Giovanna Mallucci - Giovanna Mallucci
|
Profesor
Giovanna Mallucci
| |
|---|---|
 | |
| Urodzić się | 29 czerwca 1963 |
| Alma Mater |
St Hilda's College, Oxford University College London Imperial College London |
| Znany z | mechanizmy chorób neurogeneracyjnych; neurobiologia translacyjna |
| Nagrody | Nagroda Potamkina (2021) |
| Kariera naukowa | |
| Pola |
Neuronauka Neurodegeneracja Choroby prionowe |
| Instytucje |
Uniwersytet Cambridge Uniwersytet Leicester |
| Praca dyplomowa | Nokaut genu białka prionowego u myszy przy użyciu systemu Cre/1oxP (2001) |
Giovanna Rachele Mallucci (ur. 29 czerwca 1963) jest profesorem neurobiologii klinicznej na Uniwersytecie Cambridge w Anglii i zastępcą dyrektora brytyjskiego Instytutu Badań nad Demencją na Uniwersytecie Cambridge. Jest specjalistą chorób neurodegeneracyjnych .
Biografia
Giovanna Mallucci uczęszczała do Haberdashers' Aske's School for Girls w Elstree, a następnie studiowała medycynę w St Hilda's College w Oksfordzie i University College London , a następnie specjalizowała się w neurologii . Obroniła doktorat. w 2001 roku z Imperial College w Londynie za pracę nad transgenicznymi modelami choroby prionowej, po czym połączyła karierę naukową i kliniczną. W 2008 roku dołączyła do Zespołu Toksykologii MRC jako Lider Programu, koncentrując się na ogólnych mechanizmach neurodegeneracji. W 2014 roku została wybrana van Geest Professor of Clinical Neurosciences na Uniwersytecie w Cambridge, a w 2017 roku otrzymała nagrodę Cambridge Centre of UK Dementia Research Institute, którego jest dyrektorem. Jest Honorowym Konsultantem Neurologiem w Addenbrooke's Hospital, specjalizuje się w demencji.
Mechanizmy neurotoksyczności
Jej wykształcenie obejmuje modelowanie chorób prionowych u myszy, przyglądanie się mechanizmom neurotoksyczności oraz opracowywanie nowych metod terapeutycznych. Jej grupa wykazała, że wczesne zmiany synaptyczne u myszy z chorobą prionową można odwrócić, co prowadzi do przywrócenia funkcji synaptycznych i poznawczych oraz deficytów behawioralnych, długoterminowej neuroprotekcji i dożywotnia przeżywalności dotkniętych chorobą zwierząt. W ten sposób można zapobiegać neurodegeneracji poprzez odwrócenie wczesnych deficytów synaptycznych.
Ich program wykorzystuje kilka systemów modelowych – myszy (typu dzikiego i transgenicznego), neurony pierwotne i nicienie C. elegans , aby zrozumieć wczesne zdarzenia molekularne, które powodują toksyczność synaptyczną i śmierć komórek neuronalnych w neurodegeneracji . Równolegle przyglądają się mechanizmom zaangażowanym w procesy naprawy synaptycznej.
Jej laboratorium zajmuje się poznaniem mechanizmów neurodegeneracji . Głównym tematem jest identyfikacja wspólnych ścieżek w całym spektrum tych zaburzeń (w tym choroby Alzheimera i chorób pokrewnych), które są istotne zarówno dla spostrzeżeń mechanistycznych, jak i terapii. Koncentrują się zarówno na „toksycznych” procesach, które mogą być ukierunkowane na zapobieganie śmierci neuronów, jak i na procesach regeneracyjnych, które można wykorzystać do naprawy. Korzystając z modeli mysich, opisali patogenną rolę odpowiedzi na rozwinięte białka (UPR) w neurodegeneracji , co doprowadziło do odkrycia pierwszej małej cząsteczki - inhibitora tego szlaku - zapobiegającej neurodegeneracji in vivo. Niedawno odkryli również zjawisko niepowodzenia procesów naprawy synaptycznej w neurodegeneracji i leżące u ich podstaw mechanizmy: niepowodzenie innej odpowiedzi na stres związanej z białkami "zimnego szoku", które z powodzeniem wykorzystali do neuroprotekcji . Ich celem jest przełożenie tych badań na nowe metody leczenia demencji.
Zawód
Profesor Giovanna Mallucci kieruje nowym ośrodkiem Instytutu Badań nad Demencją w Wielkiej Brytanii w Cambridge Biomedical Campus, którego zadaniem jest znalezienie nowych sposobów diagnozowania, leczenia, zapobiegania i opieki nad osobami z demencją.
Centrum łączy się z innymi z Cardiff University , University of Edinburgh , Imperial College London i King's College London w tworzeniu nowego brytyjskiego Instytutu Badań nad Demencją (UK DRI).
Prof. Mallucci powiedział: „Ogólną misją DRI jest dokonanie transformacyjnej zmiany w zrozumieniu mechanizmów komórkowych, które powodują nieprawidłowe działanie komórek mózgowych w przypadku demencji i zwyrodnieniowej choroby mózgu oraz odkrycie nowych sposobów leczenia w oparciu o te spostrzeżenia. W Cambridge mamy tak wiodącą na świecie wiedzę specjalistyczną w tak wielu różnych dziedzinach, że skupiamy się na badaniach interdyscyplinarnych, integrując chemię i biofizykę z klasycznymi biologami komórkowymi, takimi jak ja, którzy rozumieją chorobę. To będzie prawdziwe centrum demencji. Istnieje wiele możliwości, ale potrzebujesz kilku rzeczy, które zmienią przebieg choroby, a Cambridge jest bardzo dobrze przygotowane do tego rodzaju odkryć. Mamy prawdziwy rozmach w sprawie niektórych leków o zmienionym przeznaczeniu”.
To właśnie w tej dziedzinie zespół kierowany przez prof. Mallucciego dokonał potencjalnie znaczącego przełomu.
Po zidentyfikowaniu głównego szlaku prowadzącego do śmierci komórek mózgowych u myszy, naukowcy odkryli teraz dwa leki, które blokują ten szlak i zapobiegają neurodegeneracji , przy minimalnych skutkach ubocznych u gryzoni.
Jeden z tych leków – chlorowodorek trazodonu – jest już zarejestrowany do stosowania u ludzi jako lek przeciwdepresyjny .
Prof. Mallucci powiedział: „Ekscytujący rozwój polega na tym, że ominęliśmy cały proces odkrywania leków, co może trwać wiecznie. Nie wiesz, co zadziała u ludzi, ale oznacza to, że nie musimy czekać 20 lat, aby coś znaleźć”.
Dodała: „Wiemy, że trazodon jest bezpieczny w stosowaniu u ludzi, więc możliwe jest teraz badanie kliniczne, aby sprawdzić, czy ochronny wpływ leku, który widzimy na komórkach mózgowych u myszy z neurodegeneracją, dotyczy również osób we wczesnych stadiach choroby Alzheimera choroby i inne demencje. Za 2-3 lata moglibyśmy wiedzieć, czy takie podejście może spowolnić postęp choroby, co byłoby bardzo ekscytującym pierwszym krokiem w leczeniu tych zaburzeń. „Co ciekawe, trazodon był stosowany w leczeniu objawów pacjentów w późniejszych stadiach demencji , więc wiemy, że jest bezpieczny dla tej grupy. Teraz musimy dowiedzieć się, czy podawanie leku pacjentom na wczesnym etapie może pomóc w zatrzymaniu lub spowolnieniu choroby poprzez jej wpływ na tę ścieżkę”. Wiadomo, że nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się w mózgach osób z chorobami neurodegeneracyjnymi i są głównym czynnikiem w demencjach, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona, a także choroba prionowa. Zespół kierowany przez prof. Mallucciego z Wydziału Toksykologii Medical Research Council (MRC) w Leicester odkrył pierwotnie, że ta akumulacja nieprawidłowo sfałdowanych białek u myszy z chorobą prionową nadmiernie aktywowała naturalny mechanizm obronny, „wyłączając” żywotną produkcję nowych białek u myszy z chorobą prionową. komórki mózgowe. Ponowne włączenie produkcji białka za pomocą eksperymentalnego leku zatrzymało neurodegenerację, ale testowany lek był toksyczny dla trzustki i nie nadawał się do testowania na ludziach. Jednak w badaniu opublikowanym w Brain naukowcy ujawnili, w jaki sposób zidentyfikowali szereg odpowiednich kandydatów po przetestowaniu 1040 związków z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru mózgu , początkowo na robakach, które mają funkcjonujący układ nerwowy . Testy na myszach z chorobą prionową i postacią rodzinnej tauopatii lub otępienia czołowo-skroniowego (FTD) pozwoliły zidentyfikować dwa leki, które przywróciły tempo produkcji białka.
Pracuj z MRC
Zespół naukowców MRC pod kierownictwem profesora Mallucciego, który kilka lat temu zidentyfikował główny szlak prowadzący do śmierci komórek mózgowych u myszy, znalazł teraz dwa leki, które blokują ten szlak i zapobiegają neurodegeneracji . Leki powodowały minimalne skutki uboczne u myszy, a jeden z nich jest już zarejestrowany do stosowania u ludzi, więc jest gotowy do badań klinicznych.
Źle sfałdowane białka gromadzą się w mózgu w kilku chorobach neurodegeneracyjnych i są głównym czynnikiem demencji, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona, a także choroby prionowe. Wcześniej zespół odkrył, że akumulacja nieprawidłowo sfałdowanych białek u myszy z chorobą prionową nadmiernie aktywuje naturalny mechanizm obronny, "wyłączając" żywotną produkcję nowych białek w komórkach mózgowych. Następnie odkryli ponowne włączenie produkcji białek za pomocą eksperymentalnego leku, który powstrzymał neurodegenerację . Jednak testowany lek był toksyczny dla trzustki i nie nadawał się do testowania na ludziach.
W najnowszym badaniu, opublikowanym dzisiaj w Brainopens w nowym oknie , zespół przetestował 1040 związków z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru mózgu, najpierw na robakach (C.elegans), które mają funkcjonujący układ nerwowy i są dobrym modelem eksperymentalnym do badań przesiewowych leki stosowane w układzie nerwowym, a następnie w komórkach ssaków. Ujawniło to szereg odpowiednich związków kandydujących, które można następnie przetestować w mysich modelach choroby prionowej i postaci rodzinnej tauopatii (otępienie czołowo- skroniowe – FTD), z których oba były chronione przez eksperymentalne – ale toksyczne – związki w poprzednim badaniu zespołu. studia.
Naukowcy zidentyfikowali dwa leki, które przywróciły tempo produkcji białka u myszy, chlorowodorek trazodonu , licencjonowany lek przeciwdepresyjny, oraz dibenzoilometan (DBM), związek testowany jako lek przeciwnowotworowy. Oba leki zapobiegły pojawieniu się oznak uszkodzenia komórek mózgowych u większości myszy z chorobą prionową i przywróciły pamięć u myszy FTD. W obu modelach mysich leki zmniejszały kurczenie się mózgu, co jest cechą choroby neurodegeneracyjnej.
Profesor Giovanna Mallucci, która kierowała zespołem z Wydziału Toksykologii Medical Research Council (MRC) w Leicester i Uniwersytetu Cambridge, została dziś ogłoszona jednym z pięciu zastępców dyrektora Brytyjskiego Instytutu Badań nad Demencją. Powiedziała:
„Wiemy, że trazodon jest bezpieczny w stosowaniu u ludzi, więc możliwe jest teraz badanie kliniczne, aby sprawdzić, czy ochronny wpływ leku, który obserwujemy na komórki mózgu u myszy z neurodegeneracją, dotyczy również osób we wczesnych stadiach choroby Alzheimera i innych demencje. Za 2-3 lata moglibyśmy wiedzieć, czy takie podejście może spowolnić postęp choroby, co byłoby bardzo ekscytującym pierwszym krokiem w leczeniu tych zaburzeń.
„Co ciekawe, Trazodon był stosowany w leczeniu objawów pacjentów w późniejszych stadiach demencji , więc wiemy, że jest bezpieczny dla tej grupy. Teraz musimy dowiedzieć się, czy podawanie leku pacjentom na wczesnym etapie może pomóc w zatrzymaniu lub spowolnieniu choroby poprzez jej wpływ na tę ścieżkę”.
Badania były finansowane przez Medical Research Council i prof Mallucci również finansowane z grantu Towarzystwa Alzheimera i Drug Discovery Fundacji Alzheimera .
Dr Rob Buckle, dyrektor ds. nauki w MRC, powiedział:
„To badanie opiera się na wcześniejszych pracach tego zespołu i jest doskonałym przykładem tego, jak naprawdę innowacyjne odkrycia naukowe mogą dość szybko przełożyć się na możliwość zastosowania prawdziwych leków do leczenia chorób.
„Zidentyfikowane dwa leki pozostają eksperymentalne, ale wykazano, że chronią myszy, nawet gdy są podawane po ustaleniu procesów leżących u podstaw neurodegeneracji. Obecnie nie mamy możliwości leczenia tych chorób, więc perspektywa znalezienia leków, które mogą spowolnić lub powstrzymać ich postęp, jest niezwykle ekscytująca – tym bardziej, gdy opiera się to na lekach, które zostały już poddane kosztownym i czasochłonnym testom w niepowiązanych badaniach. ustalić, że mogą być bezpieczne w użyciu u ludzi.”
Dr Doug Brown, dyrektor ds. badań i rozwoju w Towarzystwie Alzheimera , powiedział:
„Jesteśmy podekscytowani potencjałem tych odkryć. Pokazują, że metoda leczenia pierwotnie odkryta u myszy z chorobą prionową może również działać w celu zapobiegania śmierci komórek mózgowych w niektórych postaciach demencji. Badania te są na bardzo wczesnym etapie i nie zostały jeszcze przetestowane na ludziach - ale ponieważ jeden z leków jest już dostępny jako lek na depresję, czas potrzebny na dotarcie z laboratorium do apteki może zostać znacznie skrócony.
„Lek blokuje naturalny mechanizm obronny komórek, który jest nadaktywny w mózgach osób z otępieniem czołowo-skroniowym , chorobą Alzheimera i Parkinsona , więc może działać na kilka schorzeń. Do tej pory testowano go tylko na myszach z demencją czołowo-skroniową, ale Towarzystwo Alzheimera finansuje teraz naukowców, aby przetestowali go również na modelach choroby Alzheimera”.