Heksozoaminidaza - Hexosaminidase
| β-N-acetyloheksozoaminidaza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.jpg) Heksozoaminidaza A (Hex A)
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
| Nr WE | 3.2.1.52 | ||||||||
| Nr CAS | 9012-33-3 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| Struktury WPB | RCSB PDB PDBe Suma PDB | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Heksozoaminidazy ( EC 3.2.1.52 , beta acetylaminodeoxyhexosidase , N-acetylo-beta-D-heksozoaminidazy , N-acetylo-p-heksozoaminidazy , N-acetylo-heksozoaminidazy , p-heksozoaminidazy , beta acetylhexosaminidinase , beta-DN acetylhexosaminidase , beta N- acetylo- D- heksozoaminidaza , beta- N- acetyloglukozaminidaza , heksozoaminidaza A , N- acetyloheksozoaminidaza , beta- D- heksozoaminidaza ) jest enzymem biorącym udział w hydrolizie końcowych reszt N- acetylo- D- heksozoaminy w N- acetylo- β -D-heksoaminidy.
Podwyższony poziom heksozoaminidazy we krwi i/lub moczu zaproponowano jako biomarker nawrotu w leczeniu alkoholizmu.
Izozymy i geny
Izozymy lizosomalne A, B i S
Funkcjonalne lizosomalne enzymy β-heksozoaminidazy mają strukturę dimeryczną. Trzy izozymy są wytwarzane przez połączenie podjednostek α i β, tworząc jeden z trzech aktywnych dimerów:
izozym heksozoaminidazy |
skład podjednostek | funkcjonować |
|---|---|---|
| A | heterodimer α/β | tylko izozym, który może hydrolizować gangliozyd G M2 in vivo |
| b | homodimer β/β | występuje w tkankach, ale nie ma znanej funkcji fizjologicznej |
| S | homodimer α/α | występuje w tkankach, ale nie ma znanej funkcji fizjologicznej |
Podjednostki α i β są kodowane przez oddzielne geny, odpowiednio HEXA i HEXB . Beta-heksozoaminidazy i kofaktor G M2 białka aktywatora katalizują degradację G M2 gangliozydów i innych cząsteczek zawierających terminalne N-acetylo-heksozaminy. Mutacje genów w HEXB często powodują chorobę Sandhoffa ; podczas gdy mutacje w HEXA zmniejszenia hydrolizy G M2 gangliozydów, które jest główną przyczyną chorobę Taya-Sachsa .
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Funkcjonować
Mimo, że podjednostki alfa i beta w lizosomach heksozoaminidazy może zarówno reszty GalNAc rozszczepiają tylko podjednostka alfa jest zdolna do hydrolizy G M2 gangliozydy ponieważ kluczowy pozostałości Arg -424 i struktury pętli, która tworzy z aminokwasowej sekwencji w podjednostka alfa. Pętla w podjednostce alfa, składającej się z Gly -280, Ser -281, Glu -282 i Pro -283 który jest nieobecny w podjednostce beta, służy jako struktura idealnego dla wiązania G M2 białka aktywatora (G M2 AP) oraz arginina jest niezbędna do wiązania reszty kwasu N-acetylo-neuraminowy G M2 gangliozydów. G M2 białka aktywatora transportuje G M2 gangliozydy i przedstawia lipidów do heksozoaminidazy, tak heksozoaminidazy funkcjonalny enzym może hydrolizować G M2 gangliozydy język G M3 gangliozydów przez usuwanie N-acetylogalaktozaminy (GalNAc) Pozostałość z G M2 gangliozydów.
Mechanizm akcji
Michaelisa kompleksu składającego się z glutaminianu pozostałości reszty GalNAc na G M2 gangliozydu, i AN asparaginianowej prowadzi pozostałości do tworzenia jonu oxazolinium pośredniej. Reszta glutaminianu (alfa Glu-323/beta Glu-355) działa jako kwas, oddając swój wodór glikozydowemu atomowi tlenu na reszcie GalNAc. Reszta asparaginianowa (alfa Asp-322/beta Asp-354) ustawia grupę C2-acetamido tak, że może być atakowana przez nukleofil (atom tlenu N-acetamido na węglu 1 substratu). Reszta asparaginianowa stabilizuje ładunek dodatni na atomie azotu w pośrednim jonie oksazolinowym. Po utworzeniu pośredniego jonu oksazolinowego woda atakuje elektrofilowy węgiel acetalowy. Glutaminian działa jako zasadę przez deprotonowanie wodę, prowadząc do powstawania produktu złożonego i G M3 gangliozydu.
Mutacje genów powodujące chorobę Taya-Sachsa
Istnieje wiele mutacji, które prowadzą do niedoboru heksozoaminidazy, w tym delecje genów, mutacje nonsensowe i mutacje zmiany sensu. Choroba Tay-Sachsa występuje, gdy heksozoaminidaza A traci zdolność do działania. Osoby z chorobą Taya-Sachsa nie są w stanie usunąć resztę GalNAc od G M2 gangliozydu, a w wyniku tego, że w końcu przechowywania 100 do 1000 razy bardziej G M2 gangliozydy w mózgu niż normalnej osoby. Ponad 100 różnych mutacji odkryto tylko w niemowlęcych przypadkach samej choroby Tay-Sachsa.
Najczęstsza mutacja, która występuje u ponad 80 procent pacjentów Tay-Sachs, wynika z dodania czterech par zasad (TATC) w eksonie 11 genu Hex A. Ta insercja prowadzi do wczesnego kodonu stop , co powoduje niedobór Hex A.
Dzieci urodzone z Tay-Sachsem zwykle umierają w wieku od dwóch do czterech lat z powodu aspiracji i zapalenia płuc . Tay-Sachs powoduje zwyrodnienie mózgu i ślepotę. Pacjenci doświadczają również wiotkich kończyn i drgawek. W tym momencie nie było lekarstwa ani skutecznego leczenia choroby Taya-Sachsa.
NAG-tiazolina, NGT, działa jako oparty na mechanizmie inhibitor heksozoaminidazy A. U pacjentów z chorobą Tay-Sachsa (nieprawidłowo sfałdowana heksozoaminidaza A), NGT działa jako molekularny chaperon, wiążąc się w aktywnym miejscu heksozoaminidazy A, co pomaga w tworzeniu prawidłowo sfałdowanej heksozoaminidazy A. uformowania stabilnego dimeru heksozoaminidazy a ma możliwość opuszczenia retikulum endoplazmatycznego i jest skierowana do lizosomów , gdzie można wykonać degradacji G M2 gangliozydów. Poniżej przedstawiono dwie podjednostki heksozoaminidazy A:
Cytozolowe izozymy C i D
Dwufunkcyjnym białku NCOAT ( n uclear C ytoplasmic O -GlcNAcase i cetylowy t ransferase), która jest kodowana przez MGEA5 gen wykazuje działanie heksozoaminidazy i histon acetylotransferazy działań. NCOAT jest również znana jako heksozoaminidaza C i ma odrębną specyficzność substratową w porównaniu z lizosomalną heksozoaminidazą A. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu w ludzkim genie O-GlcNA jest powiązany z cukrzycą typu 2 .
Ostatnio zidentyfikowano czwarty ssaczy polipeptyd heksozoaminidazy, który nazwano heksozoaminidazą D ( HEXDC ).
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący niedoboru heksozoaminidazy A, choroby Tay-Sachsa
- heksozoaminidaza A w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- WE 3.2.1.52
