Utlenianie beta - Beta oxidation
W biochemii i metabolizmu , beta-utleniania jest proces katabolicznym w którym kwasów tłuszczowych cząsteczki są rozkładane w cytozolu u prokariotów i w mitochondriów w komórkach eukariotycznych do generowania acetylo-CoA , który dostaje się do cyklu kwasu cytrynowego , i NADH i FADH 2 , które są koenzymami wykorzystywanymi w łańcuchu transportu elektronów . Jest tak nazwany, ponieważ węgiel beta kwasu tłuszczowego ulega utlenieniu do grupy karbonylowej . Beta-oksydację ułatwia przede wszystkim trójfunkcyjne białko mitochondrialne , kompleks enzymatyczny związany z wewnętrzną błoną mitochondrialną , chociaż bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są utleniane w peroksysomach .
Ogólna reakcja na jeden cykl utleniania beta to:
- C N -acyl-CoA + FAD + NAD+
+ H
2O + CoA → C n -2 -acylo -CoA + FADH
2+ NADH + H+
+ acetylo-CoA
Aktywacja i transport błonowy
Wolne kwasy tłuszczowe nie mogą przeniknąć do żadnej błony biologicznej ze względu na swój ładunek ujemny. Wolne kwasy tłuszczowe muszą przechodzić przez błonę komórkową poprzez specyficzne białka transportowe , takie jak białko transportujące kwasy tłuszczowe z rodziny SLC27 . W cytozolu następujące procesy wprowadzają kwasy tłuszczowe do macierzy mitochondrialnej, dzięki czemu może nastąpić beta-oksydacja.
- Długołańcuchowy kwas tłuszczowy – ligaza CoA katalizuje reakcję między kwasem tłuszczowym a ATP, dając tłuszczowy adenylan acylowy, plus nieorganiczny pirofosforan, który następnie reaguje z wolnym koenzymem A, dając tłuszczowy ester acylo-CoA i AMP .
- Jeśli tłuszczowy acylo-CoA ma długi łańcuch, wówczas należy wykorzystać transporter karnityny :
- Acylo-CoA jest przenoszony do grupy hydroksylowej karnityny przez palmitoilotransferazę karnityny I , zlokalizowaną na powierzchniach cytozolowych zewnętrznej i wewnętrznej błony mitochondrialnej .
- Acylo-karnityna jest transportowana do wewnątrz przez translokazę karnityno-acylokarnityną , tak jak karnityna jest transportowana na zewnątrz.
- Acylo-karnityna jest ponownie przekształcana w acylo-CoA przez palmitoilotransferazę karnityny II , zlokalizowaną na wewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrialnej . Uwolniona karnityna jest transportowana z powrotem do cytozolu, tak jak acylo-karnityna jest transportowana do matrycy.
- Jeśli tłuszczowy acylo-CoA zawiera krótki łańcuch, te krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe mogą po prostu dyfundować przez wewnętrzną błonę mitochondrialną.
krok 1 | krok 2 | krok 3 | krok 4 |
Ogólny mechanizm
Gdy kwas tłuszczowy znajdzie się w macierzy mitochondrialnej , beta-oksydacja następuje poprzez rozszczepienie dwóch atomów węgla w każdym cyklu, z wytworzeniem acetylo-CoA. Proces składa się z 4 kroków.
- Długołańcuchowy kwas tłuszczowy jest odwodorniany, aby utworzyć podwójne wiązanie trans między C2 i C3. Jest to katalizowane przez "dehydrogenazę acylowo-CoA"' w celu wytworzenia trans-delta 2-enoilo-CoA. Wykorzystuje FAD jako akceptor elektronów i jest redukowany do FADH 2 .
- Trans-delta2-enoil-CoA jest uwodniony przy podwójnym wiązaniu z wytworzeniem L-3-hydroksyacylo-CoA przez hydratazę enoilo-CoA .
- L-3-hydroksyacylo-CoA jest ponownie odwodorniany z wytworzeniem 3-ketoacylo-CoA przez dehydrogenazę 3-hydroksyacylo-CoA. Enzym ten wykorzystuje NAD jako akceptor elektronów.
- Tioliza zachodzi między C2 i C3 (węgle alfa i beta) 3-ketoacyl CoA. Enzym tiolazy katalizuje reakcję, gdy nowa cząsteczka koenzymu A zerwie wiązanie poprzez atak nukleofilowy na C3. Uwalnia to pierwsze dwie jednostki węgla, jako acetylo-CoA i tłuszczowy acyl-CoA minus dwa węgle. Proces trwa, dopóki wszystkie węgle w kwasie tłuszczowym nie zostaną przekształcone w acetylo-CoA.
Kwasy tłuszczowe są utleniane przez większość tkanek w ciele. Jednak niektóre tkanki, takie jak czerwone krwinki ssaków (które nie zawierają mitochondriów) i komórki ośrodkowego układu nerwowego, nie wykorzystują kwasów tłuszczowych do zaspokajania swoich potrzeb energetycznych, ale zamiast tego wykorzystują węglowodany (czerwone krwinki i neurony) lub ketony. ciała (tylko neurony).
Ponieważ wiele kwasów tłuszczowych nie jest w pełni nasyconych lub nie ma parzystej liczby atomów węgla, rozwinęło się kilka różnych mechanizmów, opisanych poniżej.
Nasycone kwasy tłuszczowe o parzystych numerach
Po wejściu do mitochondriów każdy cykl β-oksydacji, uwalniający dwuwęglową jednostkę ( acetylo-CoA ), zachodzi w sekwencji czterech reakcji:
Opis | Diagram | Enzym | Produkt końcowy |
Odwodornienie przez FAD : Pierwszym krokiem jest utlenienie kwasu tłuszczowego przez dehydrogenazę acylo-CoA. Enzym katalizuje tworzenie podwójnego wiązania między C-2 i C-3. | dehydrogenaza acylo-CoA | trans Δ 2 -enoyl CoA | |
Hydratacja: Kolejnym krokiem jest uwodnienie wiązania między C-2 i C-3. Reakcja jest stereospecyficzna , tworząc tylko izomer L . | hydrataza enoilu CoA | L-β-hydroksyacyl CoA | |
Utlenianie przez NAD + : Trzeci etap to utlenianie L-β-hydroksyacylo-CoA przez NAD + . To przekształca grupę hydroksylową w grupę ketonową . | dehydrogenaza 3-hydroksyacylo-CoA | β-ketoacyl CoA | |
Thiolysis : Końcowy etap stanowi odszczepianie β-ketoacylo-CoA przez tiolową grupę inną cząsteczką koenzymu A . Tiol jest wstawiony pomiędzy C-2 i C-3. | β-ketotiolaza | Acetylo-CoA cząsteczkę i acylo-CoA, cząsteczka, która jest dwa atomy węgla krótszy |
Proces ten trwa, dopóki cały łańcuch nie zostanie rozszczepiony na jednostki acetylo-CoA. Ostatni cykl wytwarza dwa oddzielne acetylo-CoA, zamiast jednego acylowego i jednego acetylo-CoA. W każdym cyklu jednostka Acyl CoA jest skracana o dwa atomy węgla. Równocześnie jedna cząsteczka FADH 2 są utworzone, NADH i acetylo-CoA.
Nieparzyste kwasy tłuszczowe nasycone
Ogólnie rzecz biorąc, kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie atomów węgla znajdują się w lipidach roślin i niektórych organizmów morskich. Wiele przeżuwaczy wytwarza duże ilości 3-węglowego propionianu podczas fermentacji węglowodanów w żwaczu. Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie atomów węgla znajdują się szczególnie w tłuszczu i mleku przeżuwaczy.
Łańcuchy o nieparzystej liczbie węgli są utleniane w taki sam sposób jak łańcuchy o numerach parzystych, ale produktami końcowymi są propionylo-CoA i Acetyl CoA
Propionyl-CoA jest najpierw karboksylowany przy użyciu jonu wodorowęglanowego do D-stereoizomeru metylomalonylo-CoA, w reakcji, która obejmuje kofaktor biotyny , ATP i enzym karboksylazę propionylo-CoA . Węgiel jonu wodorowęglanowego dodaje się do środkowego węgla propionylo-CoA, tworząc D-metylomalonylo-CoA. Jednakże D konformacja jest enzymatycznie przekształcany w konformacji L od metylomalonylo-CoA epimerazy , to przechodzi przegrupowanie wewnątrzcząsteczkowe, która jest katalizowana przez metylomalonylo-CoA mutase (wymagającego B 12 jako koenzym) tworząc sukcynylo-CoA. Utworzony sukcynylo-CoA może następnie wejść w cykl kwasu cytrynowego .
Jednakże, podczas gdy acetylo-CoA wchodzi w cykl kwasu cytrynowego przez kondensację z istniejącą cząsteczką szczawiooctanu, sukcynylo-CoA wchodzi w cykl jako zasada sama w sobie. W ten sposób bursztynian po prostu dodaje się do populacji cząsteczek krążących w cyklu i nie podlega w nim metabolizacji netto. Gdy ta infuzja półproduktów cyklu kwasu cytrynowego przekracza zapotrzebowanie kataplerotyczne (takie jak w przypadku syntezy asparaginianu lub glutaminianu ), niektóre z nich mogą zostać wyekstrahowane do szlaku glukoneogenezy , w wątrobie i nerkach, poprzez karboksykinazę fosfoenolopirogronianową i przekształcone w wolną glukozę.
Nienasycone kwasy tłuszczowe
β-utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych stanowi problemu, ponieważ w miejscu wiązania cis może zapobiegać tworzeniu się trans-Δ 2 wiązania. Sytuacje te są obsługiwane przez dodatkowe dwa enzymy, izomerazę Enoil-CoA lub reduktazę 2,4 Dienoil-CoA .
Bez względu na konformację łańcucha węglowodorowego, β-utlenianie zachodzi normalnie, dopóki acylo-CoA (ze względu na obecność podwójnego wiązania) nie jest odpowiednim substratem dla dehydrogenazy acylo-CoA lub hydratazy enoilowej-CoA :
- Jeżeli CoA zawiera cis-Δ 3 wiązanie , a następnie cis-Δ 3 - enoilo-CoA izomeraza przekształci wiązanie z trans-Δ 2 wiązania, która jest stałym substratem.
- Jeżeli CoA zawiera cis-Δ 4 podwójne wiązanie , to jego odwodornienia daje grupę 2,4-dienoyl związek pośredni, który jest substratem dla hydrataza enoilo-CoA. Jednakże enzym 2,4 Dienoyl CoA reduktazy zmniejsza pośredniego, przy użyciu NADPH do trans-Δ 3 -enoyl CoA. Jak w powyższym przypadku, związek ten przekształca się w odpowiedni związek pośredni za pomocą izomerazy 3,2-enoilo-CoA.
Podsumowując:
- Wiązania podwójne o nieparzystych numerach są obsługiwane przez izomerazę.
- Wiązania podwójne o numerach parzystych przez reduktazę (która tworzy wiązanie podwójne o numerach nieparzystych)
Peroksysomalna beta-oksydacja
Utlenianie kwasów tłuszczowych występuje również w peroksysomach, gdy łańcuchy kwasów tłuszczowych są zbyt długie, aby mitochondria mogły sobie z nimi poradzić. W peroksysomach stosowane są te same enzymy, co w macierzy mitochondrialnej i wytwarzany jest acetylo-CoA. Uważa się, że kwasy tłuszczowe o bardzo długim łańcuchu (większym niż C-22), rozgałęzione kwasy tłuszczowe, niektóre prostaglandyny i leukotrieny ulegają początkowemu utlenianiu w peroksysomach, aż do powstania oktanoilo-CoA , w którym to momencie ulega oksydacji mitochondrialnej.
Jedną istotną różnicą jest to, że utlenianie w peroksysomach nie jest połączone z syntezą ATP . Zamiast tego elektrony o wysokim potencjale są przenoszone do O 2 , co daje H 2 O 2 . Generuje jednak ciepło. Enzym katalazę , występuje głównie w peroksyzomach i cytozolu z erytrocytów (a niekiedy w mitochondriach ) przekształca nadtlenku wodoru do wody i tlenu .
Peroksysomalna β-oksydacja wymaga również enzymów specyficznych dla peroksysomu i bardzo długich kwasów tłuszczowych. Istnieją cztery kluczowe różnice między enzymami używanymi do mitochondrialnego i peroksysomalnego β-oksydacji:
- NADH utworzony w trzecim etapie utleniania nie może być ponownie utleniony w peroksysomie, więc równoważniki redukujące są eksportowane do cytozolu.
- β-utlenianie w peroksysomie wymaga użycia peroksysomalnej acylotransferazy karnityny (zamiast acylotransferazy karnityny I i II stosowanej przez mitochondria) do transportu aktywowanej grupy acylowej do mitochondriów w celu dalszego rozkładu.
- Pierwszy etap utleniania w peroksysomie jest katalizowany przez enzym oksydazę acylo-CoA .
- Β-ketothiolase stosowane w peroksysomu beta-utleniania ma zmienioną specyficzność substratową, różny od mitochondrialnej P-ketothiolase .
Utlenianie peroksysomalne jest wywoływane przez dietę wysokotłuszczową i podawanie leków hipolipidemicznych, takich jak klofibrat .
Uzysk energii
Wydajność ATP dla każdego cyklu utleniania to teoretycznie maksymalna wydajność 17, ponieważ NADH wytwarza 3 ATP, FADH 2 wytwarza 2 ATP, a pełna rotacja Acetyl-CoA w cyklu kwasu cytrynowego wytwarza 12 ATP. W praktyce jest bliższa 14 ATP dla pełnego cyklu utleniania, ponieważ nie osiąga się teoretycznej wydajności - generalnie jest bliższa 2,5 ATP na wytworzoną cząsteczkę NADH, 1,5 ATP na każdą wytworzoną cząsteczkę FADH 2 , co odpowiada 10 ATP na cykl TCA (zgodnie ze stosunkiem P/O ), podzielony w następujący sposób:
Źródło | ATP | Całkowity |
1 FADH 2 | x 1,5 ATP | = 1,5 ATP (teoretycznie 2 ATP) |
1 NADH | x 2,5 ATP | = 2,5 ATP (teoretycznie 3 ATP) |
1 acetylo-CoA | x 10 ATP | = 10 ATP (teoretycznie 12 ATP) |
CAŁKOWITY | = 14 ATP |
W przypadku parzystych tłuszczów nasyconych (C 2n ) konieczne jest utlenianie n-1, a końcowy proces daje dodatkowy acetylo-CoA. Ponadto dwa równoważniki ATP są tracone podczas aktywacji kwasu tłuszczowego. Dlatego całkowity uzysk ATP można określić jako:
- (n - 1) * 14 + 10 - 2 = całkowita ATP
lub
- 7n-6 (alternatywnie)
Na przykład wydajność ATP palmitynianu (C 16 , n = 16 ) wynosi:
- 7 * 16 - 6 = 106 ATP
Reprezentowane w formie tabeli:
Źródło | ATP | Całkowity |
7 FADH 2 | x 1,5 ATP | = 10,5 ATP |
7 NADH | x 2,5 ATP | = 17,5 ATP |
8 acetylo-CoA | x 10 ATP | = 80 ATP |
Aktywacja | = -2 ATP | |
INTERNET | = 106 ATP |
W przypadku nieparzystego tłuszczu nasyconego (C 2n ) konieczne jest utlenianie 0,5 * n - 1,5, a końcowy proces daje dodatkowy palmitoil CoA, który jest następnie przekształcany w sukcynylo-CoA w reakcji karboksylacji i w ten sposób generuje dodatkowe 5 ATP (1 ATP jest jednak zużywany w procesie karboksylacji, tworząc w ten sposób 4 ATP netto). Ponadto dwa równoważniki ATP są tracone podczas aktywacji kwasu tłuszczowego. Dlatego całkowity uzysk ATP można określić jako:
- (0,5 n - 1,5) * 14 - 2 = całkowita ATP
lub
- 7n-19 (alternatywnie)
Na przykład wydajność ATP kwasu margarowego (C 17 , n = 17 ) wynosi:
- 7 * 17 - 19 = 100
W przypadku źródeł, które wykorzystują większe liczby produkcji ATP opisane powyżej, suma wyniesie 129 ATP ={(8-1)*17+12-2} równoważników na palmitynian.
Beta-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych zmienia wydajność ATP ze względu na zapotrzebowanie na dwa możliwe dodatkowe enzymy.
Podobieństwa między beta-oksydacją a cyklem kwasu cytrynowego
Reakcje beta utleniania i część cyklu kwasu cytrynowego wykazują podobieństwa strukturalne w trzech z czterech reakcji beta utleniania: utleniania przez FAD, hydratacji i utleniania przez NAD + . Każdy enzym tych szlaków metabolicznych wykazuje podobieństwo strukturalne.
Znaczenie kliniczne
W szlaku β-oksydacji występuje co najmniej 25 enzymów i swoistych białek transportowych. Spośród nich 18 jest związanych z chorobami człowieka jako wrodzonymi wadami metabolizmu .
Ponadto badania wskazują, że zaburzenia lipidowe biorą udział w różnych aspektach nowotworzenia, a metabolizm kwasów tłuszczowych sprawia, że komórki nowotworowe są bardziej odporne na niedotlenione środowisko. W związku z tym komórki rakowe mogą wykazywać nieregularny metabolizm lipidów w odniesieniu zarówno do syntezy kwasów tłuszczowych, jak i mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych (FAO), które są zaangażowane w różne aspekty nowotworzenia i wzrostu komórek.
Zobacz też
- Metabolizm kwasów tłuszczowych
- Zaburzenie metabolizmu kwasów tłuszczowych
- Lipoliza
- cykl Krebsa
- Utlenianie omega
- Utlenianie alfa
Bibliografia
Dalsza lektura
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). „Niektóre kwasy tłuszczowe wymagają dodatkowych etapów degradacji” . Biochemia (wyd. 5). Nowy Jork: WH Freeman. Numer ISBN 978-0-7167-4684-3.
Zewnętrzne linki
- Silva P. „Chemiczna logika metabolizmu kwasów tłuszczowych” . Uniwersytet Fernando Pessoa. Zarchiwizowane z oryginału w dniu 16 marca 2010 r.
- „Animacja utleniania kwasów tłuszczowych” . Nauka Cengage .
- „Zintegrowane wzory do obliczania wydajności ATP kwasów tłuszczowych” .