Czynnik wzrostu fibroblastów - Fibroblast growth factor

Czynniki wzrostu fibroblastów (FGF) to rodzina białek sygnałowych komórek wytwarzanych przez makrofagi ; biorą udział w wielu różnych procesach, w szczególności jako kluczowe elementy dla normalnego rozwoju w komórkach zwierzęcych. Wszelkie nieprawidłowości w ich funkcjonowaniu prowadzą do szeregu wad rozwojowych. Te czynniki wzrostu zazwyczaj działają jako ogólnoustrojowe lub lokalnie krążące cząsteczki pochodzenia zewnątrzkomórkowego, które aktywują receptory na powierzchni komórki. Cechą definiującą FGF jest to, że wiążą się z heparyną i siarczanem heparanu . W związku z tym niektóre są sekwestrowane w macierzy zewnątrzkomórkowej tkanek, która zawiera proteoglikany siarczanu heparanu i są uwalniane lokalnie po uszkodzeniu lub przebudowie tkanki.

Rodziny

U ludzi zidentyfikowano 23 członków rodziny FGF, z których wszystkie są strukturalnie spokrewnionymi cząsteczkami sygnałowymi :

  • Członkowie FGF1 do FGF10 wiążą się z receptorami czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). FGF1 jest również znany jako kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów , a FGF2 jest również znany jako podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów .
  • Wykazano , że członkowie FGF11 , FGF12 , FGF13 i FGF14 , znani również jako czynniki homologiczne 1-4 FGF (FHF1-FHF4), mają odmienne funkcje w porównaniu z FGF. Chociaż czynniki te wykazują niezwykle podobną homologię sekwencji, nie wiążą FGFR i są zaangażowane w procesy wewnątrzkomórkowe niezwiązane z FGF. Ta grupa jest również znana jako „iFGF”.
  • Ludzki FGF18 bierze udział w rozwoju komórek i morfogenezie w różnych tkankach, w tym chrząstce.
  • Ludzki FGF20 zidentyfikowano na podstawie jego homologii do Xenopus FGF-20 (XFGF-20).
  • FGF15 do FGF23 zostały opisane później, a funkcje są nadal charakteryzowane. FGF15 to mysi ortolog ludzkiego FGF19 (nie ma ludzkiego FGF15) i tam, gdzie ich funkcje są wspólne, są często określane jako FGF15/19 . W przeciwieństwie do lokalnej aktywności innych FGF, FGF15/19, FGF21 i FGF23 mają działanie ogólnoustrojowe na hormony .

Receptory

Rodzina receptorów czynnika wzrostu fibroblastów ssaków ma 4 członków, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 i FGFR4 . FGFR składają się z trzech zewnątrzkomórkowych domen typu immunoglobuliny (D1-D3), jednoprzęsłowej domeny transbłonowej i wewnątrzkomórkowej podzielonej domeny kinazy tyrozynowej . FGF oddziałują z domenami D2 i D3, przy czym interakcje D3 są głównie odpowiedzialne za specyficzność wiązania liganda (patrz poniżej). Wiązanie siarczanu heparanu odbywa się za pośrednictwem domeny D3. Krótki odcinek aminokwasów kwasowych zlokalizowany pomiędzy domenami D1 i D2 ma funkcje autohamujące. Ten motyw „kwasowej skrzynki” oddziałuje z miejscem wiązania siarczanu heparanu, zapobiegając aktywacji receptora pod nieobecność FGF.

Naprzemienny splicing mRNA powoduje powstanie wariantów „b” i „c” FGFR 1, 2 i 3. Dzięki temu mechanizmowi na powierzchni komórki może ulegać ekspresji siedem różnych podtypów sygnalizacji FGFR. Każdy FGFR wiąże się z określonym podzbiorem FGF. Podobnie większość FGF może wiązać się z kilkoma różnymi podtypami FGFR. FGF1 jest czasami określany jako „ligand uniwersalny”, ponieważ jest zdolny do aktywacji wszystkich 7 różnych FGFR. W przeciwieństwie do tego, FGF7 (czynnik wzrostu keratynocytów, KGF) wiąże się tylko z FGFR2b (KGFR).

Uważa się, że kompleks sygnalizacyjny na powierzchni komórki jest potrójnym kompleksem utworzonym między dwoma identycznymi ligandami FGF, dwiema identycznymi podjednostkami FGFR i jednym lub dwoma łańcuchami siarczanu heparanu .

Historia

Mitogenną aktywność czynnika wzrostu stwierdzono w przysadki ekstraktów przez Armelin 1973 i dalszych prac Gospodarowicz jak opisano w 1974 r opisane bardziej określoną izolację białek z ekstraktu mózgu krowy, które przy badaniu w teście biologicznym , który spowodował fibroblasty do mnożą się , prowadzonej Badacze stosować nazwę „czynnik wzrostu fibroblastów”. W 1975 roku dalej frakcjonowali ekstrakt przy użyciu kwaśnego i zasadowego pH i wyizolowali dwie nieco różne formy, które nazwano „kwaśnym czynnikiem wzrostu fibroblastów” (FGF1) i „podstawowym czynnikiem wzrostu fibroblastów” (FGF2). Białka te wykazywały wysoki stopień homologii sekwencji wśród swoich łańcuchów aminokwasowych, ale zostały określone jako odrębne białka.

Niedługo po wyizolowaniu FGF1 i FGF2 inna grupa badaczy wyizolowała parę czynników wzrostu wiążących heparynę , które nazwali HBGF-1 i HBGF-2, podczas gdy trzecia grupa wyizolowała parę czynników wzrostu, które powodowały proliferację komórek w test biologiczny zawierający komórki śródbłonka naczyń krwionośnych , które nazwali ECGF1 i ECGF2. Te niezależnie odkryte białka ostatecznie okazały się być tymi samymi zestawami cząsteczek, mianowicie FGF1, HBGF-1 i ECGF-1 były tym samym kwaśnym czynnikiem wzrostu fibroblastów opisanym przez Gospodarowicza i wsp., podczas gdy FGF2, HBGF-2 i ECGF -2 były tym samym podstawowym czynnikiem wzrostu fibroblastów.

Funkcje

FGF to wielofunkcyjne białka o szerokim spektrum działania; są to najczęściej mitogeny, ale mają również działanie regulacyjne, morfologiczne i endokrynologiczne. Na przemian określano je jako „ pluripotencjalne ” czynniki wzrostu i jako „rozwiązłe” czynniki wzrostu ze względu na ich wielorakie działanie na wiele typów komórek. Promiscuous odnosi się do koncepcji biochemii i farmakologii, w której różne cząsteczki mogą wiązać się i wywoływać odpowiedź z pojedynczego receptora. W przypadku FGF cztery podtypy receptora mogą być aktywowane przez ponad dwadzieścia różnych ligandów FGF . Zatem funkcje FGF w procesach rozwojowych obejmują indukcję mezodermy , kształtowanie przednio-tylne, rozwój kończyn , indukcję nerwową i rozwój nerwowy oraz angiogenezę w dojrzałych tkankach/układach , organizację keratynocytów i procesy gojenia ran .

FGF ma kluczowe znaczenie podczas normalnego rozwoju zarówno kręgowców, jak i bezkręgowców, a wszelkie nieprawidłowości w ich funkcjonowaniu prowadzą do szeregu wad rozwojowych.

FGF wydzielane przez hipoblasty podczas gastrulacji ptaków odgrywają rolę w stymulacji szlaku sygnałowego Wnt, który jest zaangażowany w zróżnicowany ruch komórek sierpowatych Kollera podczas tworzenia prymitywnej smugi . Po lewej, angiografia nowo utworzonej sieci naczyniowej w rejonie przedniej ściany lewej komory. Tak, analiza ilościowa efektu angiogenicznego.

Podczas gdy wiele FGF może być wydzielanych przez komórki, aby oddziaływać na odległe cele, niektóre FGF działają lokalnie w tkance, a nawet w komórce. Ludzki FGF2 występuje w izoformach o niskiej masie cząsteczkowej (LMW) i wysokiej masie cząsteczkowej (HMW) . LMW FGF2 jest głównie cytoplazmatyczny i działa w sposób autokrynny , podczas gdy HMW FGF2 ma charakter jądrowy i wywiera działanie poprzez mechanizm wewnątrzwydzielniczy .

Jedną z ważnych funkcji FGF1 i FGF2 jest promowanie proliferacji komórek śródbłonka i fizycznej organizacji komórek śródbłonka w struktury podobne do rurek. W ten sposób promują angiogenezę , wzrost nowych naczyń krwionośnych z istniejącego wcześniej układu naczyniowego . FGF1 i FGF2 są silniejszymi czynnikami angiogennymi niż czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). W klinicznych badaniach eksperymentalnych wykazano, że FGF1 indukuje angiogenezę w sercu.

Oprócz stymulowania wzrostu naczyń krwionośnych, FGF odgrywają ważną rolę w gojeniu się ran. FGF1 i FGF2 stymulują angiogenezę i proliferację fibroblastów, które powodują powstawanie ziarniny , która wypełnia przestrzeń/jamę rany na wczesnym etapie procesu gojenia się rany. FGF7 i FGF10 (znane również jako czynniki wzrostu keratynocytów odpowiednio KGF i KGF2) stymulują naprawę uszkodzonej skóry i tkanek śluzówki poprzez stymulację proliferacji, migracji i różnicowania komórek nabłonkowych i mają bezpośredni wpływ chemotaktyczny na przebudowę tkanki.

Podczas rozwoju ośrodkowego układu nerwowego FGF odgrywają ważną rolę w proliferacji nerwowych komórek macierzystych , neurogenezie , wzroście aksonów i różnicowaniu. Sygnalizacyjny FGF ważne w promowaniu wzrostu pola powierzchni rozwijającego się korę mózgową , zmniejszając neuronów różnicowania, a tym samym umożliwiając samoodnawiania korowych komórek progenitorowych, znane jako promieniowe komórek glejowych i FGF2 stosuje się do wywołania sztucznego gyrification w mózgu myszy . Inny członek rodziny FGF, FGF8 , reguluje wielkość i położenie funkcjonalnych obszarów kory mózgowej ( obszary Brodmanna ).

FGF są również ważne dla utrzymania dorosłego mózgu. Zatem FGF są głównymi wyznacznikami przeżycia neuronów zarówno podczas rozwoju, jak i w okresie dorosłości. Neurogeneza dorosłych w hipokampie, np. w dużym stopniu zależy od FGF2. Ponadto, FGF1 i FGF2 wydają się być zaangażowane w regulację plastyczności synaptycznej i procesy przypisywane uczeniu się i pamięci, przynajmniej w hipokampie.

15 eksparakrynnych FGF to białka wydzielane, które wiążą siarczan heparanu i dlatego mogą wiązać się z macierzą zewnątrzkomórkową tkanek, które zawierają proteoglikany siarczanu heparanu . To lokalne działanie białek FGF jest klasyfikowane jako sygnalizacja parakrynna , najczęściej poprzez szlak sygnalizacyjny JAK-STAT lub szlak receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK).

Członkowie podrodziny FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 i FGF23 ) słabiej wiążą się z siarczanami heparanu, a zatem mogą działać w sposób endokrynny na odległe tkanki, takie jak jelita, wątroba, nerki, tłuszcz i kości. Na przykład:

  • FGF15 i FGF19 (FGF15 / 19) wytwarzane są przez komórki jelita ale działają na FGFR4 komórek wątroby -expressing do obniżają klucza gen ( CYP7A1 ) w szlaku w syntezę kwasów żółciowych.
  • FGF23 jest wytwarzany przez kości, ale działa na komórki nerek z ekspresją FGFR1 w celu regulacji syntezy witaminy D i homeostazy fosforanów.

Struktura

Te struktury krystaliczne o FGF1 rozwiązano i stwierdzono, że związana z interleukinę 1 beta . Obie rodziny mają tę samą fałdę trefoil składającą się z 12-niciowej struktury beta- harmonijki, przy czym harmonijki beta są ułożone w 3 podobne płaty wokół osi środkowej, 6 nitek tworzących antyrównoległą beczkę beta . Ogólnie, arkusze beta są dobrze zachowane, a struktury krystaliczne nakładają się w tych obszarach. Pętle pośredniczące są gorzej konserwowane - pętla między nićmi beta 6 i 7 jest nieco dłuższa w interleukinie-1 beta.

Zastosowania kliniczne

Rozregulowanie systemu sygnalizacji FGF leży u podstaw szeregu chorób związanych ze zwiększoną ekspresją FGF. Inhibitory sygnalizacji FGF wykazały skuteczność kliniczną. Wykazano, że niektóre ligandy FGF (zwłaszcza FGF2) zwiększają naprawę tkanek (np. oparzenia skóry, przeszczepy i owrzodzenia) w różnych warunkach klinicznych.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z domeny publicznej Pfam i InterPro : IPR002348