Receptor 5-HT 2B -5-HT2B receptor
Receptor 5-hydroksytryptaminy 2B ( 5- HT2B ) znany również jako receptor serotoninowy 2B jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen HTR2B . 5-HT 2B jest członkiem 5-HT 2 receptora rodziny, która wiąże się z neuroprzekaźnika serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT).
Dystrybucja i funkcja tkanek
5-HT 2 receptory (z których 5-HT 2B receptor podtyp) pośredniczą w wielu centralnych i peryferyjnych fizjologicznych od serotoniny . Efekty sercowo-naczyniowe obejmują skurcz naczyń krwionośnych i zmiany kształtu płytek krwi; Efekty na ośrodkowy układ nerwowy obejmują uwrażliwienie neuronów na bodźce dotykowe i pośredniczenie w niektórych skutkach halucynogennych podstawionych amfetamin . Receptor 5- HT2B jest silnie wyrażany w wątrobie i nerkach, przy niższych poziomach ekspresji obserwowanych w korze mózgowej, całym mózgu, trzustce i śledzionie.
Podtyp receptora 5-HT 2B bierze udział w:
- CNS: hamowanie presynaptyczne , efekty behawioralne
- Naczyniowe: zwężenie naczyń płucnych
- Serce: Receptor 5-HT 2B reguluje strukturę i funkcje serca, jak wykazano przez nieprawidłowy rozwój serca obserwowany u myszy pozbawionych receptora 5-HT 2B . Stymulacja receptora 5-HT 2B może również prowadzić do patologicznej proliferacji fibroblastów zastawek serca, co przy przewlekłej nadmiernej stymulacji 5-HT 2B może prowadzić do ciężkiej zastawki. Ponadto ostatnio wykazano, że receptory 5-HT2B ulegają nadmiernej ekspresji w ludzkim niewydolnym sercu i odkryto antagonistów receptorów 5- HT2B , aby zapobiec patologicznemu przerostowi serca u myszy wywołanemu zarówno angiotensyną II, jak i agonistą beta-adrenergicznym.
- Transporter serotoniny : Receptory 5- HT2B regulują uwalnianie serotoniny poprzez transporter serotoniny i są ważne zarówno dla prawidłowej fizjologicznej regulacji poziomu serotoniny w osoczu krwi, jak i dla nieprawidłowego, ostrego uwalniania serotoniny wytwarzanego przez leki takie jak MDMA . Nieoczekiwanie jednak aktywacja receptora 5- HT2B wydaje się chronić przed rozwojem zespołu serotoninowego po podwyższonych pozakomórkowych poziomach serotoniny, pomimo jej roli w modulowaniu uwalniania serotoniny.
Znaczenie kliniczne
Receptory 5- HT2B są również silnie związane z polekową chorobą zastawkową serca . W tym kontekście jest powszechnie uważany za antytarget .
Struktura receptora 5- HT2B została rozwiązana w kompleksie z lekiem walwulopatogennym ergotaminą .
Ligandy
Od 2009 r. odkryto niewiele wysoce selektywnych ligandów receptora 5- HT2B , chociaż znanych jest wiele silnych nieselektywnych związków, w szczególności środków z towarzyszącym wiązaniem 5- HT2C . Badania w tym zakresie są ograniczone ze względu na kardiotoksyczność agonistów 5-HT 2B oraz brak jednoznacznego zastosowania terapeutycznego antagonistów 5-HT 2B , ale nadal istnieje zapotrzebowanie na selektywne ligandy do badań naukowych.
Agoniści
- Selektywny
- BW-723C86 : dobra selektywność podtypu funkcjonalnego; prawie pełny agonista. Przeciwlękowe in vivo .
- Ro60-0175 funkcjonalnie selektywny w stosunku do 5-HT 2A , silny agonista zarówno przy 5-HT 2B/C
- VER-3323 : selektywny dla 5-HT 2B/C ponad 5-HT 2A
- α-Metylo-5-HT - umiarkowanie selektywny w stosunku do 5-HT 2A/C
- 6-APB
- LY-266097 - częściowy agonista dociskany za G Q białka nie β-arrestin2 rekrutacji
- Nieselektywne
- Guanfacyna - agonista α 2A , ale w stężeniach terapeutycznych wykazuje aktywność agonistyczną wobec 5-HT 2B .
- MDMA
- MDA
- MEM
- Pergolid
- Kabergolina
- Norfenfluramina
- Chlorfentermina
- Aminoreks
- Bromo-ważka
- DMT
- 5-MeO-DMT
- LSD - w przybliżeniu równą powinowactwo do ludzkiego sklonowanego 5-HT, 2B i 5-HT 2A receptorów .
- psylocyna
- Ksylometazolina
- Oksymetazolina
- Chinidyna
- Ropinirol
- Fenoldopam
- Lorcaserin
- Metyloergonowina
- Ergotamina
- Ergonowina
Antagoniści
- Agomelatyna – głównie agonista receptorów melatoninowych Mt1/Mt2 , o słabszym antagonizmie wobec 5-HT 2B i 5-HT 2C .
- Amisulpryd
- Arypiprazol
- Kariprazyna
- Klozapina
- Cyproheptadyna
- mCPP (u ludzi)
- Sarpogrelat : mieszany antagonista 5-HT 2A/B
- Lizuryd : a agonista dopaminy z ergoliny klasy, który jest również 5-HT 2B antagonistą podwójna 5-HT 2A / C agonista
- Tegaserod : przede wszystkim 5-HT 4 agonistą, ale także 5-HT 2B antagonista
- RS-127,445 : wysokie powinowactwo; selektywny podtyp (1000x), selektywny w stosunku do co najmniej ośmiu innych typów 5-HTR; biodostępność po podaniu doustnym.
- Metadoksyna : antagonista 5ht 2b i modulator aktywności GABA
- SDZ SER-082 : mieszany antagonista 5-HT 2B/C
- Prometazyna
- EGIS-7625 : wysoka selektywność w porównaniu z 5-HT 2A
- PRX-08066
- SB-200.646
- SB-204.741
- SB-206553 : mieszany 5HT 2B / C antagonistą PAM przy alfa 7 nAChR
- SB-215,505
- SB-228,357
- Terguryd jest doustnym, silnym antagonistą receptorów 5-HT2B i 5-HT2A.
- LY-266 097
- LY-272.015
Możliwe zastosowania
Antagoniści 5- HT2B byli wcześniej proponowani do leczenia migrenowych bólów głowy, a RS-127,445 był testowany na ludziach aż do fazy I dla tego wskazania, ale rozwój nie był kontynuowany. Nowsze badania skupiły się na możliwym zastosowaniu antagonistów 5- HT2B jako terapii przewlekłej choroby serca . Badania twierdzą, że receptory serotoninowe 5-HT 2B mają wpływ na regenerację wątroby. Antagonizm 5- HT2B może osłabiać fibrogenezę i poprawiać czynność wątroby w modelach choroby, w których zwłóknienie jest wcześniej ustalone i postępujące.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J, Collinsworth G, Gettys TW, Grewal JS, Garnovskaya MN (2002). „Wiele mechanizmów transdukcji sygnału receptora serotoniny”. Farmakologia i terapia . 92 (2–3): 179–212. doi : 10.1016/S0163-7258(01)00169-3 . PMID 11916537 .
- Choi DS, Birraux G, Launay JM, Maroteaux L (październik 1994). „Ludzki receptor serotoninowy 5-HT2B: związek farmakologiczny między receptorami 5-HT2 i 5-HT1D” . Listy FEBS . 352 (3): 393-9. doi : 10.1016/0014-5793(94)00968-6 . PMID 7926008 . S2CID 26931598 .
- Kursar JD, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (sierpień 1994). „Klonowanie molekularne, ekspresja funkcjonalna i dystrybucja tkankowa mRNA ludzkiego receptora 5-hydroksytryptaminy2B”. Farmakologia molekularna . 46 (2): 227–34. PMID 8078486 .
- Schmuck K, Ullmer C, Engels P, Lübbert H (marzec 1994). „Klonowanie i funkcjonalna charakterystyka ludzkiego receptora serotoniny 5-HT2B”. Listy FEBS . 342 (1): 85–90. doi : 10.1016/0014-5793(94)80590-3 . PMID 8143856 . S2CID 11232259 .
- Launay JM, Birraux G, Bondoux D, Callebert J, Choi DS, Loric S, Maroteaux L (luty 1996). „Zaangażowanie Ras w transdukcji sygnału przez receptor serotoniny 5-HT2B” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 271 (6): 3141–7. doi : 10.1074/jbc.271.6.141 . PMID 8621713 .
- Le Coniat M, Choi DS, Maroteaux L, Launay JM, Berger R (luty 1996). „Gen receptora 5-HT2B mapuje do 2q36.3-2q37.1”. Genomika . 32 (1): 172–3. doi : 10.1006/geno.1996.0101 . PMID 8786115 .
- Kim SJ, Veenstra-VanderWeele J, Hanna GL, Gonen D, Leventhal BL, Cook EH (luty 2000). „Badania przesiewowe mutacji ludzkiego genu receptora 5-HT (2B) w zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnym o wczesnym początku”. Sondy molekularne i komórkowe . 14 (1): 47–52. doi : 10.1006/mcpr.1999.0281 . PMID 10722792 .
- Manivet P, Mouillet-Richard S, Callebert J, Nebigil CG, Maroteaux L, Hosoda S, Kellermann O, Launay JM (marzec 2000). „Zależna od PDZ aktywacja syntaz tlenku azotu przez receptor serotoninowy 2B” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (13): 9324–31. doi : 10.1074/jbc.275.13.9324 . PMID 10734074 .
- Becamel C, Figge A, Poliak S, Dumuis A, Peles E, Bockaert J, Lubbert H, Ullmer C (kwiecień 2001). "Oddziaływanie receptorów serotoninowych 5-hydroksytryptaminy typu 2C z PDZ10 wielodomenowego białka MUPP1" . Czasopismo Chemii Biologicznej . 276 (16): 12974-82. doi : 10.1074/jbc.M008089200 . PMID 11150294 .
- Manivet P, Schneider B, Smith JC, Choi DS, Maroteaux L, Kellermann O, Launay JM (maj 2002). „Miejsce wiązania serotoniny ludzkich i mysich receptorów 5-HT2B: modelowanie molekularne i ukierunkowana mutageneza” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 277 (19): 17170-8. doi : 10.1074/jbc.M200195200 . PMID 11859080 .
- Borman RA, Tilford NS, Harmer DW, Day N, Ellis ES, Sheldrick RL, Carey J, Coleman RA, Baxter GS (marzec 2002). „Receptory 5-HT(2B) odgrywają kluczową rolę w pośredniczeniu pobudzających efektów 5-HT w ludzkiej okrężnicy in vitro” . Brytyjski Czasopismo Farmakologii . 135 (5): 1144–51. doi : 10.1038/sj.bjp.0704571 . PMC 1573235 . PMID 11877320 .
- Matsuda A, Suzuki Y, Honda G, Muramatsu S, Matsuzaki O, Nagano Y, Doi T, Shimotohno K, Harada T, Nishida E, Hayashi H, Sugano S (maj 2003). „Identyfikacja na dużą skalę i charakterystyka ludzkich genów, które aktywują szlaki sygnałowe NF-kappaB i MAPK” . Onkogen . 22 (21): 3307-18. doi : 10.1038/sj.onc.1206406 . PMID 12761501 .
- Słomiński A, Pisarchik A, Zbytek B, Tobin DJ, Kauser S, Wortsman J (lipiec 2003). „Aktywność funkcjonalna układów serotoninergicznych i melatoninergicznych wyrażona w skórze”. Czasopismo Fizjologii Komórkowej . 196 (1): 144-53. doi : 10.1002/jcp.10287 . PMID 12767050 . S2CID 24534729 .
- Lin Z, Walther D, Yu XY, Drgon T, Uhl GR (grudzień 2004). „Ludzki receptor serotoniny 2B: polimorfizmy regionu kodującego i związek z podatnością na nielegalne nadużywanie narkotyków”. Farmakogenetyka . 14 (12): 805–11. doi : 10.1097/00008571-200412000-00003 . PMID 15608559 .
Zewnętrzne linki
- „5-HT 2B ” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- Lokalizacja genomu ludzkiego HTR2B i strona szczegółów genu HTR2B w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P41595 (5-hydroksytryptaminowy receptor 2B) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .