Schemat VAMP - VAMP regimen

Schemat VAMP lub chemioterapia VAMP to czterolekowy schemat chemioterapii skojarzonej , stosowany obecnie w leczeniu chłoniaka Hodgkina. Był to jeden z najwcześniejszych schematów chemioterapii skojarzonej, pierwotnie opracowany jako leczenie białaczki dziecięcej przez grupę naukowców z National Cancer Institute pod kierownictwem Emila Frei i Emila Freireicha . Pierwsza próba kliniczna VAMP rozpoczęła się w 1961 roku. Ponieważ po raz pierwszy zastosowano jednocześnie cztery chemioterapeutyki, próba była wówczas bardzo kontrowersyjna. Chociaż nowe schematy chemioterapii skojarzonej zastąpiły stosowanie VAMP w leczeniu białaczki dziecięcej, VAMP jest uważany za ważny prekursor nowoczesnych metod leczenia, potwierdzający skuteczność chemioterapii skojarzonej i prowadzący do stosowania schematów chemioterapii skojarzonej w leczeniu innych typów raka.

Schemat VAMP opracowany przez Freireicha i Frei był połączeniem winkrystyny , ametopteryny , merkaptopuryny i prednizonu . Teraz inne kombinacje i dawki, które są określane jako VAMP, w tym C-VAMP i reżim VAMP, który zastępuje merkaptopurynę z oryginalnej kombinacji doksorubicyną . Wszystkie te schematy wykorzystują synergistyczne efekty łączenia wielu środków chemioterapeutycznych.

Historia

Do 1960 roku pojawiło się kilka środków chemioterapeutycznych, wśród nich iperyty azotowe , antyfolany i analogi puryny , każdy z własną historią i rozwojem. Ponadto praca Howarda Skippera , który argumentował, że każda pozostała komórka nowotworowa w organizmie musi zostać wyeliminowana, aby zapewnić przeżycie pacjentowi, przesunęła praktykę kliniczną w kierunku bardziej agresywnych schematów chemioterapii. Co ważne, Skipper ustalił również, że jednoczesne stosowanie wielu leków chemioterapeutycznych zapewnia synergiczne korzyści w porównaniu z pojedynczymi środkami. Jednak pomysł chemioterapii skojarzonej spotkał się początkowo z oporem badaczy zaniepokojonych toksycznością wielu szkodliwych leków stosowanych jednocześnie.

VAMP pojawił się w okresie ostrożnych i metodycznych testów różnych kombinacji środków chemioterapeutycznych. Ze względu na ogromne możliwości kombinacji i potencjalne niebezpieczeństwa związane z tymi agresywnymi schematami, ten proces próbny był powolny i, zdaniem niektórych, nieskuteczny.

Emil Frei i Emil Friereich , badacze z National Cancer Institute (NCI), podjęli odważne i zdecydowane działania, proponując schemat czterech chemioterapeutyków, czyli więcej leków niż kiedykolwiek wcześniej próbowano. Agresywność i potencjalna śmiertelna toksyczność tej propozycji była niepokojąca dla wielu członków NCI, którzy uważali, że Frei i Freireich dokonali niebezpiecznego zerwania z systematycznymi procesami próbnymi, które charakteryzowały grupę białaczkową NCI. Jednak Frei i Freireich uważali, że obecne tempo NCI jest zbyt wolne, aby robić postępy.

Początkowo grupa białaczkowa odrzuciła propozycję VAMP, odmawiając finansowania do czasu zakończenia wielu obecnych badań. Jednakże ustalono, że badanie VAMP było prowadzone oddzielnie od reszty grupy białaczkowej w NCI. Próba rozpoczęła się w 1961 roku na dzieciach chorych na białaczkę.

W pierwszych tygodniach dzieci zostały zepchnięte na skraj śmierci przez cztery środki chemioterapeutyczne VAMP, z których każdy był sam cytotoksyczny. Jednak po kilku tygodniach szpik dziecięcy wygoił się, nastąpiła remisja, au wielu pacjentów białaczka była niewykrywalna. Te remisje zaskoczyły rówieśników Frei i Freirdricha i zyskały zwolenników nawet od tych, którzy wcześniej stawiali opór procesowi. Wskaźnik remisji ostatecznie wzrósł do 60%, a około połowa tych remisji utrzymywała się przez kilka lat.

Jednak w większości przypadków remisje nie były trwałe. Ponieważ żaden ze składników VAMP nie mógł przekroczyć bariery krew-mózg , nic nie powstrzymało białaczki przed ponownym pojawieniem się w układzie nerwowym i atakiem mózgu. Te nawroty okazały się śmiertelne dla wszystkich z wyjątkiem pięciu procent pacjentów.

Struktura molekularna winkrystyny

Mechanizmy działania

VAMP obejmuje cztery leki, winkrystynę, ametopterynę, metotreksat i prednizon, działające w ramach niezależnych szlaków, które działają zgodnie ze sobą jako terapia przeciwnowotworowa. Połączenie wielu leków chemioterapeutycznych w jednym leczeniu pomaga przezwyciężyć problem lekooporności. Co więcej, chemioterapia skojarzona umożliwia podawanie wielu niezależnie działających leków w ich maksymalnej dawce, co zwiększa toksyczność terapii wobec komórek rakowych, nie powodując śmierci pacjenta.

Winkrystyna to lek wyizolowany z barwinka madagaskarskiego , po raz pierwszy odkryty przez firmę Eli Lilly w 1958 r. W procesie poszukiwań obejmującym testowanie tysięcy ekstraktów roślinnych. Początkowo miał być lekiem przeciwcukrzycowym . Jednak wkrótce okazało się, że jest skutecznym środkiem przeciwbiałaczkowym nawet w małych dawkach. Winkrystyna działa poprzez wiązanie się i hamowanie wytwarzania mikrotubul we wrzecionie mitotycznym niezbędnym do replikacji komórkowej, zatrzymując podział komórki w metafazie. Ponieważ ich chromosomy nie są w stanie się rozdzielić, komórki ostatecznie umierają.

Struktura molekularna metotreksatu

Metotreksat lub amethopterin to lek opracowany przez Sidney Farber . Działa poprzez hamowanie produkcji kwasu foliowego , prekursora komórkowego DNA, który jest niezbędny do syntezy DNA . Zakłócając działanie kilku głównych enzymów biorących udział w produkcji kwasu foliowego, w tym reduktazy dihydrofolianu , metotreksat zakłóca replikację komórkową.

Struktura molekularna merkaptopuryny

Merkaptopuryna , czyli 6-MP, jest analogiem guaniny i hamuje replikację komórek poprzez wiele mechanizmów. 6-MP zatrzymuje syntezę puryny, a także produkty metabolizmu 6-MP zostają włączone podczas replikacji DNA, co prowadzi do niedopasowania nukleotydów, które wyzwala apoptozę poprzez mechanizmy naprawy DNA komórki.

Struktura molekularna prednizonu

Prednizon to kortykosteroid stosowany jako środek przeciwzapalny w leczeniu różnych schorzeń. Generalnie zmniejsza zaczerwienienia i obrzęki, ale jego zastosowanie w raku wiąże się z indukowaniem apoptozy w limfocytach. Pozostaje jeszcze więcej badań, aby określić dokładny mechanizm apoptozy indukowanej przez prednizon.

Bibliografia