Komórki śródbłonka związane z nowotworem - Tumor-associated endothelial cell
Komórki śródbłonka związane z nowotworem lub komórki śródbłonka nowotworu (TEC) odnoszą się do komórek wyściełających naczynia krwionośne związane z nowotworem , które kontrolują przepływ składników odżywczych do otaczającej tkanki nowotworowej. Odkryto, że w przypadku różnych typów raka naczynia krwionośne związane z nowotworem znacznie różnią się od normalnych naczyń krwionośnych pod względem morfologii , ekspresji genów i funkcjonalności w sposób, który sprzyja progresji raka. Odnotowano znaczne zainteresowanie opracowaniem leków przeciwnowotworowych, które wykorzystują te nieprawidłowości śródbłonka związanego z nowotworem w celu zniszczenia guzów.
Nieprawidłowa morfologia
Udokumentowano, że komórki śródbłonka guza (TEC) wykazują nieprawidłowe cechy morfologiczne, takie jak poszarpane brzegi i nieregularne wypustki cytoplazmatyczne. Wiadomo, że w normalnych naczyniach krwionośnych komórki śródbłonka tworzą regularne monowarstwy z ciasnymi połączeniami bez nakładania się, ale TEC tworzą zdezorganizowane i luźno połączone monowarstwy, często rozgałęziające się i rozciągające się przez światło, aby zachodzić na sąsiednie. Śródbłonek guza jest często opisywany jako mozaika ze względu na nieprawidłową ekspresję tradycyjnych markerów komórek śródbłonka ( CD31 i CD105 ), co potwierdza istnienie nieregularnych przerw między komórkami śródbłonka. Na poziomie bardziej makro, poza obserwacją małych otworów międzykomórkowych między pobliskimi TEC, opisano większe szczeliny w ścianach naczyń krwionośnych guza.
Przyczyny nieprawidłowości
Wiele guzów charakteryzuje się wysoką ekspresją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Wykazano, że VEGF stymuluje kiełkowanie i rozgałęzianie wierzchołków w komórkach śródbłonka, prowadząc do wadliwych monowarstw śródbłonka. Badania potwierdzają, że ucisk naczyń nowotworowych przez otaczające komórki nowotworowe powoduje mechaniczne napięcie i zmiany w przepływie krwi. Zasugerowano, że te zmiany zależne od przepływu powodują nieprawidłową ekspresję czynników transkrypcyjnych, co sprzyja nieprawidłowej morfologii, wielkości i różnicowaniu śródbłonka.
Mniejsze naczynia włosowate są często otoczone podtrzymującymi pericytami, które pomagają w stabilizacji naczyń. Utrata czynnika wzrostu perycytów (PDGFB) i jego receptora na komórkach śródbłonka to zmiany na poziomie molekularnym, które mogą odpowiadać za tę nieprawidłową utratę wsparcia perycytów. Mniejsza ilość perycytów otaczających śródbłonek związany z nowotworem wiąże się z niestabilnością i nieszczelnością naczyń krwionośnych.
Nieprawidłowa funkcja
Nieszczelność naczyń krwionośnych
Tam, gdzie te rozgałęzione komórki śródbłonka związane z nowotworem tworzą małe szczeliny w ścianie naczynia krwionośnego, erytrocyty często zbierają się i tworzą jeziora krwi. Te otwory komórkowe przyczyniają się do „nieszczelności naczyń nowotworowych”, potencjalnie umożliwiając wnikanie i dostarczanie środków terapeutycznych do miejsc guza. W przypadku wielu nowotworów odkryto, że powiązane komórki śródbłonka mają znacznie zwiększoną przepuszczalność.
Zwiększony efekt przepuszczalności i retencji (EPR)
_effect.svg)
Zwiększona przepuszczalność komórek śródbłonka związanych z nowotworem umożliwia makrocząsteczkom opuszczenie układu krwionośnego i bezpośrednie wejście do przestrzeni śródmiąższowej guza. Istnieje również efekt retencji, który pozwala tym makrocząsteczkom pozostać w miejscach guza z powodu tłumienia nacieku limfatycznego . Ta obserwacja została nazwana efektem zwiększonej przepuszczalności i retencji (EPR) i została wykorzystana w nanoterapii nowotworów. Niestety skuteczność tego mechanizmu w przypadku nanonośników leków pozostaje niespójna ze względu na niejednorodność tego efektu EPR w obrębie różnych nowotworów i pomiędzy nimi. Rodzaj, wielkość i lokalizacja guza wpływają na charakter otaczającego układu naczyniowego i zrębu i przyczyniają się do tej niejednorodności w efekcie EPR.
Role w progresji guza
Angiogeneza
Idea guzów promujących angiogenezę , czyli proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych, istnieje od czasu odkrycia VEGF w 1989 roku. Wzór rozgałęzień komórek śródbłonka związanych z nowotworem odgrywa rolę w inicjacji angiogenezy. Dr Judah Folkman odegrał ważną rolę w badaniu roli angiogenezy w promowaniu wzrostu guza. Zidentyfikował odpowiedź guza na hipoksję jako główny czynnik przyczyniający się do angiogenezy i wzrostu raka.
Angiogeneza została pierwotnie wprowadzona jako znak rozpoznawczy raka w oparciu o założenia, że procesy leżące u jej podstaw były podobne w różnych typach nowotworów. Obecnie istnieje jednak wiele badań, które ilustrują złożoność tych wcześniejszych prostych koncepcji angiogenezy, wskazując, że sposób, w jaki komórki rakowe wchodzą w interakcję i kooptację wzrostu nowych naczyń krwionośnych, różni się w zależności od typu raka i należy go zbadać. Należy to zbadać, aby ulepszyć strategię projektowania klinicznego i wybrać pacjentów z nowotworami, którzy z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyści z leków antyangiogennych.
Inhibitory angiogenezy
Opracowano różne inhibitory angiogenezy, które zakłócają różne etapy procesu. Bewacizumab ( Avastin ) to przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z VEGF, zapobiegając stymulacji receptora VEGF. Sorafenib i sutinib są dodatkowymi inhibitorami angiogenezy, które wiążą i blokują receptory na komórkach śródbłonka, które odgrywają ważną rolę w dalszych szlakach przyczyniających się do progresji angiogenezy. Ogromna ilość innych związków ukierunkowanych na zatrzymanie angiogenezy jest obecnie w fazie badań przedklinicznych, w trakcie badań klinicznych lub w trakcie uzyskiwania aprobaty przez Amerykańską Agencję ds . Żywności i Leków .
Tłumienie odporności
Terapie immunologiczne w dużym stopniu zależą od zdolności limfocytów efektorowych do naciekania guzów, a śródbłonek guza jest znanym kluczowym regulatorem transportu limfocytów T. Stwierdzono, że śródbłonek związany z nowotworem może działać jako bariera immunologiczna dla komórek T , hamując skuteczność terapii immunologicznych. Stwierdzono, że te komórki śródbłonka związane z nowotworem wykazują nadmierną ekspresję receptora endoteliny B , który hamuje adhezję komórek T i ukierunkowanie na nowotwory po aktywacji przez ET-1.
Przerzut
Układ naczyniowy może promować przerzuty poprzez wychwytywanie komórek rakowych w ich pierwotnych miejscach i dostarczanie ich do narządów wtórnych. Te związane z nowotworem komórki śródbłonka mogą również uwalniać czynniki i dostarczać składniki odżywcze, które promują wzrost pierwotnej masy guza i jego agresywne rozprzestrzenianie się. Ponadto angiogeneza jest ściśle powiązana z przerzutami, ponieważ dostarczanie składników odżywczych i tlenu przez naczynia krwionośne jest wymagane do inwazyjnego wzrostu i rozprzestrzeniania się guza.