość życia). W tym względzie wyniki kliniczne zebrane do tej pory i wymienione w tabeli 3 wykazały zachęcające wyniki i jednolicie określają IRE jako bezpieczną i skuteczną terapię (przynajmniej w przypadku ablacji ogniskowej), ale wszystkie uzasadniają dalsze badania. Największa kohorta przedstawiona przez Guenthera i in. z obserwacją do 6 lat jest ograniczona jako heterogeniczna analiza retrospektywna i brak prospektywnego badania klinicznego. Dlatego, mimo że kilka szpitali w Europie od wielu lat stosuje tę metodę, a jedna prywatna klinika wymienia nawet ponad tysiąc zabiegów według stanu na czerwiec 2020 r., IRE dla raka prostaty nie jest obecnie zalecane w wytycznych dotyczących leczenia.

Nerka

Podczas gdy operacja oszczędzająca nefron jest złotym standardem leczenia małych, złośliwych guzów nerek, terapie ablacyjne są uważane za realną opcję u pacjentów, którzy są słabymi kandydatami do operacji. Ablacja częstotliwościami radiowymi (RFA) i krioablacja są stosowane od lat 90.; jednak w zmianach większych niż 3 cm ich skuteczność jest ograniczona. Nowsze metody ablacji, takie jak IRE, ablacja mikrofalowa (MWA) i skoncentrowane ultradźwięki o wysokiej intensywności, mogą pomóc w przezwyciężeniu wyzwań związanych z wielkością guza.

Pierwsze badania na ludziach dowiodły bezpieczeństwa IRE w ablacji mas nerkowych; jednakże skuteczność IRE poprzez badanie histopatologiczne usuniętego guza nerki u ludzi nie jest jeszcze znana. Wagstaff i in. postanowili zbadać bezpieczeństwo i skuteczność ablacji IRE guzów nerkowych oraz ocenić skuteczność ablacji za pomocą obrazowania MIR i ultrasonografii ze wzmocnieniem kontrastowym. Zgodnie z prospektywnym protokołem opracowanym przez autorów, leczeni pacjenci zostaną następnie poddani radykalnej nefrektomii w celu oceny skuteczności ablacji IRE.

Późniejsze prospektywne badania fazy 2 wykazały dobre wyniki pod względem bezpieczeństwa i wykonalności dla małych mas nerek, ale kohorta była ograniczona liczebnie (odpowiednio 7 i 10 pacjentów), stąd skuteczność nie została jeszcze wystarczająco określona. IRE wydaje się bezpieczny dla małych guzów nerek do 4 cm. Jednak konsensus jest taki, że obecne dowody są nadal niewystarczające pod względem jakości i ilości.

Płuco

W prospektywnym, jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II oceniano bezpieczeństwo i skuteczność IRE w leczeniu raka płuc. Do badania włączono pacjentów z pierwotnymi i wtórnymi nowotworami płuc i zachowaną czynnością płuc. Oczekiwana skuteczność nie została spełniona podczas analizy okresowej i badanie zostało przedwcześnie przerwane. Powikłania obejmowały odmę opłucnową (11 z 23 pacjentów), krwotok do pęcherzyków płucnych nie powodujący istotnego krwioplucia, a wysiew szpiku stwierdzono w 3 przypadkach (13%). Progresję choroby zaobserwowano u 14 z 23 pacjentów (61%). Stabilizację choroby stwierdzono u 1 (4%), częściową remisję u 1 (4%) i całkowitą remisję u 7 (30%) pacjentów. Autorzy doszli do wniosku, że IRE nie jest skuteczny w leczeniu nowotworów płuc. Podobnie słabe wyniki leczenia zaobserwowano w innych badaniach.

Główną przeszkodą IRE w płucach jest trudność w ustawieniu elektrod; umieszczenie sond w równoległym ustawieniu utrudnia wstawienie żeber. Dodatkowo planowane i rzeczywiste strefy ablacji w płucach są radykalnie różne ze względu na różnice w przewodności między guzem, miąższem płuc i powietrzem.

Tętnice wieńcowe

Maor i wsp. wykazali bezpieczeństwo i skuteczność IRE jako modalności ablacji komórek mięśni gładkich w ścianach dużych naczyń w modelu szczurzym. W związku z tym IRE sugerowano jako leczenie zapobiegawcze ponownego zwężenia tętnicy wieńcowej po przezskórnej interwencji wieńcowej .

Żyły płucne

Liczne badania na zwierzętach wykazały bezpieczeństwo i skuteczność IRE jako nietermicznej ablacji żył płucnych w kontekście leczenia migotania przedsionków . Zaletami IRE w porównaniu z ablacją RF i krioablacją są: dobrze zdefiniowany obszar ablacji oraz brak obwodowych uszkodzeń termicznych. Dlatego IRE zasugerowano jako część nowatorskiego leczenia migotania przedsionków .

Inne narządy

IRE badano również w modelach oka ludzkiego ex-vivo w leczeniu czerniaka błony naczyniowej oka i raka tarczycy.

Udane ablacje w zwierzęcych modelach nowotworów zostały przeprowadzone w przypadku raka płuc, mózgu, serca, skóry, kości, głowy i szyi oraz naczyń krwionośnych.

Bibliografia

Dalsza lektura