Receptor Fas - Fas receptor
Receptorów Fas , znany również jako Fas , FasR , apoptoza antygenu 1 ( APO-1 lub APT ) klastrów różnicowania 95 ( CD95 ) lub czynnika martwicy nowotworów nadrodziny element 6 ( TNFRSF6 ) jest białkiem , które dla ludzi są kodowane przez FAS gen . Fas po raz pierwszy zidentyfikowano przy użyciu przeciwciała monoklonalnego wytworzonego przez immunizację myszy linią komórkową FS-7. Tak więc, Fas nazwa pochodzi od F S-7- ssociated s urface antygenu.
Receptor Fas jest receptorem śmierci na powierzchni komórek, który prowadzi do zaprogramowanej śmierci komórki ( apoptozy ), jeśli zwiąże się ze swoim ligandem, ligandem Fas (FasL). Jest to jeden z dwóch szlaków apoptozy, drugi to szlak mitochondrialny.
Gen
Gen receptora FAS znajduje się na długim ramieniu chromosomu 10 (10q24.1) u ludzi i na chromosomie 19 u myszy. Gen znajduje się na plusie ( nić Watsona ) i ma długość 25255 zasad i jest zorganizowany w dziewięć eksonów kodujących białka . Podobne sekwencje powiązane ewolucyjnie ( ortologi ) znajdują się u większości ssaków .
Białko
Wcześniejsze doniesienia zidentyfikowały aż osiem wariantów splicingowych, które są tłumaczone na siedem izoform białka. Receptor Fas wywołujący apoptozę jest nazywany izoformą 1 i jest białkiem transbłonowym typu 1 . Wiele innych izoform to rzadkie haplotypy , które zwykle są związane ze stanem chorobowym. Jednak dwie izoformy, indukująca apoptozę postać związana z błoną i postać rozpuszczalna, są normalnymi produktami, których wytwarzanie poprzez alternatywny splicing jest regulowane przez cytotoksyczne białko wiążące RNA TIA1 .
Dojrzałe białko Fas ma 319 aminokwasów, ma przewidywaną masę cząsteczkową 48 kiloDaltonów i jest podzielone na 3 domeny: domenę zewnątrzkomórkową, domenę transbłonową i domenę cytoplazmatyczną. Domena zewnątrzkomórkowa ma 157 aminokwasów i jest bogata w reszty cysteinowe. Domeny transbłonowa i cytoplazmatyczna mają odpowiednio 17 i 145 aminokwasów. Egzony od 1 do 5 kodują region zewnątrzkomórkowy. Egzon 6 koduje region transbłonowy. Egzony 7-9 kodują region wewnątrzkomórkowy.
Funkcjonować
Fas tworzy kompleks sygnalizacyjny indukujący śmierć (DISC) po związaniu liganda. Trimer ligandu Fas zakotwiczonego w błonie na powierzchni sąsiedniej komórki powoduje oligomeryzację Fas. Ostatnie badania, które sugerowały trimeryzację Fas, nie mogły zostać potwierdzone. Inne modele sugerowały oligomeryzację do 5-7 cząsteczek Fas w DISC. To zdarzenie jest również naśladowane przez wiązanie agonistycznego przeciwciała Fas, chociaż niektóre dowody sugerują, że sygnał apoptotyczny indukowany przez przeciwciało jest niewiarygodny w badaniu sygnalizacji Fas. W tym celu zastosowano kilka sprytnych sposobów trimeryzacji przeciwciała do badań in vitro.
Po następującej agregacji domeny śmierci (DD), kompleks receptora jest internalizowany przez komórkową maszynerię endosomalną . Umożliwia to cząsteczce adaptorowej FADD wiązanie domeny śmierci Fas przez jej własną domenę śmierci.
FADD zawiera również efektorową domenę śmierci (DED) w pobliżu jej końca aminowego, co ułatwia wiązanie z DED enzymu konwertującego beta-interleukinę-1 typu FADD (FLICE), częściej określanego jako kaspaza-8 . FLICE może następnie samoaktywować się poprzez rozszczepienie proteolityczne na podjednostki p10 i p18, z których dwie tworzą aktywny enzym heterotetramerowy. Aktywna kaspaza-8 jest następnie uwalniana z DISC do cytozolu, gdzie rozszczepia inne kaspazy efektorowe, prowadząc ostatecznie do degradacji DNA, tworzenia się pęcherzyków błonowych i innych cech charakterystycznych apoptozy.
Ostatnio wykazano również, że Fas promuje wzrost nowotworu, ponieważ podczas progresji nowotworu jest on często regulowany w dół lub komórki stają się odporne na apoptozę. Ogólnie komórki rakowe, niezależnie od ich wrażliwości na apoptozę Fas, zależą od konstytutywnej aktywności Fas. Jest to stymulowane przez ligand Fas wytwarzany przez nowotwór w celu uzyskania optymalnego wzrostu.
Chociaż wykazano, że Fas promuje wzrost guza w powyższych modelach mysich, analiza bazy danych genomiki ludzkiego raka wykazała, że FAS nie jest znacząco ogniskowo amplifikowany w zbiorze danych obejmującym 3131 guzów (FAS nie jest onkogenem ), ale jest cały zestaw danych dla tych 3131 guzów, co sugeruje, że FAS działa jako supresor guza u ludzi.
W hodowanych komórkach FasL indukuje różne typy apoptozy komórek rakowych poprzez receptor Fas. W mysich modelach raka okrężnicy indukowanego AOM-DSS i mięsaka indukowanego MCA wykazano, że Fas działa jako supresor nowotworu. Ponadto receptor Fas pośredniczy również w swoistej dla nowotworu cytotoksyczności przeciwnowotworowej cytotoksycznych limfocytów T (CTL). Oprócz dobrze opisanej cytotoksyczności przeciwnowotworowej CTL u celu, Fas przypisano odrębną funkcję - indukcję śmierci komórek nowotworowych przez sąsiedztwo, nawet wśród pokrewnych komórek nie wykazujących ekspresji antygenu (bystander). Zabijanie osób postronnych za pośrednictwem CTL zostało opisane przez Fleischer Lab w 1986 r., a później przypisano je lizie za pośrednictwem fas in vitro przez Austin Research Institute , Cellular Cytotoxicity Laboratory. Niedawno, w ramach Programu Immunoterapii Chłoniaków w Mount Sinai School of Medicine, za pomocą limfocytów T i limfocytów CAR-T , wykazano in vivo zabijanie przypadkowych komórek nowotworowych za pośrednictwem Fas , podobnie jak w przypadku dodatkowych badań in vitro z użyciem przeciwciał bispecyficznych wykonywanych w firmie Amgen .
Rola w apoptozie
Niektóre doniesienia sugerują, że zewnętrzny szlak Fas jest wystarczający do wywołania całkowitej apoptozy w pewnych typach komórek poprzez składanie DISC i późniejszą aktywację kaspazy-8. Komórki te są nazwane komórkami typu 1 i charakteryzują się niezdolnością antyapoptotycznych członków rodziny Bcl-2 (mianowicie Bcl-2 i Bcl-xL) do ochrony przed apoptozą za pośrednictwem Fas. Scharakteryzowane komórki typu 1 obejmują H9, CH1, SKW6.4 i SW480, z których wszystkie są liniami limfocytów, z wyjątkiem tych ostatnich, które są liniami gruczolakoraka okrężnicy. Jednak w kaskadzie sygnałowej Fas istnieją dowody na przenikanie między szlakami zewnętrznymi i wewnętrznymi.
W większości typów komórek kaspaza-8 katalizuje rozszczepienie proapoptotycznego białka Bid wyłącznie BH3 do jego skróconej postaci, tBid. Tylko BH-3 członkowie rodziny Bcl-2 angażują wyłącznie antyapoptotycznych członków rodziny ( Bcl-2 , Bcl-xL ), umożliwiając Bak i Bax translokację do zewnętrznej błony mitochondrialnej, w ten sposób przepuszczając ją i ułatwiając uwalnianie pro -białka apoptotyczne, takie jak cytochrom ci Smac/DIABLO, antagonista inhibitorów białek apoptozy (IAP).
Interakcje
Wykazano, że receptor Fas wchodzi w interakcje z:
- Kaspaza 8 ,
- Kaspaza 10 ,
- CFLAR ,
- FDD ,
- Fas ligand ,
- PDCD6 i
- Mały modyfikator związany z ubikwityną 1 .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Nagata S (luty 1997). „Apoptoza przez czynnik śmierci” . Komórka . 88 (3): 355–65. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81874-7 . PMID 9039262 . S2CID 494841 .
- Cascino I, Papoff G, Eramo A, Ruberti G (styczeń 1996). „Rozpuszczalne warianty splicingu Fas/Apo-1 i apoptoza”. Granice w biologii . 1 (4): d12-8. doi : 10.2741/A112 . PMID 9159204 .
- Uckun FM (wrzesień 1998). „Kinaza tyrozynowa Brutona (BTK) jako dwufunkcyjny regulator apoptozy”. Farmakologia biochemiczna . 56 (6): 683–91. doi : 10.1016/S0006-2952(98)00122-1 . PMID 9751072 .
- Krammer PH (październik 2000). „Śmiertelna misja CD95 w układzie odpornościowym”. Natura . 407 (6805): 789–95. Kod Bib : 2000Natur.407..789K . doi : 10.1038/35037728 . PMID 11048730 . S2CID 4328897 .
- Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (grudzień 2000). „Wielopłaszczyznowa rola sygnalizacji Fas w homeostazie komórek odpornościowych i autoimmunizacji”. Immunologia Przyrody . 1 (6): 469–74. doi : 10.1038/82712 . PMID 11101867 . S2CID 345769 .
- Yonehara S (2003). „Receptor śmierci Fas i choroba autoimmunologiczna: od pierwotnej generacji do terapeutycznego zastosowania agonistycznego przeciwciała monoklonalnego anty-Fas”. Recenzje cytokin i czynników wzrostu . 13 (4-5): 393-402. doi : 10.1016/S1359-6101(02)00024-2 . PMID 12220552 .
- Choi C, Benveniste EN (styczeń 2004). „Ligan Fas / układ Fas w mózgu: regulator odpowiedzi immunologicznej i apoptotycznej”. Badania mózgu. Recenzje badań mózgu . 44 (1): 65-81. doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003 . S2CID 46587211 .
- Poppema S, Maggio E, van den Berg A (marzec 2004). „Rozwój chłoniaka w autoimmunologicznym zespole limfoproliferacyjnym (ALPS) i jego związek z mutacjami genu Fas”. Białaczka i chłoniak . 45 (3): 423–31. doi : 10.1080/10428190310001593166 . PMID 15160902 . S2CID 35128360 .
Zewnętrzne linki
- FAS+Receptor w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P25445 (członek nadrodziny receptora czynnika martwicy ludzkiego nowotworu 6) w PDBe-KB .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P25446 (członek nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu myszy 6) w PDBe-KB .