Choroba von Hippela-Lindaua - Von Hippel–Lindau disease

Choroba von Hippel-Lindau
Inne nazwy Rodzinna angiomatoza siatkówki móżdżku
Hippel Lindau.gif
Typowe rozmieszczenie naczyniaków zarodkowych w chorobie von Hippel-Lindau
Specjalność Genetyka medyczna , neurologia Edytuj to na Wikidanych

Choroba von Hippela-Lindaua ( VHL ), znana również jako zespół von Hippela-Lindaua , jest rzadkim zaburzeniem genetycznym z zajęciem wielu układów. Charakteryzuje się torbielami trzewnymi i łagodnymi guzami z możliwością późniejszej transformacji nowotworowej. Jest to rodzaj fakomatozy, który wynika z mutacji w genie supresorowym guza von Hippela-Lindaua na chromosomie 3p 25.3.

Symptomy i objawy

Zdjęcie lampy szczelinowej przedstawiające odwarstwienie siatkówki w chorobie von Hippel-Lindau

Oznaki i objawy związane z chorobą VHL obejmują bóle głowy, problemy z równowagą i chodzeniem, zawroty głowy, osłabienie kończyn, problemy ze wzrokiem i wysokie ciśnienie krwi. Stany związane z chorobą VHL obejmują angiomatozę , naczyniaki krwionośne , guz chromochłonny , rak nerkowokomórkowy , torbiele trzustki ( surowiczy cystadenoma trzustki ), guz worka śródlimfatycznego i obustronne torbielakogruczolaki brodawkowate najądrza (mężczyźni) lub więzadła szerokiego macicy (kobiety). Angiomatoza występuje u 37,2% pacjentów z chorobą VHL i zwykle występuje w siatkówce. W rezultacie utrata wzroku jest bardzo powszechna. Jednak inne narządy mogą być dotknięte: udary, zawały serca i choroby sercowo-naczyniowe są częstymi dodatkowymi objawami. Około 40% przypadków VHL objawia się naczyniakami zarodkowymi OUN i są one obecne w około 60-80%. Naczyniaki zarodkowe kręgosłupa występują w 13-59% przypadków VHL i są specyficzne, ponieważ 80% występuje w chorobie VHL. Chociaż wszystkie te guzy są powszechne w chorobie VHL, w około połowie przypadków występuje tylko jeden typ guza.

Patogeneza

Choroba jest spowodowana mutacjami genu supresorowego guza Von Hippel-Lindau (VHL) na krótkim ramieniu chromosomu 3 (3p25-26). Istnieje ponad 1500 mutacji germinalnych i somatycznych występujących w chorobie VHL.

Choroba von Hippela-Lindaua jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący .

Każda komórka w ciele ma 2 kopie każdego genu (poza tymi znajdującymi się w chromosomach płci, X i Y). W chorobie VHL jedna kopia genu VHL ma mutację i wytwarza wadliwe białko VHL (pVHL). Jednak druga kopia nadal wytwarza funkcjonalne białko. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący – jedna kopia wadliwego genu wystarcza, aby zwiększyć ryzyko rozwoju nowotworów.

Około 20% przypadków choroby VHL występuje u osób bez historii rodzinnej, znanych jako mutacje de novo . Odziedziczona mutacja genu VHL odpowiada za pozostałe 80 procent przypadków.

30-40% mutacji w genie VHL składa się z mutacji delecyjnych o długości 50-250 kb, które usuwają albo część genu, albo cały gen i regiony flankujące DNA. Pozostałe 60-70% chorób VHL spowodowane przez skracanie pVHL przez mutacje nonsensowne , mutacje INDEL lub mutacje miejsca złączenia .

Białko VHL

Regulacja HIF1α przez pVHL. Przy normalnych poziomach tlenu, HIF1α wiąże pVHL przez 2 hydroksylowane reszty proliny i jest poliubikwitynowany przez pVHL. Prowadzi to do jego degradacji przez proteasom. Podczas niedotlenienia reszty proliny nie są hydroksylowane i pVHL nie może się wiązać. HIF1α powoduje transkrypcję genów zawierających element odpowiedzi na hipoksję. W chorobie VHL mutacje genetyczne powodują zmiany w białku pVHL, zwykle w miejscu wiązania HIF1α.

Białko VHL (pVHL) bierze udział w regulacji białka znanego jako czynnik indukowany niedotlenieniem 1α (HIF1α). Jest to podjednostka heterodimerycznego czynnika transkrypcyjnego, który przy normalnych komórkowych poziomach tlenu jest silnie regulowany. W normalnych warunkach fizjologicznych pVHL rozpoznaje i wiąże się z HIF1α tylko wtedy, gdy obecny jest tlen z powodu posttranslacyjnej hydroksylacji 2 reszt proliny w białku HIF1α. pVHL jest ligazą E3, która ubikwitynuje HIF1α i powoduje jego degradację przez proteasom . W warunkach niskiego poziomu tlenu lub w przypadku choroby VHL, w której gen VHL jest zmutowany, pVHL nie wiąże się z HIF1α. Umożliwia to podjednostce dimeryzację z HIF1β i aktywację transkrypcji wielu genów, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego , płytkopochodnego czynnika wzrostu B , erytropoetyny i genów biorących udział w wychwytywaniu i metabolizmie glukozy. Nowa nowa mutacja zmiany sensu w genach VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G prowadząca do następujących odmian p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu w białku przyczyniły się do raka jasnokomórkowego nerki.

Diagnoza

Wykrycie guzów swoistych dla choroby VHL jest ważne w diagnostyce choroby. U osób z rodzinną historią choroby VHL do postawienia diagnozy może wystarczyć jeden hemangioblastoma, guz chromochłonny lub rak nerkowokomórkowy . Ponieważ wszystkie guzy związane z chorobą VHL można znaleźć sporadycznie, co najmniej dwa guzy muszą zostać zidentyfikowane, aby zdiagnozować chorobę VHL u osoby bez wywiadu rodzinnego.

Diagnostyka genetyczna jest również przydatna w diagnostyce choroby VHL. W dziedzicznej chorobie VHL do analizy DNA i identyfikacji mutacji można wykorzystać techniki takie jak Southern blot i sekwencjonowanie genów . Testy te można wykorzystać do badania przesiewowego członków rodzin osób dotkniętych chorobą VHL; Przypadki de novo, które powodują genetyczną mozaikę, są trudniejsze do wykrycia, ponieważ mutacje nie są wykrywane w białych krwinkach wykorzystywanych do analizy genetycznej.

Klasyfikacja

Chorobę VHL można podzielić według objawów klinicznych, chociaż grupy te często korelują z pewnymi typami mutacji obecnych w genie VHL.

Leczenie

Wczesne rozpoznanie i leczenie określonych objawów VHL może znacznie zmniejszyć powikłania i poprawić jakość życia. Z tego powodu osoby z chorobą VHL są zwykle rutynowo badane pod kątem naczyniaków siatkówki, naczyniaków zarodkowych OUN, raka jasnokomórkowego nerki i guza chromochłonnego. Naczyniaki zarodkowe OUN są zwykle usuwane chirurgicznie, jeśli są objawowe. W leczeniu objawowych naczyniaków siatkówki zwykle stosuje się fotokoagulację i krioterapię , chociaż można również zastosować leczenie antyangiogenne. Guzy nerki mogą być usunięte przez częściową nefrektomię lub inne techniki, takie jak ablacja falami radiowymi .

Belzutifan jest badanym lekiem w leczeniu raka nerkowokomórkowego związanego z chorobą von Hippela-Lindaua .

Epidemiologia

Choroba VHL ma częstość występowania 1 na 36 000 urodzeń. Do 65 roku życia dochodzi do ponad 90% penetracji. Wiek w chwili rozpoznania waha się od niemowlęctwa do 60-70 lat, przy czym średni wiek pacjenta w chwili rozpoznania klinicznego wynosi 26 lat.

Historia

Oryginalny opis choroby von Hippela

Niemiecki okulista Eugen von Hippel po raz pierwszy opisał naczyniaki oka w 1904 roku. Arvid Lindau opisał naczyniaki móżdżku i kręgosłupa w 1927 roku. Termin choroba von Hippela-Lindaua został po raz pierwszy użyty w 1936 roku; jednak jego użycie stało się powszechne dopiero w latach 70. XX wieku.

Wybitne przypadki

Przypuszcza się, że niektórzy potomkowie rodziny McCoy (zaangażowanej w feud Hatfield-McCoy w Appalachach w USA) mają VHL. W artykule, który ukazał się w Associated Press, endokrynolog z Vanderbilt University spekulował, że wrogość leżąca u podstaw sporu Hatfielda z McCoyem mogła być częściowo spowodowana konsekwencjami choroby von Hippela-Lindaua. Artykuł sugeruje, że rodzina McCoy była predysponowana do złych humorów, ponieważ wielu z nich miało guza chromochłonnego, który wytwarzał nadmiar adrenaliny i skłonność do wybuchowego temperamentu.

Nomenklatura

Inne rzadkie nazwy to: angiomatosis retinae, rodzinna angiomatoza móżdżkowo-siatkówkowa, hemangioblastomatoza móżdżkowo-siatkówkowa, choroba Hippela, zespół Hippela-Lindaua, HLS, VHL, choroba Lindaua lub angiomatoza siatkówkowo-móżdżkowa.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne