Zanamiwir - Zanamivir
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / Oo ə n ć m ɪ V ɪər / |
| Nazwy handlowe | Relenza |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Wdychanie, IV |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 2% (doustnie) |
| Wiązanie białek | <10% |
| Metabolizm | Nieistotny |
| Okres półtrwania eliminacji | 2,5-5,1 godziny |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.218.632 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 20 N 4 O 7 |
| Masa cząsteczkowa | 332.313 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Zanamivir to lek stosowany w leczeniu i zapobieganiu grypie wywołanej przez wirusy grypy A i B . Jest inhibitorem neuraminidazy i został opracowany przez australijską firmę biotechnologiczną Biota Holdings. Został licencjonowany przez Glaxo w 1990 r. i zatwierdzony w USA w 1999 r., wyłącznie do stosowania w leczeniu grypy. W 2006 roku został zatwierdzony do zapobiegania grypie typu A i B. Zanamivir był pierwszym komercyjnie opracowanym inhibitorem neuraminidazy. Obecnie jest sprzedawany przez GlaxoSmithKline pod nazwą handlową Relenza jako proszek do inhalacji doustnej.
Zastosowania medyczne
Zanamivir jest stosowany w leczeniu infekcji wywołanych przez wirusy grypy A i B, ale u zdrowych osób ogólne korzyści wydają się niewielkie. Zmniejsza ryzyko zachorowania na grypę objawową, ale nie bezobjawową. Połączenie niepewności diagnostycznej, ryzyka oporności na szczepy wirusa, możliwych skutków ubocznych i kosztów finansowych przewyższają niewielkie korzyści ze stosowania zanamiviru w profilaktyce i leczeniu zdrowych osób.
Od tego czasu u Chińczyków zakażonych ptasią grypą A H7N9 podczas leczenia zanamivirem znaleziono geny wyrażające oporność na zanamivir.
Leczenie
U zdrowych osób ogólne korzyści wydają się być niewielkie. Zanamiwir skraca czas trwania objawów choroby grypopodobnej (niepotwierdzonej grypy lub „grypy”) o mniej niż jeden dzień. U dzieci z astmą nie stwierdzono wyraźnego wpływu na czas do pierwszego złagodzenia objawów. Nie jest jasne, czy wpływa to na ryzyko konieczności hospitalizacji, czy na ryzyko śmierci. Nie ma dowodów na to, że zanamivir zmniejsza liczbę hospitalizacji, zapalenia płuc i innych powikłań grypy, takich jak zapalenie oskrzeli , zapalenie ucha środkowego i zapalenie zatok . Zanamiwir nie zmniejszał ryzyka zgłoszonego przez badacza zapalenia płuc lub potwierdzonego radiologicznie zapalenia płuc u dorosłych. Wpływ na zapalenie płuc u dzieci również nie był znaczący.
Zapobieganie
Niskie do umiarkowanych dowody wskazują, że zmniejsza ryzyko zachorowania na grypę o 1 do 12% u osób narażonych. Badania dotyczące profilaktyki wykazały, że zanamiwir zmniejsza ryzyko objawowej grypy u osób i gospodarstw domowych, ale nie ma dowodów na wpływ na bezobjawową grypę lub inne choroby grypopodobne. Nie było również dowodów na zmniejszenie ryzyka rozprzestrzeniania się wirusa grypy z osoby na osobę. Dowody na korzyść w zapobieganiu grypie u dzieci są słabe, z obawy o stronniczość publikacji w piśmiennictwie.
Opór
Od 2009 r. żadna grypa nie wykazała żadnych oznak oporu w USA. Metaanaliza z 2011 roku wykazały, że odporność zanamiwir były rzadko zgłaszane. Oporność na leki przeciwwirusowe może pojawić się podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi u niektórych osób (np. z obniżoną odpornością ). W 2013 roku u chińskich pacjentów zakażonych ptasią grypą A H7N9 wykryto geny wyrażające oporność na zanamivir (i oseltamivir ).
Niekorzystne skutki
Dawkowanie jest ograniczone do drogi inhalacyjnej. Ogranicza to jego stosowanie, ponieważ leczenie astmatyków może wywołać skurcz oskrzeli . W 2006 roku Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) stwierdziła, że po wstępnym zatwierdzeniu preparatu Relenza u niektórych pacjentów zgłaszano problemy z oddychaniem (skurcz oskrzeli), w tym zgony. Większość z tych pacjentów miała astmę lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Z tego względu produkt Relenza nie był zalecany do leczenia lub profilaktyki grypy sezonowej u osób z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. W 2009 r. ulotka dołączona do opakowania zanamiwiru zawiera informacje dotyczące ostrożności dotyczące ryzyka skurczu oskrzeli u pacjentów z chorobami układu oddechowego. GlaxoSmithKline (GSK) i FDA powiadomiły pracowników służby zdrowia o zgłoszeniu zgonu pacjenta z grypą, który otrzymał proszek do inhalacji zanamivir, który został rozpuszczony i podany za pomocą wentylacji mechanicznej.
U dorosłych nie było zwiększonego ryzyka zgłoszonych zdarzeń niepożądanych w badaniach. Niewiele było dowodów na możliwe szkody związane z leczeniem dzieci zanamiwirem. Nie stwierdzono, aby zanamiwir powodował skutki toksyczne i ma niską ogólnoustrojową ekspozycję na organizm ludzki.
Mechanizm akcji
Zanamiwir działa poprzez wiązanie się z miejscem aktywnym o neuraminidazy białka, co powoduje, że wirus grypy w stanie uciec się w komórce gospodarza i zakażać inne. Jest także inhibitorem replikacji wirusa grypy in vitro i in vivo . W badaniach klinicznych stwierdzono, że zanamiwir skraca czas do ustąpienia objawów o 1,5 dnia, jeśli leczenie rozpoczęto w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów.
Biodostępność zanamiwiru wynosi 2%. Po inhalacji zanamiwir gromadzi się w płucach i jamie ustnej , gdzie do 15% dawki jest wchłaniane i wydalane z moczem.
Historia
Zanamivir został po raz pierwszy wytworzony w 1989 roku przez naukowców kierowanych przez Petera Colmana i Josepha Varghese z australijskiego CSIRO , we współpracy z Victorian College of Pharmacy i Monash University . Zanamivir był pierwszym z inhibitorów neuraminidazy . Odkrycie zostało początkowo sfinansowane przez australijską firmę biotechnologiczną Biota i było częścią trwającego programu Biota mającego na celu opracowanie środków przeciwwirusowych poprzez racjonalne projektowanie leków . Jego strategia opierała się na dostępności struktury neuraminidazy grypy w krystalografii rentgenowskiej . Już w 1974 roku wiedziano również, że kwas 2-deoksy-2,3-didehydro- N- acetyloneuraminowy (DANA), analog kwasu sialowego , jest inhibitorem neuraminidazy.
Techniki chemii obliczeniowej wykorzystano do sondowania aktywnego miejsca enzymu, próbując zaprojektować pochodne DANA, które ściśle wiązałyby się z resztami aminokwasowymi miejsca katalitycznego, a więc byłyby silnymi i specyficznymi inhibitorami enzymu. Oprogramowanie GRID firmy Molecular Discovery zostało wykorzystane do określenia energetycznie korzystnych interakcji między różnymi grupami funkcyjnymi i resztami w kanionie miejsca katalitycznego. Tych badań wykazały, ujemnie naładowany strefie zachodzi w miejscu aktywnym neuraminidazy, który leży w jednej linii z C 4, grupę hydroksylową DANA. Ten hydroksyl jest zatem zastąpiony dodatnio naładowaną grupą aminową; wykazano, że 4-amino DANA jest 100 razy lepszy jako inhibitor niż DANA, dzięki tworzeniu mostka solnego z konserwowanym kwasem glutaminowym (119) w miejscu aktywnym. Zauważono również, że Glu 119 znajduje się na dnie konserwowanej kieszeni w miejscu aktywnym, która jest wystarczająco duża, aby pomieścić większą, ale bardziej podstawową grupę funkcyjną guanidyny . W rezultacie uzyskano zanamiwir, analogowy inhibitor neuraminidazy w stanie przejściowym.
Ponieważ Biota była małą firmą, nie miała zasobów, aby samodzielnie wprowadzić zanamivir na rynek. W 1990 roku prawa patentowe zanamivir zostały udzielone Glaxo, obecnie GlaxoSmithKline (GSK). Umowa licencyjna uprawniała Biotę do otrzymania 7% opłaty licencyjnej od sprzedaży zanamiwiru przez Glaxo.
W 1999 r. produkt został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych i Europie w leczeniu grypy A i B. Komitet doradczy FDA w głosowaniu od 13 do 4 zalecił, aby nie został zatwierdzony, ponieważ nie był skuteczny i nie był bardziej skuteczny. niż placebo, gdy pacjenci przyjmowali inne leki, takie jak paracetamol. Jednak kierownictwo FDA unieważniło komisję i skrytykowało jej recenzenta, biostatystyka Michaela Elashoffa. Recenzja oseltamiwiru, która również była w tym czasie w trakcie zatwierdzania, została mu odebrana i przeniesiona na kogoś innego. W 2006 r. zanamivir został zatwierdzony w USA i Europie do zapobiegania grypie A i B.
Chociaż zanamivir był pierwszym inhibitorem neuraminidazy na rynku, miał tylko kilka miesięcy przewagi nad drugim uczestnikiem, oseltamiwirem (Tamiflu) w postaci doustnej kapsułki.
Kiedy po raz pierwszy pojawił się na rynku w USA w latach 1999/2000, zanamivir zdobył tylko 25% rynku leków przeciwwirusowych na grypę, pomimo ogromnej kampanii promocyjnej. Pod koniec tego sezonu Tamiflu wyprzedzał zanamivir 3:1. W tym sezonie zanamivir doświadczył światowych ostrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa, które wiązały się z ryzykiem skurczu oskrzeli i śmierci. Glaxo następnie ograniczyło sprzedaż zanamiviru, a dominacja Tamiflu wzrosła. Więcej niż USA $ 20 mln warte zanamiwir sprzedawane przez Glaxo w pierwszym sezonie amerykańskiego został zwrócony do firmy w ciągu najbliższych dwóch sezonów, ponieważ jego sprzedaż do pacjentów były znacznie mniej niż oczekiwano.
Biota wszczęła postępowanie sądowe w 2004 r., zarzucając Glaxo ograniczenie sprzedaży zanamiviru jako naruszenie umowy. Biota twierdził o A $ 700 mln Glaxo. Po tym, jak Biota spędziła cztery lata próbując rozwijać swoją sprawę i ponosząc 50 milionów dolarów kosztów sądowych, firma zrezygnowała z roszczenia w lipcu 2008 roku, odzyskując tylko 20 milionów dolarów, w tym koszty prawne po ugodzie w mediacji. Biota odrzuciła wcześniejszą taktyczną ofertę Glaxo w wysokości 75 milionów dolarów plus koszty prawne.
W sierpniu 2006 roku Niemcy ogłosiły, że kupią 1,7 miliona dawek zanamiviru w ramach swojej strategii przygotowań do walki z ptasią grypą. „Zakup Niemiec pokazuje, że kraje zaczynają przyjmować zrównoważony pogląd na przygotowanie się na grypę” – powiedział Simon Tucker, szef badań w firmie Biota z Melbourne, gdzie pierwotnie opracowano zanamivir.
W kwietniu 2009 r. w Stanach Zjednoczonych i Meksyku zgłoszono wiele przypadków świńskiej grypy (wirus typu H1N1). Zanamivir jest jednym z dwóch leków przepisywanych w celu jego leczenia. W badaniu opublikowanym w czerwcu 2009 podkreślono pilną potrzebę zwiększenia zapasów oseltamiwiru o dodatkowe leki przeciwwirusowe, w tym zanamivir, w oparciu o ocenę działania tych leków w scenariuszu, że 2009 H1N1 neuraminidaza świńskiej grypy (NA) miałaby uzyskać Mutacja oporności na Tamiflu (His274Tyr), która jest obecnie powszechna w 99,6% wszystkich testowanych sezonowych szczepów H1N1.
W styczniu 2011 r. GSK ogłosiło, że rozpocznie badania III fazy nad dożylnym zanamiwirem w badaniu, które obejmie 20 krajów na półkuli północnej i południowej.