Badania nad opryszczką zwykłą - Herpes simplex research
Badania nad Herpes simplex obejmują wszystkie badania medyczne, które mają na celu zapobieganie, leczenie lub leczenie opryszczki, a także podstawowe badania dotyczące natury opryszczki . Przykłady konkretnych badań nad opryszczką obejmują opracowywanie leków, szczepionki i edycję genomu. HSV-1 i HSV-2 są powszechnie uważane za odpowiednio opryszczkę jamy ustnej i narządów płciowych, ale inni członkowie rodziny herpes obejmują ospę wietrzną (varicella/zoster), wirus cytomegalii i wirus Epsteina-Barra . Istnieje znacznie więcej wirusów, które zarażają zwierzęta inne niż ludzie, a niektórzy z nich powodują choroby u zwierząt towarzyszących (koty, psy, konie) lub mają wpływ na gospodarkę rolną (świnie, krowy, owce, kurczaki, ostrygi ).
Badania szczepionek
Opracowano różne kandydaci na szczepionki, pierwsze w latach 20. XX wieku, ale do tej pory żadna nie odniosła sukcesu.
Ze względu na podobieństwo genetyczne obu typów wirusa opryszczki pospolitej (HSV-1 i HSV-2), opracowanie szczepionki profilaktyczno-terapeutycznej, która okaże się skuteczna przeciwko jednemu typowi wirusa, prawdopodobnie okaże się skuteczna w przypadku drugiego typu wirusa lub najmniej zapewnić większość niezbędnych podstaw. Od 2020 r. kilka kandydatów na szczepionki znajduje się na różnych etapach badań klinicznych, patrz lista poniżej.
Idealna szczepionka przeciwko opryszczce powinna indukować odpowiedź immunologiczną odpowiednią do zapobiegania infekcji. Poza tym ideałem kandydata na szczepionkę można uznać za skuteczną, jeśli (a) łagodzi pierwotne epizody kliniczne, (b) zapobiega kolonizacji zwojów , (c) pomaga zmniejszyć częstotliwość lub nasilenie nawrotów oraz (d) zmniejsza wydalanie wirusa u osób aktywnie zakażonych lub bezobjawowych. Fakt, że żywe atenuowane szczepionki indukowały lepszą ochronę przed infekcją i objawami HSV, nie jest nowy, ponieważ żywe atenuowane szczepionki stanowią większość obecnie stosowanych skutecznych szczepionek. Jednak organy rządowe i korporacyjne wydają się popierać nowsze i bezpieczniejsze, ale prawdopodobnie mniej skuteczne podejścia, takie jak szczepionki oparte na glikoproteinach i DNA.
Projekt szczepionki
Ochrona wywołana szczepionką przeciwko HSV jest trudna do osiągnięcia ze względu na zdolność herpeswirusów do unikania wielu aspektów odpowiedzi immunologicznej ssaków. Zgodnie z ogólną zasadą, skuteczność projektu szczepionki przeciwko HSV jest często odwrotnie proporcjonalna do jej bezpieczeństwa. Szczepionki podjednostkowe, składające się z pojedynczych lub małych grup antygenów wirusowych, eliminują wszelkie ryzyko powikłań wynikających z wytwarzania zakaźnych cząstek wirusowych związanych ze szczepionką, ale są ograniczone pod względem stopnia i zakresu odporności, jaka może powstać u osób zaszczepionych. Inaktywowane szczepionki, które składają się z nienaruszonych cząstek wirusa, dramatycznie zwiększają repertuar antygenów wirusowych wywołujących odpowiedź immunologiczną, ale podobnie jak szczepionki podjednostkowe są na ogół ograniczone do wytwarzania odporności humoralnej. Podobnie jak szczepionki inaktywowane, szczepionki z defektem replikacji wystawiają układ odpornościowy na działanie zróżnicowanej grupy antygenów HSV, ale mogą wytwarzać zarówno odporność komórkową, jak i humoralną, ponieważ zachowują zdolność wnikania do komórek przez wywołaną przez HSV fuzję błon. Jednak produkcja na dużą skalę szczepionek przeciwko wirusowi HSV z defektem replikacji jest trudna i oferuje ograniczoną immunizację ze względu na brak amplifikacji szczepionki. Żywe szczepionki atenuowane są bardzo skuteczne, potencjalnie wywołując zarówno komórkową, jak i humoralną odporność na strukturalne i niestrukturalne białka wirusowe, ale ich zdolność do replikacji może powodować choroby związane ze szczepionką, szczególnie u osób z obniżoną odpornością. Podczas gdy szczepionki podjednostkowe okazały się skuteczne przeciwko niektórym wirusom, odporność wytwarzana przez szczepionki podjednostkowe HSV (np. Herpevac ) nie chroniła ludzi przed nabyciem opryszczki narządów płciowych w kilku badaniach klinicznych. W przeciwieństwie do tego, sukces żywej atenuowanej szczepionki przeciwko ospie wietrznej pokazuje, że odpowiednio żywy atenuowany α-herpeswirus może być stosowany do bezpiecznego kontrolowania choroby u ludzi. Wyzwanie, jakim jest uzyskanie szczepionek, które są zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, doprowadziło do dwóch przeciwstawnych podejść w opracowywaniu szczepionek przeciwko wirusowi HSV: zwiększenia skuteczności szczepionek podjednostkowych (przede wszystkim poprzez udoskonalenie formulacji adiuwantowych ) oraz zwiększenia bezpieczeństwa żywych szczepionek atenuowanych (w tym opracowania szczepionki „nieinwazyjne”).
Kandydaci do szczepienia
Poniższa tabela jest próbą zestawienia wszystkich znanych proponowanych szczepionek przeciwko HSV i varicella zoster oraz ich charakterystyk. Prosimy o uzupełnienie brakujących informacji wyłącznie na temat szczepionek.
- Badanie fazy 2 oceni bezpieczeństwo i skuteczność UB-621 na HSV
| Szczepionka | Firma i główny badacz | Rodzaj szczepionki | Trial stanu i wyników |
|---|---|---|---|
|
Admedus
Szczepionka terapeutyczna HSV-2 |
Admedus | Szczepionka DNA | Faza IIa |
| Terapia przeciwciałami monoklonalnymi / HDIT101 |
Heidelberg ImmunoTheraputics GmbH
dr Claudia Kunz |
przeciwciała monoklonalne |
Badanie fazy II HDIT101 w porównaniu z walacyklowirem . lis 2019 – wrzesień 2021 |
| UB-621 |
Wielka BioPharma
(Firma tajwańska z oddziałem w USA.) Nie dotyczy |
przeciwciało anty-HSV |
Faza II otrzymuje zatwierdzenie US FDA do badania fazy II UB-621 u pacjentów z nawracającą opryszczką narządów płciowych (11.06.2019). cze 2020 – cze 2021 |
| dl5-29 / ACAM-529 / HSV-529 |
Sanofi Pasteur
David Knipe |
Szczepionka z defektem replikacji HSV-2 z usuniętymi UL5 i UL29 |
Szczepionka przeciwko HSV529 fazy I–II była bezpieczna i wywoływała przeciwciała neutralizujące oraz skromną odpowiedź limfocytów T CD4+ u seronegatywnych szczepionek HSV. grudzień 2019 – maj 2023 |
| VC2 |
Uniwersytet Stanowy Luizjany
Gus Kousoulas |
Żywa atenuowana szczepionka przeciwko wirusowi HSV z małymi delecjami w UL20 i UL53 |
Przedkliniczne Szczepionka VC2 zapobiega zakażeniu HSV aksonów neuronalnych i ustanowieniu utajenia w modelach zwierzęcych, takich jak myszy, świnka morska i małpy rezus. |
| R2 | Thyreos Inc
Gregory Smith, Gary Pickard, Jekaterina Heldwein |
Żywa atenuowana szczepionka przeciwko wirusowi HSV zmutowana w regionie kodującym R2 UL37 |
Przedkliniczna Szczepionka w pojedynczej dawce skuteczna u myszy i szczurów przeciwko wielu neuroinwazyjnym wirusom opryszczki, w tym HSV. |
| HSV-2 ΔgD-2 |
Albert Einstein College of Medicine / Technologia X-Vax (przedkliniczna)
William Jacobs Jr i Betsy Harold |
Żywa atenuowana szczepionka HSV-2 z usuniętą US6 (gD) |
Walki przedkliniczne HSV-1 i HSV-2 u myszy. Myszy, które były HSV-1 pozytywne wykazywały silną ochronę przed HSV-2. |
| Trójwalentna szczepionka mRNA HSV-2 |
Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii
Kevin P. Egan, Harvey Friedman, Sita Awasthi |
Szczepionka trójwalentna mRNA HSV-2 (zawierająca gC2, gD2, gE2) |
Przedkliniczna szczepionka mRNA zapobiegała śmierci i chorobom narządów płciowych u 54/54 (100%) myszy zakażonych HSV-1 i 20/20 (100%) HSV-2, a także zapobiegała zakażeniu zwojów korzeni grzbietowych w 29/30 (97). %) myszy zarażonych HSV-1 i 10/10 (100%) HSV-2 (aktualizacja 27 lipca 2020 r.) |
| G103 | Sanofi Pasteur , Projekt odpornościowy | Szczepionka trójwalentna podjednostkowa HSV-2 (zawierająca gD, pUL19, pUL25) |
Faza I–II Profilaktyczna immunizacja całkowicie chroniła przed śmiertelnym dopochwowym zakażeniem HSV-2 u myszy. |
| GV2207 | GenVec | ? |
Przedkliniczne |
| NE-HSV2 | NanoBio | ? |
Przedkliniczne |
| TBA | Profectus BioSciences | Szczepionka DNA |
Odkrycie Immunogenność u małych zwierząt. |
| HSV-2 ICP0‾ HSV-2 0ΔNLS / Theravax |
Racjonalne szczepionki RVx
William Halford |
Żywa szczepionka atenuowana |
Spółka rozwiązana w ramach dochodzenia karnego prowadzonego przez FDA i pozwana przez uczestników procesu. Skuteczny dla większości pacjentów w małym badaniu klinicznym (17/20), ale z poważnymi skutkami ubocznymi dla niektórych (3/20). |
| Vitaherpavac i Herpovax | Vitafarma, Rosja | Inaktywowana szczepionka HSV-1 i HSV-2 |
Wydaje się, że faza IV jest przeznaczona do leczenia istniejących pacjentów. |
Żywe atenuowane nieinwazyjne szczepionki
Ostatnim postępem w projektowaniu żywych atenuowanych szczepionek przeciwko wirusowi HSV jest produkcja szczepionek replikacyjnych, które są ablowane w przypadku infekcji układu nerwowego. Szczepionki te infekują błonę śluzową dróg oddechowych, gdzie ich replikacja i miejscowe rozprzestrzenianie się wywołują silną odpowiedź immunologiczną. Bezpieczeństwo tych szczepionek opiera się na ich niezdolności do zaatakowania układu nerwowego i wywołania utajonych infekcji na całe życie, w przeciwieństwie do ogólnego osłabienia. W przeciwieństwie do innych żywych atenuowanych projektów, szczepionki te są usuwane z organizmu po osiągnięciu dojrzałości odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu. Zasadniczo, unikając osłabienia replikacji wirusa HSV w błonie śluzowej, jednocześnie usuwając zdolność do infekcji układu nerwowego, nieinwazyjne szczepionki mogą potencjalnie przełamać dylemat między bezpieczeństwem a skutecznością, wywołując najsilniejszą możliwą odpowiedź immunologiczną przy zachowaniu wysokiego stopnia bezpieczeństwa. .
Nieinwazyjna szczepionka VC2 została opracowana przez dr Gusa Kousoulasa z Louisiana State University . VC2 koduje dwie mutacje atenuujące, które razem redukują wnikanie HSV do neuronów. Ustanowieniu latencji zapobiega się w modelach zwierzęcych, takich jak myszy, świnka morska i małpy rezus.
Nieinwazyjna szczepionka R2 została opracowana przez dr. Gregory Smith ( Northwestern University Feinberg School of Medicine ), Patricia Sollars & Gary Pickard ( University of Nebraska-Lincoln ) i Ekaterina Heldwein ( Tufts University School of Medicine ). Szczepionki R2 zachowują natywną replikację w komórkach nabłonka, ale nie są zdolne do wstecznego transportu aksonów i inwazji układu nerwowego. Pojedyncza dawka szczepionki R2 wprowadzona biernie na błonę śluzową chroni układ nerwowy przed przyszłymi infekcjami i zapewnia ochronę przed śmiertelnymi infekcjami mózgu u myszy i szczurów. Ta strategia szczepionkowa jest znana ze swojej skuteczności przeciwko zarówno weterynaryjnym, jak i klinicznym neuroinwazyjnym wirusom opryszczki . Thyreos Inc została założona w celu opracowania platformy szczepionek przeciwko herpeswirusom opartej na projekcie R2 z ukierunkowanymi zastosowaniami w zakresie zdrowia ludzi, zdrowia zwierząt towarzyszących i produktywności zwierząt gospodarskich.
Żywa atenuowana szczepionka HSV-2
Dr William Halford z Southern Illinois University (SIU) School of Medicine przetestował żywą atenuowaną szczepionkę HSV-2 ICP0∆NLS w 2016 roku, przed śmiercią w czerwcu 2017 roku. Atenuację szczepionki uzyskuje się poprzez mutację w ICP0 (ICP0∆). NLS), który zwiększa wrażliwość szczepu szczepionkowego na odpowiedzi interferonu i ogranicza jego replikację. Szczepionka Halforda, dowiedziona już jako bezpieczna i skuteczna u gryzoni i wywołująca 10 do 100 razy większą ochronę przed opryszczką narządów płciowych niż szczepionka z podjednostką glikoproteiny D, została przetestowana poza Stanami Zjednoczonymi, w St. Kitts na 20 ludzkich ochotnikach. Wszystkich 20 uczestników zgłosiło poprawę objawów, ale tylko 17 otrzymało i ukończyło wszystkie trzy dawki. Testy blottingowe wykazały wyraźną odpowiedź przeciwciał, której nie można wywołać efektem placebo. Jednak badanie na ludziach zostało przeprowadzone bez zgody FDA lub SIU Institutional Review Board. [1]
Szczepionka przeciwko wirusowi HSV-2 niezdolna do replikacji
David M. Knipe , profesor w Harvard Medical School opracował dl 5-29. Dl szczepionka 5-29 jest również znany pod nazwą ACAM-529 lub HSV-529, szczepionka z defektem replikacji, które okazały się skuteczne w zapobieganiu zarówno HSV-2 HSV-1, w zwalczaniu infekcji wirusa w już zainfekowanych gospodarzach , w modelach zwierzęcych. HSV-529 to wiodący kandydat na szczepionkę, który był badany w licznych publikacjach naukowych i jest popierany przez wielu badaczy w tej dziedzinie (m.in. Lyndę A. Morrison i Jeffreya Cohena). Szczepionka indukuje silne odpowiedzi przeciwciał i komórek T swoistych dla HSV-2 , chroni przed prowokacją wirusem HSV-2 typu dzikiego, zmniejsza nasilenie nawrotu choroby i zapewnia krzyżową ochronę przed HSV-1. Trwające badania udowodnią, czy uda się osiągnąć trwałą odpowiedź immunologiczną u ludzi, czy też szczepionka jest zbyt atenuowana, aby zrobić to samo. Szczepionka jest obecnie badana i opracowywana przez Sanofi Pasteur .
Szczepionka oparta na DNA
Profesor Ian Frazer wraz ze swoim zespołem opracował eksperymentalną szczepionkę w Coridon , firmie biotechnologicznej, którą założył w 2000 roku. Firma, znana obecnie pod nazwą Admedus Vaccines , prowadzi badania nad technologią DNA dla szczepionek o potencjale profilaktycznym i terapeutycznym. To, co wyróżnia tę szczepionkę, to sposób, w jaki powstaje odpowiedź. Zamiast wprowadzać osłabioną wersję wirusa opryszczki lub podjednostkę białkową, ta szczepionka wykorzystuje niewielką część DNA do produkcji komórek T i stymulacji odpowiedzi immunologicznej. Nowa kandydatka na szczepionkę ma na celu zapobieganie nowym infekcjom i leczenie tych, którzy już mają infekcję. W lutym 2014 roku ogłoszono, że szczepionka Frazera przeciwko opryszczce narządów płciowych przeszła pomyślnie testy bezpieczeństwa dla ludzi w próbie 20 Australijczyków. W październiku 2014 r. Admedus ogłosił sukces w tworzeniu pozytywnej odpowiedzi komórek T u 95% uczestników. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy szczepionka może zapobiec transmisji. W lipcu 2014 r. Admedus zwiększył swój udział w szczepionkach Frazera o 16,2%. Ponadto zaksięgowano 18,4 miliona dolarów jako fundusze zebrane na testy i badania szczepionek fazy II.
Badanie fazy II HSV-2 rozpoczęło się w kwietniu 2015 r. Wstępne wyniki opublikowano 4 marca 2016 r. i na podstawie wyników zaplanowanej, zaślepionej, zbiorczej analizy danych od pierwszych 20 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej trzy szczepienia w randomizowanym , kontrolowane placebo badanie fazy II z następującymi wynikami:
- W tej grupie pacjentów nie odnotowano żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. Dane pozostają zaślepione, aby chronić integralność procesu.
- Uczestnicy badania mieli wyraźny spadek zmian wirusowych (ognisk) ze spadkiem o ponad 90% w stosunku miesięcznym w stosunku do wartości wyjściowej.
- Średnia liczba dni wykrycia HSV-2 u pacjentów była zmniejszona w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
W dniu 19 października 2016 r. Admedus opublikował wstępne wyniki trwającego badania HSV-2 fazy IIa. Niezaślepione dane wykazały 58% redukcję wydalania wirusa w porównaniu z wartością wyjściową oraz redukcję epidemii o 52% po szczepieniu i o 81% ogólną redukcję po podaniu dawki przypominającej.
Inne badania dotyczące szczepionek
Vitaherpavac - U pacjentów z monotonnie nawracającą infekcją opryszczki narządów płciowych i historią niepowodzenia standardowego szczepienia, wykazano skuteczność przeciw nawrotom szczepionki Vitaherpavac po dopasowanym doborze schematu podawania szczepionki opartym na alergometrii. Zastosowane podejście wiązało się z niższym ładunkiem antygenowym i uczuleniem, ponad trzykrotnym wydłużeniem okresu bez nawrotów u 85% leczonych pacjentów oraz poprawą odporności Th1 zależnej. Rosyjska szczepionka Vitagerpavak — jedyna na świecie poliwalentna szczepionka do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem gerpeswirusa (CGI) typu І i ІІ. Został opracowany w naukowym instytucie naukowo-badawczym wirusologii DI Iwanowskiego Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. W Federacji Rosyjskiej obowiązuje ponad 15 lat.
Badanie z Albert Einstein College of Medicine , w którym glikoproteina D (gD-2) została usunięta z komórki opryszczki, wykazało pozytywne wyniki podczas testów na myszach. Naukowcy usunęli gD-2 z wirusa opryszczki, który jest odpowiedzialny za wchodzenie i wychodzenie drobnoustrojów opryszczki do komórek. Szczepionka jest wciąż na wczesnym etapie rozwoju i należy przeprowadzić więcej badań przed uzyskaniem zgody FDA na badania kliniczne.
Badania przeprowadzone przez NanoBio Corporation wskazują, że zwiększona ochrona przed HSV-2 jest wynikiem odporności śluzówki, którą można uzyskać dzięki donosowej szczepionce nanoemulsyjnej. NanoBio opublikowało wyniki wykazujące skuteczność w badaniach prowadzonych zarówno w modelu profilaktycznym, jak i terapeutycznym świnki morskiej. Obejmowało to zapobieganie infekcji i latencji wirusa u 92% zaszczepionych zwierząt oraz zmniejszenie liczby nawracających legionów o 64% i wydalania wirusa o 53%. NanoBio ma nadzieję, że w 2016 roku pozyska fundusze na rozpoczęcie badań klinicznych fazy I.
Profectus BioSciences zamierza wykorzystać technologię szczepionki terapeutycznej PBS Vax do opracowania szczepionki przeciwko HSV-2. Szczepionka jest na wczesnym etapie rozwoju i wiele nie wiadomo na temat jej żywotności.
Biomedical Research Models , firma biofarmaceutyczna z siedzibą w Worcester , otrzymała fundusz na opracowanie nowatorskiej platformy szczepionek do zwalczania patogenów przenoszonych przez błonę śluzową, takich jak HSV-2.
Firma Tomegavax (niedawno przejęta przez Vir Biotechnology ) prowadzi badania nad wykorzystaniem wektorów wirusa cytomegalii do opracowania szczepionki terapeutycznej przeciwko wirusowi opryszczki pospolitej 2 (HSV-2), czynnikowi wywołującemu opryszczkę narządów płciowych. Na ten cel otrzymała dotację z PZH.
Redbiotec , prywatna szwajcarska firma biofarmaceutyczna z siedzibą w Zurychu jako spin-off ETH Zurich , koncentruje się na opracowaniu szczepionki terapeutycznej przeciwko HSV-2. Przedkliniczna szczepionka Redbiotec wykazuje ponad 90% punktacji zmian chorobowych (w porównaniu z około 50% dla GEN-003 Genocea) we wczesnych ustaleniach.
Sanofi Pasteur i Immune Design, firma zajmująca się immunoterapią na etapie klinicznym , nawiązały szeroką współpracę, która będzie badać potencjał różnych kombinacji środków przeciwko HSV-2, w tym kandydata na trójwalentną szczepionkę z adiuwantem G103, składającego się z białek wirusowych poddanych ekspresji rekombinacyjnej.
Wycofane szczepionki
Poniżej znajduje się lista szczepionek, które nie są już poszukiwane.
| Szczepionka | Organizacja | Rodzaj szczepionki | Powód | Ostateczne rezultaty |
|---|---|---|---|---|
| Herpevac, Simplirix | GlaxoSmithKline | Profilaktyczny, podjednostka gD2t z adiuwantem ałunu/MPL AS04 | Niepowodzenie w badaniu klinicznym III fazy | Nie znaleziono statystycznie istotnych wyników Nie osiągnięto żadnego efektu dotyczącego HSV-2, potwierdzono częściową ochronę przed HSV-1 |
| Anonimowy | PaxVax | Rekombinowana szczepionka wektorowa | Przerwane w fazie przedklinicznej, nie pojawia się już w planach firmy | Nie dotyczy |
| Szczepionka ImmunoVEX HSV2 | Amgen , BioVex | Żywe, osłabione, uszkodzone w unikaniu odporności | Przerwany w fazie I, nie pojawia się już w rurociągu firmy | Nie dotyczy |
| Gen-003 | Genocea | Jednostka podrzędna gD2/ICP4 z adiuwantem Matrix M2 | Przerwane po fazie II fazy | 58% redukcja wydalania wirusów, 69% redukcja epidemii. Wydatki na szczepionki zostały wstrzymane. |
| Szczepionka przeciw opryszczce AuRx | AuRx | Rekombinowana szczepionka wektorowa | Nieaktywny | Nie dotyczy |
| Szczepionka DISC | Cantab Farmaceutyki | Żywa, atenuowana szczepionka przeciwko HSV z usuniętym gH | Przerwane w fazie I etapu | Nie wykazano korzyści klinicznych ani wirusologicznych |
| Anonimowy | Mimetyki | ? | Przerwane w fazie przedklinicznej, nie pojawia się już w planach firmy | Nie dotyczy |
| HerpV | Agenus | Szczepionka peptydowa/ adiuwant QS-21 | Przerwane po fazie II fazy | Nie dotyczy |
| VCL-HB01 | Vical | Szczepionka DNA: adiuwant gD2+UL46/Vaxfectin | Przerwane po fazie II fazy | Badanie nie przyniosło pozytywnego wyniku. |
Szczegółowe informacje o przerwanych szczepionkach
Jedną ze szczepionek, która była testowana, był Herpevac , szczepionka przeciwko HSV-2. National Institutes of Health (NIH) w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono badania III fazy z Herpevac. W 2010 roku poinformowano, że po 8 latach badań na ponad 8000 kobiet w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie nie było oznak pozytywnych wyników przeciwko chorobie przenoszonej drogą płciową wywołaną przez HSV-2 (i to pomimo wcześniejszych korzystnych raportów okresowych ).
PaxVax , firma specjalizująca się w szczepionkach, nawiązała współpracę z Spector Lab z Departamentu Medycyny Komórkowej i Molekularnej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego w zakresie opracowania szczepionki wektorowej przeciwko wirusowi opryszczki narządów płciowych . Szczepionka była w fazie przedklinicznej. Szczepionka nie jest już wymieniona na ich stronie internetowej jako obecne przedsięwzięcie i prawdopodobnie została przerwana.
Prywatna firma BioVex rozpoczęła badania kliniczne fazy I nad ImmunoVEX , inną proponowaną szczepionką, w marcu 2010. Firma rozpoczęła testy kliniczne w Wielkiej Brytanii ze swoim kandydatem na szczepionkę do zapobiegania i potencjalnie leczenia opryszczki narządów płciowych. Firma biofarmaceutyczna Amgen kupiła BioVex i wydaje się, że jej proponowana szczepionka ImmunoVEX została przerwana, a ponadto została usunięta z rurociągu badawczego firmy.
Żywa, atenuowana szczepionka (która okazała się bardzo skuteczna w badaniach klinicznych w Meksyku) firmy AuRx nie przeszła do badań fazy III w roku 2006 z powodów finansowych. Wykazano, że terapia AuRx jest bezpieczna i zmniejsza występowanie zmian o 86% po roku.
Mymetics opracowuje przedkliniczną szczepionkę zapobiegawczą przeciwko wirusowi HSV 1 i 2, wykorzystując technologię wirosomów. Firma nie ogłosiła ostatnio żadnych informacji dotyczących ich szczepionki, która wydaje się, że została usunięta z rurociągu produktów badawczych firmy.
HerpV , kandydat na szczepionkę przeciwko opryszczce narządów płciowych wyprodukowany przez firmę Agenus , ogłosił wyniki badań klinicznych fazy II w czerwcu 2014 r. Wyniki wykazały nawet 75% redukcję miana wirusa i słabe zmniejszenie wydalania wirusa o 14%. Wyniki te osiągnięto po serii szczepień i dawce przypominającej po sześciu miesiącach, sygnalizując, że szczepionka może być skuteczna dopiero po pewnym czasie. Dalsze wyniki badań mają wykazać, czy szczepionka jest realnym kandydatem przeciwko opryszczce narządów płciowych. Agenus nie ogłosił ostatnio żadnych informacji dotyczących szczepionki HerpV, która wydaje się być usunięta z rurociągu produktów badawczych firmy.
Genocea Biosciences opracowała GEN-003, pierwszą w swojej klasie szczepionkę terapeutyczną z podjednostką białka T lub immunoterapię, zaprojektowaną w celu skrócenia czasu trwania i nasilenia objawów klinicznych związanych z HSV-2 o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz do kontroli przeniesienie zakażenia. GEN-003 obejmuje antygeny ICP4 i gD2 , jak również zastrzeżony adiuwant Matrix-M. GEN-003 zakończył badania kliniczne fazy IIa . W grudniu 2015 r. Genocea ogłosiła wstępne dane wykazujące 58% spadek wydalania wirusa i 69% spadek zmian narządów płciowych. Wykazali również, że jedna z dawek zatrzymała epidemie na co najmniej 6 miesięcy. GEN-003 przechodził badanie kliniczne fazy IIb w Stanach Zjednoczonych. Genocea ogłosiła, że przeniesie swoje strategiczne wysiłki na szczepionki przeciwnowotworowe, jednocześnie mocno ograniczając badania i rozwój szczepionki GEN-003 przeciwko opryszczce narządów płciowych. Nie będąc w stanie zapewnić finansowania lub partnerstwa z inną firmą, dalszy rozwój szczepionek Genocea pozostaje do ustalenia.
Vical otrzymał dofinansowanie z Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych oddziału NIH na opracowanie szczepionki opartej na plazmidowym DNA, która hamuje nawroty zmian u pacjentów latentnie zakażonych wirusem opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2). Plazmidowy DNA kodujący antygeny HSV-2 formułowano z Vaxfectin® , zastrzeżonym przez Vical adiuwantem lipidowym kationowym. Firma Vical kończy badania kliniczne fazy I , podczas gdy przedstawia dane wskazujące, że kandydat na szczepionkę nie spełnił pierwszorzędowego punktu końcowego. Firma z San Diego została zmuszona do przyznania, że ich strategia na opryszczkę nie zadziałała, a ich szczepionka nie działała tak dobrze, jak placebo. Wydawało się jednak, że mogło się to zmienić od 20 czerwca 2016 r., kiedy Vical opublikował wyniki fazy I/II na ASM . Ich szczepionka (o nazwie VCL-HB01) brała udział w badaniu klinicznym fazy II . W ostatnim badaniu, podobnie jak w poprzednim, ponownie nie udało się uzyskać pierwszorzędowego punktu końcowego, dlatego firma zaprzestaje stosowania szczepionki i przechodzi na inne produkty rurociągowe.
Edycja genomu
Innym obszarem badań nad leczeniem HSV lub potencjalnym lekarstwem jest wykorzystanie edycji genomu . Uważa się, że przecinając DNA wirusa HSV, który infekuje neurony, powodując w ten sposób zniszczenie lub mutacyjną inaktywację DNA HSV, wirus można w znacznym stopniu wyleczyć, a nawet wyleczyć.
Wybitne badania
Jerome Lab prowadzony przez dr Keith Jerome w Fred Hutchinson Cancer Research Center wejrzał w użyciu cynku palcem nukleazy jak endonukleazy aby zapobiec HSV replikacji. Ostatnio dr Jerome i jego laboratorium byli w stanie zademonstrować rozszczepienie utajonego wirusa HSV w żywym organizmie, co jest niezbędne do wyłączenia wirusa. 18 sierpnia 2020 r. zespół kierowany przez Jerome'a i Martine Aubert opublikował artykuł w Nature Communications pokazujący, że poprzez szereg stopniowych ulepszeń w swojej oryginalnej metodzie zniszczył do 95% wirusa opryszczki czającego się w niektórych skupiskach nerwowych myszy , przy czym spodziewane są 3 lata pracy przed rozważeniem badań klinicznych.
Editas Medicine , która wcześniej współpracowała z Cullen Lab, bada CRISPR-Cas9 pod kątem jego zastosowania w opryszczkowym zapaleniu rogówki .
Naukowcy z Temple University badali, jak zakłócić replikację HSV, która może ostatecznie doprowadzić do wyleczenia. Niektórzy członkowie zespołu badawczego z Temple University również połączyli siły, aby stworzyć Excision BioTherapeutics. Firma zamierza rozpocząć badania kliniczne w 2022 roku.
Naukowcy z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Utrechcie , korzystający z systemu CRISPR-Cas9 , wykazali obiecujące wyniki w usuwaniu infekcji HSV-1 poprzez jednoczesne celowanie w wiele istotnych genów życiowych in vitro. Naukowcy przyglądają się obecnie celowaniu w utajone genomy HSV-1 i badają systemy modelowe in vivo w celu oceny potencjalnego zastosowania terapeutycznego.
W 2021 r. naukowcy z Chin opisali podejście do edycji genomu CRISPR-Cas9, które można wykorzystać do leczenia HSV-1 w zrębie rogówki : wstrzyknięcie zmodyfikowanych lentiwirusów do dotkniętych obszarów anatomicznych w celu przejściowej edycji bez wywoływania zmian poza docelowymi .
Leki farmaceutyczne na opryszczkę pospolitą
Artykuł badawczy zawierający przegląd stosunkowo niedawnego stanu badań można znaleźć na tej stronie .
Leki farmaceutyczne
Docosanol jest kremem do stosowania miejscowego zatwierdzonym przez FDA w celu skrócenia czasu epidemii pęcherzy doustnych.
Od czasu wprowadzenia analogów nukleozydów kilkadziesiąt lat temu, leczenie infekcji wirusem opryszczki pospolitej (HSV) nie przyniosło większych innowacji, z wyjątkiem opracowania odpowiednich proleków (Aciclovir, Famciclovir, Valacilovir...). Wady, takie jak słaba biodostępność lub ograniczona skuteczność tych leków, wymagają dalszych wysiłków badawczych nad nowymi lekami farmaceutycznymi przeciwko chorobie opryszczki pospolitej. Inhibitory kompleksu Helicase-primase HSV reprezentują bardzo innowacyjne podejście do leczenia choroby opryszczkowej.
| Lek farmaceutyczny | Spółka | Główny badacz | Rodzaj | Status | |
|---|---|---|---|---|---|
| Acyklowir | patenty wygasły | Schaeffer i B. Elion | analog kwasu nukleinowego | W produkcji | |
| Walacyklowir | patenty wygasły | ? | analog kwasu nukleinowego | W produkcji | |
| Famcyklowir | patenty wygasły | ? | analog kwasu nukleinowego | W produkcji | |
| Priteliwir | AICuris | ? | inhibitor helikazy-primazy | Faza III | |
| Amenamevir | Astellas Pharma Inc | Kiyomitsu Katsumata | inhibitor helikazy-primazy | W produkcji | |
| BX795 | ? | Deepak Shukla | inhibitor kinazy | Przedkliniczne | |
| SADBE | Squarex, LLC | Dr Hugh McTavish, JD | Miejscowe rozwiązanie; adiuwant immunologiczny | etap II | |
Znaczący postęp
Naukowcy stworzyli rybozym Hammerheada, który celuje i rozszczepia mRNA niezbędnych genów wirusa HSV-1. Głowa młota, która celuje w mRNA genu UL20, znacznie zmniejszyła poziom infekcji oka HSV-1 u królików i zmniejszyła wydajność wirusa in vivo. Podejście ukierunkowane na gen wykorzystuje specjalnie zaprojektowany enzym RNA do hamowania szczepów wirusa opryszczki pospolitej. Enzym wyłącza gen odpowiedzialny za produkcję białka zaangażowanego w dojrzewanie i uwalnianie cząsteczek wirusa w zakażonej komórce. Technika wydaje się być skuteczna w eksperymentach na myszach i królikach, ale konieczne są dalsze badania, zanim będzie można ją przeprowadzić u osób zarażonych opryszczką.
W 2016 roku naukowcy wykazali, że technologię edycji genomu znaną jako CRISPR /Cas można wykorzystać do ograniczenia replikacji wirusa w wielu szczepach herpeswirusów, w niektórych przypadkach nawet całkowicie eliminując infekcję. Naukowcy przetestowali trzy różne szczepy herpeswirusów: wirus Epsteina-Barra , przyczynę mononukleozy i niektórych nowotworów; Wirusy opryszczki pospolitej (HSV-1) i (HSV-2), które powodują odpowiednio opryszczkę wargową i opryszczkę narządów płciowych; i ludzki cytomegalowirus , który powoduje wrodzoną opryszczkę. Wyniki wskazują, że CRISPR można wykorzystać do wyeliminowania replikacji we wszystkich trzech szczepach wirusa, ale technologia ta była jak dotąd skuteczna jedynie w faktycznej eliminacji wirusa Epstein-Barr. Autorzy uważają, że może to wynikać z tego, że genom wirusa Epsteina-Barra znajduje się w dzielących się komórkach, które są łatwo dostępne dla CRISPR. Dla porównania, genom HSV-1, na który atakuje CRISPR, znajduje się w zamkniętych, niereplikujących się neuronach, co sprawia, że dotarcie do genomu jest znacznie trudniejsze.
Inną możliwość zlikwidowania wariantu HSV-1 poszukuje zespół z Duke University . Uważa się, że zastanawiając się, jak jednocześnie przełączyć wszystkie kopie wirusa u żywiciela ze stanu utajonego na stan aktywny, a nie w sposób, w jaki kopie wirusa zwykle zmieniają etap swojej aktywności, pozostawiając gdzieś uśpione układ odpornościowy może zabić całą populację zainfekowanych komórek, ponieważ nie mogą się one już ukrywać w komórkach nerwowych. Jest to potencjalnie ryzykowne podejście, szczególnie dla pacjentów z rozległymi infekcjami, ponieważ istnieje możliwość znacznego uszkodzenia tkanek w wyniku odpowiedzi immunologicznej. Jedna klasa leków zwana antagomir może wywołać reaktywację. Są to chemicznie zmodyfikowane oligonukleotydy lub krótkie segmenty RNA, które można wykonać tak, aby odzwierciedlały ich docelowy materiał genetyczny, a mianowicie mikroRNA opryszczki. Można je skonstruować tak, aby przyłączały się, a tym samym „wyciszały” mikroRNA, co uniemożliwiłoby wirusowi utrzymywanie się w stanie utajonym u gospodarza. Profesor Cullen uważa, że można opracować lek blokujący mikroRNA, którego zadaniem jest hamowanie utajenia HSV-1.
Opryszczka została wykorzystana w badaniach z komórkami HeLa w celu określenia jej zdolności do wspomagania leczenia nowotworów złośliwych . W badaniu przeprowadzonym przy użyciu transferu genu samobójczego w podejściu cytotoksycznym zbadano sposób na wyeliminowanie nowotworów złośliwych. Terapia genowa opiera się na genach cytotoksycznych, które bezpośrednio lub pośrednio zabijają komórki nowotworowe, niezależnie od ekspresji genów. W tym przypadku badanie wykorzystuje transfer kinazy tymidynowej wirusa Herpes simplex typu I (HSVtk) jako genu cytotoksycznego. W badaniach tych wykorzystano komórki Hela , ponieważ mają bardzo małą zdolność komunikowania się przez połączenia szczelinowe . Zaangażowane komórki Hela hodowano w hodowli jednowarstwowej, a następnie infekowano wirusem HSV. Wybrano mRNA HSV, ponieważ wiadomo, że ma wspólne cechy z normalnym eukariotycznym mRNA.
Ekspresja HSVtk powoduje fosforylację analogów nukleozydów leków ; w tym przypadku lek gancyklowir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu i zapobieganiu cytomegalowirusom, przekształca go w trifosforany analogów nukleozydów. Gdy grancyklowir zostanie ufosforylowany przez HSV-tk, włącza on nici DNA, gdy komórki rakowe namnażają się. Nukleotyd z gancyklowiru hamuje polimeryzację DNA i proces replikacji. Powoduje to śmierć komórki poprzez apoptozę .
Apoptoza jest regulowana za pomocą miRNA , które są małymi niekodującymi RNA, które negatywnie regulują ekspresję genów. Te miRNA odgrywają kluczową rolę w opracowywaniu czasu, różnicowania i śmierci komórki. Wpływ miRNA na apoptozę wpływa na rozwój raka poprzez regulację proliferacji komórek, a także transformację komórek. Unikanie apoptozy ma kluczowe znaczenie dla powodzenia nowotworów złośliwych, a jednym ze sposobów, w jaki miRNA mogą potencjalnie wpływać na rozwój raka, jest regulacja apoptozy. Na poparcie tego twierdzenia w omawianym eksperymencie wykorzystano komórki Hela.
Stosowany lek cytotoksyczny, gancyklowir, jest zdolny do niszczenia poprzez apoptozę komórek stransdukowanych i komórek nietransdukowanych z komórkowego połączenia szczelinowego. Ta technika jest znana jako „efekt przechodnia”, co sugeruje naukowcom, że działanie niektórych środków terapeutycznych może być wzmocnione przez dyfuzję poprzez komunikację międzykomórkową typu szczelinowego (GJIC) lub sprzęganie komórek. GJIC pełni ważną funkcję w utrzymaniu homeostazy tkanek i jest krytycznym czynnikiem w równowadze obumierania i przeżywania komórek.
Gdy komórki Hela transfekowano genem HSV-tk, a następnie umieszczano w hodowli z komórkami nietransfekowanymi, tylko komórki Hela transfekowane HSV-tk zostały zabite przez gracyklowir, pozostawiając komórki niewirusowe w stanie nienaruszonym. Komórki Hela transfekowano kodem białka połączenia szczelinowego, koneksyny 43 (Cx43), aby zapewnić kanał umożliwiający jonom i innym cząsteczkom przemieszczanie się między sąsiadującymi komórkami. Zarówno komórki Hela z HSV-tk, jak i bez HSV-tk zostały zniszczone. Wynik ten doprowadził do dowodów potrzebnych do stwierdzenia, że efekt przechodniów w terapii genowej HSV-tk jest prawdopodobnie spowodowany GJIC, w którym pośredniczy Cx.
Inne badania
Aminokwasy (arginina, lizyna) - opryszczka
Badania z 1964 r. nad zapotrzebowaniem na aminokwasy wirusa opryszczki pospolitej w komórkach ludzkich wykazały, że „…brak argininy lub histydyny i prawdopodobnie obecność lizyny mogłyby znacząco zakłócić syntezę wirusa”, ale konkludują, że „nie ma gotowego wyjaśnienia dostępne dla każdej z tych obserwacji”.
Dalsze dowody medyczne wskazują, że „wchłonięcie większej ilości argininy może pośrednio powodować opryszczkę poprzez zakłócenie równowagi organizmu argininy i innego aminokwasu zwanego lizyną”.
Dalsze przeglądy wskazują, że „skuteczność lizyny w leczeniu opryszczki wargowej może leżeć bardziej w zapobieganiu niż w leczeniu”. i że „zastosowanie lizyny w celu zmniejszenia nasilenia lub czasu trwania epidemii” nie jest wspierane, podczas gdy potrzebne są dalsze badania.
Olejki eteryczne
Stwierdzono, że HSV jest podatny na wiele olejków eterycznych i ich składników, jednak problemem związanym ze stosowaniem olejków eterycznych na skórę jest stopień podrażnienia skóry i błon śluzowych.
Dalsza lektura
- Diefenbach, RJ i Fraefel, C. (red.). (2019). Wirus opryszczki pospolitej: Metody i protokoły (wyd. 2). Nowy Jork, NY: Humana Press.
- Merten, O.-W. i Al-Rubeai, M. (red.). (2016). Wektory wirusowe w terapii genowej: Metody i protokoły . Nowy Jork, NY: Humana Press.
- Mindel, A. (2011). Wirus opryszczki pospolitej . Londyn, Anglia: Springer.
- Brown, P. (1997). Protokoły wirusa Herpes Simplex (wyd. 1998; SM Brown i AR MacLean, wyd.). Nowy Jork, NY: Humana Press.
- Studahl M., Cinque P. i Bergstrom T. (red.). (2005). Wirusy opryszczki pospolitej . Boca Raton, FL: CRC Press.