Limfocyty naciekające guz - Tumor-infiltrating lymphocytes

Podczas fazy eliminacji immunologiczne komórki efektorowe, takie jak CTL i komórki NK, przy pomocy komórek dendrytycznych i komórek T CD4 + są w stanie rozpoznawać i eliminować komórki nowotworowe.

Limfocyty naciekające guz to białe krwinki , które opuściły krwiobieg i migrowały w kierunku guza . Są to komórki T oraz komórki B, i są częścią większej kategorii „komórek odpornościowych komórek naciekających nowotwór”, które składają się z dwóch jednojądrzastych i wielojądrzastych komórek immunologicznych (to znaczy, komórki T , komórki B , komórki naturalnych zabójców , makrofagi , neutrofile , dendrytyczne komórki , komórki tuczne , eozynofile , bazofile itp.) w różnych proporcjach. Ich liczebność różni się w zależności od typu i stadium guza, aw niektórych przypadkach ma związek z rokowaniem choroby

TIL można często znaleźć w nowotworu podścieliska i w samym guzie. Ich funkcje mogą się dynamicznie zmieniać w trakcie progresji guza oraz w odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową

Mikrografia w bardzo dużym powiększeniu limfocytów naciekających guz , w skrócie TIL , w przypadku raka jelita grubego . TIL mogą być również limfocytami naciekającymi guz w postaci orkiszu . Plama H&E .

TIL są zaangażowane w zabijanie komórek nowotworowych. Obecność limfocytów w guzach często wiąże się z lepszymi wynikami klinicznymi (po operacji lub immunoterapii).

Wykrywanie i charakterystyka

TIL można znaleźć między komórkami guza, ponieważ TIL w zrębie otaczającym komórki guza się nie liczy. TIL często unoszą się wokół guza bez faktycznej penetracji lub działania na komórki guza. Histologiczne definicje TIL są różne.

CD3 był używany do wykrywania limfocytów w próbkach nowotworów. Infiltrację immunologiczną guza można również określić za pomocą metod ekspresji genów, takich jak mikromacierze lub sekwencjonowanie RNA, za pomocą metod dekonwolucji , takich jak CIBERSORT . Takie metody pozwalają na systematyczne zliczanie TIL i charakteryzację mikrośrodowiska guza w różnych typach nowotworów i w tysiącach guzów, podejście w dużej mierze kierowane między innymi przez Asha Alizadeha i Ajita Johnsona . Wykrywanie ekspresji genów specyficznych dla różnych rodzajów populacji komórek odpornościowych można następnie zastosować do określenia stopnia naciekania limfocytów, jak wykazano w raku piersi. Aktywne środowisko immunologiczne w obrębie guza często wskazuje na lepsze rokowanie, co można określić na podstawie immunologicznej stałej odrzucenia .

Zastosowanie w autologicznej terapii komórkowej

Są kluczem do eksperymentalnej autologicznej terapii komórkowej (Contego) przerzutowego czerniaka. Autologiczna terapia TIL dla przerzutowego czerniaka charakteryzuje się szerokim rozpoznawaniem przez limfocyty T zarówno zdefiniowanych, jak i nieokreślonych antygenów nowotworowych, wobec wszystkich ograniczeń dotyczących ludzkich antygenów leukocytów (HLA) . TIL mogą nie tylko rozpoznawać antygeny różnicowania siebie / melanocytów z nadekspresją, takie jak Melan-A / MART-1 (specyficzne dla czerniaka), gp100, tyrozynaza i surwiwina, ale mogą również rozpoznawać inne nieznane antygeny specyficzne dla guza i osobnika cierpliwy.

Zastosowanie w terapii adopcyjnej z transferem limfocytów T.

Historia

Dr Steven Rosenberg i jego współpracownicy z Surgery Branch of the National Cancer Institute (NCI) zapoczątkował wykorzystanie TIL jako adoptywnej terapii z transferem komórek w leczeniu raka . Rosenberg i współpracownicy od ponad dwudziestu lat prowadzą badania kliniczne z zastosowaniem adoptywnej terapii komórkowej czerniaka metodą TIL. Adoptywna terapia komórkowa TIL jest obecnie rutynowym schematem w ośrodkach na całym świecie, w tym w MD Anderson Cancer Center, gdzie odtworzono obiektywne wskaźniki odpowiedzi pierwotnie obserwowane w NCI. Kilka ośrodków opracowało obecnie protokoły terapii TIL w leczeniu czerniaka, w tym MD Anderson Cancer Center w Houston w Teksasie, Ella Institute w Sheba Hospital w Izraelu i Copenhagen University Hospital w Herlev w Danii.

Proces

Limfocyty T specyficzne dla raka można uzyskać przez fragmentację i izolację limfocytów naciekających nowotwór lub za pomocą inżynierii genetycznej komórek z krwi obwodowej. Komórki są aktywowane i hodowane przed transfuzją do biorcy (nosiciela guza).

W terapii adoptywnego transferu limfocytów T TILs są namnażane ex vivo z guzów wyciętych chirurgicznie, które zostały pocięte na małe fragmenty lub z zawiesin pojedynczych komórek wyizolowanych z fragmentów guza. Zakłada się wiele indywidualnych kultur, hodowanych oddzielnie i testowanych pod kątem specyficznego rozpoznawania nowotworu. TIL namnaża się w ciągu kilku tygodni dużą dawką IL-2 na 24-dołkowych płytkach. Wybrane linie TIL, które wykazywały najlepszą reaktywność guza, są następnie dalej namnażane w „protokole szybkiej ekspansji” (REP), który wykorzystuje aktywację anty- CD3 przez typowy okres dwóch tygodni. Ostatnią infuzję po REP TIL podaje się pacjentowi. Proces ten może również obejmować wstępny schemat chemioterapii w celu zubożenia endogennych limfocytów w celu zapewnienia adoptywnie przeniesionym TIL wystarczającego dostępu do otaczania miejsc guza. Ten schemat chemioterapii jest podawany 7 dni przed rozszerzonym wlewem TIL. Obejmuje to wstępne leczenie połączeniem fludarabiny i cyklofosfamidu . Uważa się, że zubożenie limfocytów eliminuje negatywne skutki innych limfocytów, które mogą konkurować o czynniki wzrostu i zmniejsza działanie przeciwnowotworowe TIL, zmniejszając populacje limfocytów regulatorowych lub hamujących.

Sukces kliniczny

Połączenie TIL z wysoką dawką IL-2 przedstawia wiele badań klinicznych, w których odsetek skutecznych odpowiedzi wynosi blisko 50% lub więcej pacjentów. Podsumowując badania kliniczne terapii TIL, stwierdzono, że terapia TIL wywołuje całkowitą i trwałą regresję przerzutowego czerniaka. Zmniejszenie guza o 50% lub więcej obserwowano u około połowy pacjentów. Niektórzy pacjenci doświadczyli pełnej odpowiedzi bez wykrywalnego guza po wielu latach od leczenia. W jednym badaniu klinicznym spośród 93 pacjentów leczonych TIL, 19 pacjentów miało pełną remisję, która trwała dłużej niż 3 lata.

Trwają badania kliniczne z wykorzystaniem TIL do leczenia nowotworów przewodu pokarmowego, takich jak rak jelita grubego i nowotworów związanych z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), takich jak rak szyjki macicy . W raku jelita grubego TIL są związane z rakiem niestabilności mikrosatelitarnej , co można zaobserwować w zespole Lyncha . Ponadto TIL są związane z najskuteczniejszą terapią inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego w raku przewodu pokarmowego. Są ważnym czynnikiem prognostycznym w czerniaku, a wyższy poziom wiąże się z lepszymi wynikami. TIL są również związane z lepszymi wynikami leczenia w nabłonkowym raku jajnika .

Trwają badania nad zastosowaniem TIL w leczeniu innych typów nowotworów, w tym płuc, jajnika, pęcherza i piersi.

Związki z leczeniem raka

Terapia TIL w połączeniu z wcześniejszym leczeniem immunoterapeutycznym, takim jak IL-2 i anty-CTLA4 (ipilimumab), dała wyższe wskaźniki odpowiedzi i trwalsze odpowiedzi w badaniach klinicznych. Sugeruje to synergistyczny efekt wcześniejszej immunoterapii z terapią TIL. Aktualne badania obejmują badanie roli leków stosowanych w chemioterapii w połączeniu z terapią TIL w celu oceny lepszych wskaźników odpowiedzi i synergistycznej skuteczności.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne