Astroglioza - Astrogliosis
| Astroglioza | |
|---|---|
 Powstawanie reaktywnych astrocytów po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
| |
| Terminologia anatomiczna |
Astroglioza (znana również jako astrocytoza lub określana jako astroglioza reaktywna ) to nieprawidłowy wzrost liczby astrocytów spowodowany zniszczeniem pobliskich neuronów z urazu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , infekcji , niedokrwienia , udaru , odpowiedzi autoimmunologicznych lub choroby neurodegeneracyjnej . W zdrowej tkance nerwowej astrocyty odgrywają kluczową rolę w dostarczaniu energii, regulacji przepływu krwi, homeostazie płynu pozakomórkowego, homeostazie jonów i przekaźników, regulacji funkcji synaps i przebudowie synaptycznej. Astroglioza zmienia ekspresję molekularną i morfologię astrocytów, na przykład w odpowiedzi na infekcję, powodując w ciężkich przypadkach tworzenie blizn glejowych, które mogą hamować regenerację aksonów .
Powoduje
Reaktywna astroglioza to spektrum zmian w astrocytach, które występują w odpowiedzi na wszystkie formy uszkodzenia i choroby OUN. Zmiany spowodowane reaktywną astrogliozą różnią się w zależności od ciężkości uszkodzenia OUN wzdłuż stopniowanego kontinuum postępujących zmian w ekspresji molekularnej, postępującego przerostu komórek , proliferacji i tworzenia blizn.
Obrażenia neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym spowodowane infekcją, urazem, niedokrwieniem, udarem, nawracającymi drgawkami, reakcjami autoimmunologicznymi lub innymi chorobami neurodegeneracyjnymi mogą powodować reaktywne astrocyty.
Kiedy astroglioza sama w sobie jest patologiczna, zamiast normalnej odpowiedzi na problem patologiczny, nazywa się ją astrocytopatią .
Funkcje i efekty
Reaktywne astrocyty mogą przynosić korzyści lub szkodzić otaczającym komórkom nerwowym i nienerwowym. Przechodzą szereg zmian, które mogą zmienić aktywność astrocytów poprzez nabycie lub utratę funkcji, które przyczyniają się do ochrony i naprawy neuronów, bliznowacenia glejowego i regulacji zapalenia OUN .
Ochrona i naprawa neuronów
Proliferujące reaktywne astrocyty mają kluczowe znaczenie dla tworzenia i funkcjonowania blizn w celu zmniejszenia rozprzestrzeniania się i utrzymywania komórek zapalnych , utrzymania naprawy bariery krew-mózg (BBB), zmniejszenia uszkodzenia tkanek i rozmiaru zmian oraz zmniejszenia utraty neuronów i demielinizacji.
Reaktywne astrocyty chronią przed stresem oksydacyjnym poprzez produkcję glutationu i odpowiadają za ochronę komórek OUN przed toksycznością NH 4 + . Chronią komórki i tkankę OUN różnymi metodami, takimi jak wychwyt potencjalnie ekscytotoksycznego glutaminianu , uwalnianie adenozyny i degradacja peptydów amyloidu β . Reaktywne astrocyty ułatwiają również naprawę przerwania bariery krew-mózg poprzez ich bezpośrednie oddziaływanie na końcach (charakterystyczna struktura astrocytów ) ze ścianami naczyń krwionośnych, które indukują właściwości bariery krew-mózg .
Wykazano również, że zmniejszają obrzęk naczyniopochodny po urazie, udarze lub wodogłowie obturacyjnym .
Powstawanie blizn
Proliferujące reaktywne astrocyty tworzące blizny są konsekwentnie znajdowane wzdłuż granic między zdrowymi tkankami a kieszeniami uszkodzonej tkanki i komórek zapalnych. Zwykle występuje to po szybkiej, lokalnie wywołanej reakcji zapalnej na ostre urazowe uszkodzenie rdzenia kręgowego i mózgu . W swojej ekstremalnej postaci astroglioza reaktywna może prowadzić do pojawienia się nowo namnożonych astrocytów i tworzenia blizn w odpowiedzi na poważne uszkodzenie tkanki lub stan zapalny.
Wyzwalacze molekularne, które prowadzą do powstania tej blizny, obejmują czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), endotelinę 1 i trifosforan adenozyny (ATP). Dojrzałe astrocyty mogą ponownie wejść w cykl komórkowy i rozmnażać się podczas tworzenia blizn. Niektóre proliferujące reaktywne astrocyty mogą pochodzić z komórek progenitorowych NG2 w miąższu miejscowym z komórek progenitorowych wyściółki po urazie lub udarze. Istnieją również multipotencjalne komórki progenitorowe w tkance podwyściółkowej, które eksprymują kwaśne białko włókniste gleju ( GFAP ) i generują komórki potomne, które migrują do miejsc urazu po urazie lub udarze.
Regulacja stanu zapalnego
Reaktywne astrocyty są związane z normalną funkcją astrocytów. Astrocyty biorą udział w złożonej regulacji zapalenia OUN, które prawdopodobnie jest zależne od kontekstu i regulowane przez multimodalne zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe zdarzenia sygnalizacyjne. Mają zdolność wytwarzania różnych typów cząsteczek o potencjale pro- lub przeciwzapalnym w odpowiedzi na różne rodzaje stymulacji. Astrocyty intensywnie oddziałują z mikroglejem i odgrywają kluczową rolę w zapaleniu OUN. Reaktywne astrocyty mogą następnie prowadzić do nieprawidłowej funkcji astrocytów i wpływać na ich regulację i odpowiedź na stan zapalny.
Odnosząc się do działania przeciwzapalnego , reaktywne tworzące blizny astrocyty pomagają zmniejszyć rozprzestrzenianie się komórek zapalnych podczas lokalnie inicjowanych odpowiedzi zapalnych na urazowe uszkodzenie lub podczas inicjowanych obwodowo adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych. W odniesieniu do potencjału prozapalnego, pewne cząsteczki w astrocytach są związane ze wzrostem stanu zapalnego po urazie.
We wczesnych stadiach po urazach astrocyty nie tylko aktywują stan zapalny, ale także z czasem tworzą silne bariery migracji komórek. Bariery te oznaczają obszary, w których potrzebny jest intensywny stan zapalny i ograniczają rozprzestrzenianie się komórek zapalnych i czynników zakaźnych do pobliskiej zdrowej tkanki. Reakcje na urazy OUN faworyzują mechanizmy, które utrzymują małe urazy w stanie niezakażonym. Hamowanie migracji komórek zapalnych i czynników zakaźnych doprowadziło do przypadkowego produktu ubocznego hamowania regeneracji aksonów, ze względu na redundancję między sygnałami migracji między typami komórek.
Mechanizmy biologiczne
Zmiany wynikające z astrogliozy są regulowane w sposób specyficzny dla kontekstu przez określone zdarzenia sygnalizacyjne, które mogą modyfikować zarówno charakter, jak i stopień tych zmian. W różnych warunkach stymulacji astrocyty mogą wytwarzać międzykomórkowe cząsteczki efektorowe, które zmieniają ekspresję cząsteczek w aktywności komórkowej struktury komórkowej, metabolizmu energii, sygnalizacji wewnątrzkomórkowej oraz transporterów i pomp błonowych. Reaktywne astrocyty reagują zgodnie z różnymi sygnałami i wpływają na funkcję neuronów. Mediatory molekularne są uwalniane przez neurony , mikroglej , komórki linii oligodendrocytów , śródbłonek , leukocyty i inne astrocyty w tkance OUN w odpowiedzi na zmiany, od subtelnych zaburzeń komórkowych do intensywnego uszkodzenia tkanki. Wynikające z tego efekty mogą obejmować regulację przepływu krwi, dostarczanie energii, funkcje synaptyczne i plastyczność neuronalną .
Cząsteczki sygnalizacyjne
Niewiele ze znanych cząsteczek sygnalizacyjnych i ich działanie jest rozumianych w kontekście reaktywnych astrocytów reagujących na różne stopnie zniewagi.
Regulacja w górę GFAP , która jest indukowana przez FGF , TGFB i rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF), jest klasycznym markerem reaktywnej glejozy. Regeneracja aksonów nie występuje na obszarach ze wzrostem GFAP i wimentyny . Paradoksalnie, wzrost produkcji GFAP jest również specyficzny dla minimalizacji rozmiaru zmiany i zmniejszenia ryzyka autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia oraz udaru mózgu .
Transportery i kanały
Obecność transporterów glutaminianu astrocytów wiąże się ze zmniejszoną liczbą napadów padaczkowych i zmniejszoną neurodegeneracją, podczas gdy białko Cx43 połączenia szczelinowego astrocytów przyczynia się do neuroprotekcyjnego efektu prekondycjonowania do hipoksji . Ponadto AQP4 , kanał wodny w astrocytach, odgrywa kluczową rolę w obrzęku cytotoksycznym i pogorszeniu wyników po udarze .
Patologie neurologiczne
Utrata lub zaburzenie funkcji normalnie wykonywanych przez astrocyty lub reaktywne astrocyty podczas procesu reaktywnej astrogliozy może leżeć u podstaw dysfunkcji nerwów i patologii w różnych stanach, w tym urazie , udarze , stwardnieniu rozsianym i innych. Oto niektóre przykłady:
- Autoimmunologiczne zniszczenie końcowych stóp astrocytów, które stykają się i otaczają naczynia krwionośne, jest związane z zapaleniem OUN i postacią stwardnienia rozsianego
- Zespół Rasmussena zniszczenie astrocytów przez autoprzeciwciała powoduje drgawki
- W choroby Alexandra , dominujący mutacja genu kodującego GFAP przyrost-funkcji jest związane z makro- gąbczastej , drgawki , psychomotoryczne zaburzeń i przedwczesnej śmierci.
- W rodzinnej postaci stwardnienia zanikowego bocznego ( ALS ), dominująca mutacja wzmocnienia funkcji genu kodującego dysmutazę ponadtlenkową (SOD) prowadzi do wytwarzania reaktywnych astrocytów cząsteczek, które są toksyczne dla neuronów ruchowych.
Reaktywne astrocyty mogą być również stymulowane przez specyficzne kaskady sygnałowe, aby uzyskać szkodliwe efekty, takie jak:
- Zaostrzenie stanu zapalnego poprzez produkcję cytokin
- Produkcja i uwalnianie neurotoksycznych poziomów reaktywnych form tlenu
- Uwalnianie potencjalnie ekscytotoksycznego glutaminianu
- Potencjalny wkład w genezę napadów
- Uszkodzenie funkcji bariery krew-mózg w wyniku wytwarzania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego
- Cytotoksycznych obrzęk podczas urazu i udaru mózgu poprzez AQP4 nadaktywność
- Potencjał przewlekłej aktywacji astrocytów przez cytokiny przyczyniający się do przewlekłego bólu
Reaktywne astrocyty mogą potencjalnie promować toksyczność neuronalną poprzez wytwarzanie cząsteczek cytotoksycznych, takich jak rodniki tlenku azotu i inne reaktywne formy tlenu , które mogą uszkadzać pobliskie neurony. Reaktywne astrocyty mogą również promować wtórną degenerację po uszkodzeniu OUN.
Nowatorskie techniki terapeutyczne
Ze względu na destrukcyjne skutki astrogliozy, które obejmują zmienioną ekspresję molekularną, uwalnianie czynników zapalnych, proliferację astrocytów i dysfunkcję neuronów, naukowcy poszukują obecnie nowych sposobów leczenia astrogliozy i chorób neurodegeneracyjnych. Różne badania wykazały rolę astrocytów w chorobach takich jak choroba Alzheimera , stwardnienie zanikowe boczne ( ALS ), choroba Parkinsona i Huntingtona . Zapalenie wywołane przez reaktywną astrogliozę nasila wiele z tych chorób neurologicznych. Aktualne badania badają możliwe korzyści z hamowania stanu zapalnego wywołanego przez reaktywną glejozę w celu zmniejszenia jego działania neurotoksycznego.
Neurotrofiny są obecnie badane jako możliwe leki chroniące neurony, ponieważ wykazano, że przywracają funkcję neuronów. Na przykład kilka badań wykorzystywało czynniki wzrostu nerwów do odzyskania niektórych funkcji cholinergicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera .
Funkcja antyglejozy BB14
Jednym konkretnym kandydatem na lek jest BB14, który jest peptydem podobnym do czynnika wzrostu nerwów, który działa jako agonista TrkA . Wykazano, że BB14 zmniejsza reaktywną astrogliozę po urazach nerwów obwodowych u szczurów, działając na różnicowanie komórek DRG i PC12. Chociaż potrzebne są dalsze badania, BB14 ma potencjał do leczenia różnych chorób neurologicznych. Dalsze badania neurotrofin mogą potencjalnie prowadzić do opracowania wysoce selektywnej, silnej i małej neurotrofiny, która celuje w reaktywną glejozę w celu złagodzenia niektórych chorób neurodegeneracyjnych.
Funkcja regulacyjna TGFB
TGFB jest cząsteczką regulatorową zaangażowaną w produkcję proteoglikanów . Ta produkcja jest zwiększona w obecności bFGF lub interleukiny1 . Przeciwciało anty-TGFβ może potencjalnie zmniejszać regulację w górę GFAP po urazach OUN, promując regenerację aksonów.
Leczenie bromkiem etydyny
Wstrzyknięcie bromku etydyny zabija wszystkie komórki glejowe OUN ( oligodendrocyty i astrocyty ), ale pozostawia nienaruszone aksony, naczynia krwionośne i makrofagi . Zapewnia to środowisko sprzyjające regeneracji aksonów przez około cztery dni. Po czterech dniach, glej OUN ponownie wkracza w obszar iniekcji, a regeneracja aksonów jest w konsekwencji zahamowana. Wykazano, że ta metoda zmniejsza bliznowacenie glejowe po urazie OUN.
Aktywność metaloprotineazy
Komórki prekursorowe oligodendrocytów i komórki glejaka C6 wytwarzają metaloproteinazę , która, jak wykazano, inaktywuje rodzaj hamującego proteoglikanu wydzielanego przez komórki Schwanna . W konsekwencji, zwiększona metaloproteinaza w środowisku wokół aksonów może ułatwiać regenerację aksonów poprzez degradację cząsteczek hamujących ze względu na zwiększoną aktywność proteolityczną.