Studium 329 - Study 329

Badanie 329
Paroxetine , sprzedawany jako Paxil i Seroxat
Typ studiów	Osiem tygodni, placebo kontrolowanych przez, podwójnie ślepe , randomizowane badanie kliniczne porównujące paroksetynę z imipraminy u młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi
Daktyle	1994-1998
Lokalizacje	10 ośrodków w Stanach Zjednoczonych, dwa w Kanadzie
Główny badacz	Martin Keller , ówczesny profesor psychiatrii, Brown University
Finansowanie	SmithKline Beecham, obecnie GlaxoSmithKline (GSK)
Protokół	„Badanie leku: BRL29060/Paroxetine (Paxil)” , SmithKline Beecham, 20 sierpnia 1993 r., zmienione 24 marca 1994 r.
Opublikowany	lipiec 2001
Sporny artykuł	Martin B. Keller i in. (Lipiec 2001). „Skuteczność paroksetyny w leczeniu depresji u młodzieży: randomizowane, kontrolowane badanie” , Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry , 40(7), s. 762–772. PMID  11437014
Wezwanie do wycofania	Maj 2003, kwiecień 2013
Cofnięty	Nie
Kara prawna	GSK ukarany grzywną w 2012 roku przez Departament Sprawiedliwości USA US
Ponowna analiza badania	Joanna Le Noury ​​i in. (16 września 2015). „Restoring Study 329: Skuteczność i szkodliwość paroksetyny i imipraminy w leczeniu dużej depresji w okresie dojrzewania” , BMJ , 351, 16 września 2015 r. PMID  26376805

Badanie 329 było badaniem klinicznym , które przeprowadzono w Ameryce Północnej w latach 1994- 1998 w celu zbadania skuteczności paroksetyny , leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI , w leczeniu dzieci w wieku od 12 do 18 lat z rozpoznaniem dużej depresji . Prowadzone przez Martina Kellera , wówczas profesora psychiatrii na Brown University i finansowane przez brytyjską firmę farmaceutyczną SmithKline Beecham - znaną od 2000 roku jako GlaxoSmithKline (GSK) - w badaniu porównano paroksetynę z imipraminą , trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym i placebo (obojętną pigułką) . SmithKline Beecham wypuścił paroksetynę w 1991 roku, sprzedając ją jako Paxil w Ameryce Północnej i Seroxat w Wielkiej Brytanii. Lek osiągnął sprzedaż w wysokości 11,7 miliarda dolarów w samych Stanach Zjednoczonych w latach 1997-2006, w tym 2,12 miliarda dolarów w 2002 roku, rok przed utratą patentu .

Opublikowane w lipcu 2001 r. w Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ( JAACAP ), w którym wymieniono Kellera i 21 innych badaczy jako współautorów, badanie 329 stało się kontrowersyjne, gdy odkryto, że artykuł został napisany przez firmę PR zatrudniony przez SmithKline Beecham; złożył nieodpowiednie twierdzenia o skuteczności leku; i bagatelizował obawy dotyczące bezpieczeństwa. Kontrowersje doprowadziły do ​​kilku procesów sądowych i wzmocnionych wezwań do firm farmaceutycznych do ujawnienia wszystkich danych z badań klinicznych. New Scientist napisał w 2015 roku: „Może nigdy o tym nie słyszałeś, ale badanie 329 zmieniło medycynę”.

SmithKline Beecham przyznał wewnętrznie w 1998 roku, że badanie nie wykazało skuteczności paroksetyny w depresji młodzieńczej. Ponadto więcej pacjentów w grupie przyjmującej paroksetynę doświadczyło myśli i zachowań samobójczych . Chociaż artykuł JAACAP zawierał te negatywne wyniki, nie uwzględnił ich w swoim wniosku; wręcz przeciwnie, doszedł do wniosku, że paroksetyna była „ogólnie dobrze tolerowana i skuteczna w przypadku poważnej depresji u nastolatków”. Firma oparła się na artykule JAACAP, aby promować paroksetynę do użytku pozarejestracyjnego u nastolatków.

W 2003 roku brytyjska Agencja ds. Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) przeanalizowała badanie 329 i inne badania GSK dotyczące paroksetyny, stwierdzając, że chociaż nie było dowodów na skuteczność paroksetyny u dzieci i młodzieży, istniały „mocne dowody” na związek przyczynowy między narkotyki i zachowania samobójcze. W następnym miesiącu MHRA i amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zaleciły lekarzom, aby nie przepisywali paroksetyny osobom poniżej 18 roku życia. MHRA wszczęła dochodzenie karne w sprawie postępowania GSK, ale w 2008 roku ogłosiła, że ​​nie będzie żadnych zarzutów. W 2004 r. prokurator stanu Nowy Jork Eliot Spitzer pozwał GSK za ukrywanie danych, a w 2012 r. Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych nałożył na firmę grzywnę w wysokości 3 miliardów dolarów, w tym za ukrywanie danych dotyczących paroksetyny, bezprawne promowanie jej wśród osób poniżej 18. roku życia i przygotowanie wprowadzający w błąd artykuł na temat badania 329. Firma zaprzeczyła, jakoby zataiła dane i stwierdziła, że ​​dopiero gdy dane z dziewięciu badań pediatrycznych nad paroksetyną zostały przeanalizowane razem, „ujawniono zwiększony odsetek myśli samobójczych lub prób samobójczych”.

Artykuł JAACAP dotyczący badania 329 nigdy nie został wycofany. Redaktorzy czasopisma twierdzą, że negatywne wyniki zostały zamieszczone w tabeli, w związku z czym nie ma podstaw do wycofania artykułu. We wrześniu 2015 BMJ opublikował ponowną analizę badania. Stwierdzono, że ani paroksetyna, ani imipramina nie różniły się skutecznością od placebo w leczeniu depresji, że grupa paroksetyny doświadczyła więcej myśli i zachowań samobójczych, a grupa imipraminy doświadczyła więcej problemów sercowo-naczyniowych.

Badanie kliniczne

Przegląd

Finansowane przez SmithKline Beecham, ostra faza badania 329 było osiem tygodni, z podwójnie ślepą próbą , randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w 12 wydziałów uczelni lub w szpitalu psychiatrycznym w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w latach 1994 i 1997. W badaniu porównano paroksetynę, a Selective inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny sprzedawany jako Paxil i Seroxat, z imipraminą , trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym sprzedawanym jako Tofranil, u nastolatków w wieku 12-18 lat z rozpoznaniem ciężkiej depresji trwającej co najmniej osiem tygodni. Martin Keller , ówczesny profesor psychiatrii na Brown University , zaproponował firmie badanie w 1992 roku jako największe dotychczasowe badanie skuteczności SSRI u dzieci.

Po fazie przesiewowej od kwietnia 1994 r. 275 pacjentom płci męskiej i żeńskiej przydzielono losowo paroksetynę, imipraminę lub placebo (tabletki obojętne). Spośród 275, 93 otrzymało paroksetynę, 95 imipraminę i 89 placebo. Grupie paroksetyny podawano 20 mg dziennie przez cztery tygodnie, wzrastając do 30 mg w piątym tygodniu i 40 mg w szóstym tygodniu, jeśli klinicysta uznał to za stosowne. Ostatnia wizyta studyjna miała miejsce w maju 1997 r., a niewidomy został złamany w październiku.

Skuteczność

Protokół badania opisał dwa pierwotne i sześć drugorzędnych wyników, na podstawie których można było zmierzyć skuteczność. Dane wykazały, że zgodnie z tymi ośmioma wynikami, paroksetyna nie była bardziej skuteczna niż placebo. Według Melanie Newman, piszącej dla BMJ , „lek dawał pozytywny wynik tylko wtedy, gdy zamiast niego zastosowano cztery nowe drugorzędowe pomiary wyników, które wprowadzono po wstępnej analizie danych. pozytywne wyniki”.

Bezpieczeństwo

Jedenaście osób przyjmujących paroksetynę, w porównaniu do pięciu osób przyjmujących imipraminę i dwóch przyjmujących placebo, doświadczyło poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE), w tym problemów behawioralnych i chwiejności emocjonalnej . Naukowcy zdefiniowali zdarzenie jako SAE, jeśli skutkowało hospitalizacją, obejmowało gesty samobójcze lub zostało uznane za poważne przez lekarza badanego. Wśród 93 osób przyjmujących paroksetynę SAE składały się z jednego pacjenta doświadczającego bólu głowy podczas zmniejszania dawki i 10 doświadczającego problemów psychiatrycznych. Siedem z dziesięciu było hospitalizowanych. Dwóch z 10 doświadczyło pogarszającej się depresji; dwa problemy z zachowaniem, takie jak agresja; jedna euforia ; oraz pięć labilność emocjonalna, w tym myśli i zachowania samobójcze. Spośród 95 pacjentów przyjmujących imipraminę i 89 pacjentów otrzymujących placebo, jeden w każdej grupie doświadczył chwiejności emocjonalnej. Jednak artykuł Kellera w Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry stwierdził, że spośród 11 pacjentów, którzy doświadczyli SAE podczas przyjmowania paroksetyny, „jedynie ból głowy (1 pacjent) został uznany przez badacza za związany z leczeniem paroksetyną”. .

Dokument przedstawiający stanowisko SmithKline Beecham z 1998 r.

W październiku 1998 r. wydział neuronauki z Central Medical Affairs SmithKline Beecham (CMAT) rozesłał dokument przedstawiający stanowisko „Seroxat/Paxil Adolescent Depression: Stanowisko na temat badań klinicznych III fazy”, w którym omówiono badania 329 i 377. -tygodniowe badanie porównujące paroksetynę i placebo u nastolatków, przeprowadzone w latach 1995-1998.

W dokumencie przedstawiającym stanowisko SmithKline Beecham wyjaśniono, że firma zdecydowała się nie przedstawiać organom regulacyjnym danych z badań 329 i 377 oraz omówiono, jak „skutecznie zarządzać rozpowszechnianiem tych danych w celu zminimalizowania wszelkich potencjalnych negatywnych skutków handlowych”. W załączonej notatce zauważono, że wyniki były rozczarowujące i nie potwierdzają oświadczenia na etykiecie, że paroksetyna może być stosowana w leczeniu nastolatków: „Najlepsze, co można było osiągnąć, to stwierdzenie, że chociaż dane dotyczące bezpieczeństwa były uspokajające, skuteczność nie została wykazana. " W artykule napisano: „komercyjnie niedopuszczalne byłoby zamieszczenie stwierdzenia, że ​​skuteczność nie została wykazana, ponieważ podważyłoby to profil paroksetyny”.

Badanie 329 wykazało „tendencje w skuteczności na korzyść Seroxat/Paxil we wszystkich wskaźnikach depresji…”, zgodnie z artykułem, „[ale] nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo w odniesieniu do podstawowych pomiarów skuteczności”. Badanie 377 wykazało wysoki odsetek odpowiedzi na placebo i „nie udało się wykazać jakiegokolwiek oddzielenia Seroxat/Paxil od placebo”. SmithKline Beecham zdecydował się opublikować badanie 329, ale nie 377, i nie przedstawiać żadnego badania organom regulacyjnym, ponieważ były one „niewystarczająco odporne, aby wesprzeć zmianę etykiety” w przypadku stosowania przez młodzież”.

Dokument wyciekł podczas procesu sądowego i został po raz pierwszy opublikowany przez Canadian Medical Association Journal w marcu 2004 roku. W odpowiedzi rzecznik GSK powiedział, że „notatka zawiera nieodpowiednie wnioski i nie jest zgodna z faktami… GSK przestrzegało wszystkich wymogów regulacyjnych za przesyłanie danych dotyczących bezpieczeństwa. Przekazaliśmy również lekarzom dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności za pośrednictwem plakatów, streszczeń i innych publikacji”.

Artykuł JAACAP

Autorstwo

Chociaż artykuł JAACAP wymieniał jego autorów jako Martina Kellera i 21 innych lekarzy lub badaczy, w rzeczywistości artykuł został napisany przez „Scientific Therapeutics Information” (STI), firmę PR z Springfield w stanie New Jersey, specjalizującą się w komunikacji dla przemysłu farmaceutycznego. Artykuł JAACAP nie wspomniał o STI; jedyna wzmianka o Laden brzmiała: „Pomoc redakcyjną zapewniła Sally K. Laden, MS” Na liście autorów znalazł się James P. McCafferty z GSK, ale w artykule nie ujawniono jego przynależności do firmy.

STI współpracowało ze SmithKline Beecham nad promocją paroksetyny od wczesnych lat 90-tych. W kwietniu 1998 r. Sally K. Laden i John A. Romankiewicz z STI wysłali SmithKline Beecham szacunkową kwotę 17 250 USD na pracę nad sześcioma szkicami artykułu do badania 329, w tym ostateczną wersją, obejmującą okres do marca 1999 r. Suma była płatna w ratach: 8500 USD po rozpoczęciu, 5125 USD po trzecim projekcie i 3625 USD po przesłaniu do czasopisma.

Szacunki obejmowały całe pisanie, redagowanie, badania biblioteczne, redagowanie kopii, prace artystyczne i koordynację z lekarzami i innymi osobami, które zostaną nazwane autorami. Martin Keller byłby wymieniony jako główny autor. Pierwszy projekt był gotowy do grudnia 1998 roku. Dokumenty SmithKline Beecham pokazują, że Laden i STI koordynowali cały proces publikacji, w tym pisanie listu przewodniego do czasopisma, które opublikowało artykuł, JAACAP , który wysłała do Kellera z instrukcją, aby go przekazał do własnego papieru firmowego.

Opublikowanie

STI po raz pierwszy przesłało artykuł do Journal of the American Medical Association ( JAMA ), który odrzucił go w listopadzie 1999 roku. Obawy cytowane przez recenzentów JAMA obejmowały, że „głównym odkryciem badania jest wysoki wskaźnik odpowiedzi na placebo”. Zasugerowali również, że wymienieni autorzy potwierdzili, że „przyznano im pełny dostęp do zbioru danych w celu weryfikacji poprawności raportu”.

Wczesne wersje robocze artykułu dla JAMA nie wspominały o poważnych zdarzeniach niepożądanych (SAE). Naukowiec ze SmithKline Beecham, James McCafferty, dodał akapit na ten temat w lipcu 1999 roku, dodając, że 11 pacjentów leczonych paroksetyną doświadczyło SAE, w porównaniu z dwoma na placebo: „pogorszenie depresji, chwiejność emocjonalna, ból głowy i wrogość były uważane za powiązane lub prawdopodobnie związane z leczenie." W ostatecznej wersji zmieniono to na: „Spośród 11 pacjentów tylko ból głowy (1 pacjent) został uznany przez badacza zajmującego się leczeniem za związany z leczeniem paroksetyną”.

W grudniu 1999 Laden przesłał przepisany artykuł do JAACAP , kierowanego wówczas przez Minę K. Dulcan, redaktorkę naczelną. Według Melanie Newman w BMJ , JAACAP za recenzentów napisał, że wyniki nie „wyraźnie wskazują na skuteczność paroksetyny”, i zapytał, czy ze względu na wysoki odsetek odpowiedzi placebo, SSRI powinno być traktowane jako terapia pierwszego rzutu. JAACAP zaakceptował artykuł w styczniu 2001 roku i opublikował go w lipcu.

W artykule stwierdzono: „Paroksetyna jest na ogół dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu ciężkiej depresji u nastolatków”. Akapit McCafferty'ego o pogłębiającej się depresji i chwiejności emocjonalnej, prawdopodobnie związanej z leczeniem, został usunięty. Jedyne SAE przypisane paroksetynie w artykule JAACAP dotyczyło jednego pacjenta, który zgłosił ból głowy. Artykuł kontynuował: „Ponieważ te poważne zdarzenia niepożądane zostały ocenione przez badacza jako związane z leczeniem tylko u 4 pacjentów (paroksetyna 1; imipramina 2; placebo 1), nie można jednoznacznie określić przyczynowości”. Stwierdzono: „Wyniki tego badania dostarczają dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo SSRI, paroksetyny, w leczeniu depresji młodzieńczej”.

Notatka sprzedażowa GlaxoSmithKline z 2001 r., użycie poza etykietą

Firma GSK wykorzystała artykuł JAACAP do promowania paroksetyny wśród lekarzy do stosowania u ich nastoletnich pacjentów. Lek nie został zatwierdzony do stosowania u dzieci i młodzieży. Firmom farmaceutycznym zabrania się promowania leków do niedozwolonych zastosowań, ale lekarze mogą przepisywać leki do tzw . stosowania pozarejestracyjnego . W Wielkiej Brytanii w 1999 roku wypisano 32 000 recept na paroksetynę dla dzieci i młodzieży, aw Stanach Zjednoczonych liczba ta wzrosła do 2,1 miliona w 2002 roku, przynosząc 55 milionów GSK.

7 sierpnia 2001 r. Sally Laden z STI, najwyraźniej główna autorka artykułu JAACAP , zaaranżowała dla GSK zakup 500 egzemplarzy artykułu – 300 dla Kellera i 200 dla Zachary'ego Hawkinsa z zespołu GSK Paxil Product Management – ​​w celu dystrybucji do firmy. siły sprzedaży neuronauki. 16 sierpnia 2001 Zachary Hawkins wysłał notatkę o badaniu 329 do „Wszystkich przedstawicieli handlowych sprzedających Paxil ”, nazywając badanie 329 „nowoczesnym, przełomowym badaniem”, pierwszym porównującym skuteczność selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z placebo w leczeniu nastolatków z depresją. „ Paxil wykazuje WYJĄTKOWĄ skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu depresji młodzieńczej” – napisał.

W notatce stwierdzono, że paroksetyna była „znacznie bardziej skuteczna niż placebo” pod względem niektórych wyników: „ Paxil był ogólnie dobrze tolerowany w tej populacji nastolatków, a większość zdarzeń niepożądanych nie była poważna. Najczęstsze zdarzenia niepożądane występowały z częstością podobną do częstości występowania w populacji młodzieży. grupa placebo." Skończyło się na:

Podsumowując, wyniki tego badania dostarczają dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo Paxil w leczeniu depresji młodzieńczej. Oto kolejny przykład zaangażowania GlaxoSmithKline w psychiatrię poprzez dostarczanie nowatorskich danych naukowych. Paxil to naprawdę NIEZWYKŁY produkt, który nadal wykazuje skuteczność, nawet w tej niedostatecznie zbadanej populacji”.

Zapytania w Wielkiej Brytanii

BBC Panorama , MHRA

Szkocki reporter Shelley Jofre przedstawił cztery programy badawcze dotyczące paroksetyny dla BBC Panorama w latach 2002-2007, w tym jeden poświęcony badaniu 329 „Secrets of the Drug Trials” w styczniu 2007 roku. pozwy wytaczane przeciwko GSK przez pacjentów i rodziny.

Zainteresowanie Jofre'a paroksetyną zostało wywołane przez sprawę Timothy'ego J. Tobina przeciwko SmithKline Beecham Pharmaceuticals w Stanach Zjednoczonych z lipca 2001 roku . Rodzina 60-letniego Donalda Schella pozwała firmę po tym, jak Schell zastrzelił swoją żonę, córkę i małą wnuczkę, a następnie popełnił samobójstwo, 48 godzin po rozpoczęciu kursu paroksetyny w 1998 roku. Ława przysięgłych Wyoming przyznała powodom 6,4 miliona dolarów.

Pierwszy z programów Jofre, „Sekrety Seroxatu”, wyemitowany 13 października 2002 r., obejmował przypadek Schella, badanie 329 oraz wysiłki GSK na rzecz wprowadzenia leku na rynek dla dzieci. (W tym czasie w Charakterystyce Produktu Leczniczego paroksetyny w Europie stwierdzono, że jej stosowanie u dzieci „nie było zalecane, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej populacji”.) Omówienie badania 329 i stosowania paroksetyny u dzieci, Alistair Benbow, dyrektor europejskiej psychiatrii GlaxoSmithKline powiedział Jofre, że podczas badania 329 paroksetyna była „ogólnie dobrze tolerowana przez tę trudną do leczenia populację”.

W celu zbadania kwestii poruszonych przez Panorama , brytyjska Agencja ds. Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) powołała doraźną grupę ekspertów, która odbyła spotkanie z GSK w dniu 14 listopada 2002 r. MHRA zapytała GSK o prowadzone przez nią badania kliniczne na dzieciach. Firma GSK planowała ubiegać się o wskazania pediatryczne do stosowania paroksetyny. Według MHRA „GSK podczas tego spotkania nie zgłosiło żadnych obaw dotyczących braku skuteczności lub działań niepożądanych w badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej”.

Drugi program Jofre Panorama na temat paroksetyny, „E-maile z krawędzi” (11 maja 2003) skupiał się na 67 000 telefonach i 1400 e-mailach, które BBC otrzymało, po pierwszym programie, od osób zażywających narkotyk. Zgłaszali objawy odstawienia, a także akty przemocy i samookaleczenia, które ich zdaniem można przypisać paroksetynie. Podczas tego programu Benbow powiedział Jofre: „Zostaliśmy poproszeni przez organy regulacyjne o dostarczenie wszystkich naszych informacji związanych z samobójstwami i mogę powiedzieć, że dane, które im dostarczamy, wyraźnie nie wykazują związku między Seroxatem a zwiększonym ryzykiem samobójstwa— brak łącza."

Dokument informacyjny GlaxoSmithKline z maja 2003 r.

W lutym 2003 r. Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków (CSM) MHRA powołał Ekspercką Grupę Roboczą do zbadania SSRI i bezpieczeństwa. Przygotowując się do pierwszego spotkania, MHRA spotkała się z GSK w dniu 21 maja 2003 r., Aby upewnić się, że GSK dostarczyła wszystkie informacje dotyczące paroksetyny i bezpieczeństwa oraz aby omówić drugi program Panorama Jofre'a.

Pod koniec spotkania GSK przekazała 79-stronicowy dokument informacyjny pt. „Paroksetyna: krytyczna ocena chlorowodorku paroksetyny w leczeniu pediatrycznych zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i zaburzeń lęku społecznego u dzieci i młodzieży”, z dnia 20 maja 2003 r. Artykuł obejmowały dane z dziewięciu badań klinicznych przeprowadzonych przez GSK z użyciem paroksetyny i dzieci w okresie od kwietnia 1994 r. do września 2002 r.:

„Opis programu klinicznego dla dzieci”

Studium nr.		Czas trwania leczenia	Projekt	Zakres wieku	Dawki paroksetyny (mg/dzień)	Liczba pacjentów
704	OCD	10 tygodni	Randomizowane , db , grupa równoległa, pc , elastyczna dawka	7-17	10–50	203
676	SMUTNY	16 tygodni	Randomizowane, db, grupa równoległa, pc, elastyczna dawka	8–17	10–50	318
329	MDD	8 tygodni	Randomizowana (1:1:1) db, grupa równoległa, pc i aktywnie kontrolowana (imipramina), elastyczna dawka	12–18	20-40	271
377	MDD	12 tygodni	Randomizowane (2:1), db, grupa równoległa, pc, elastyczna dawka	13–18	20-40	274
701	MDD	8 tygodni	Randomizowane, db, grupa równoległa, pc, elastyczna dawka	7-17	10-40	203
453	OCD/MDD	32 tygodnie	Dwufazowy projekt zapobiegania nawrotom. Faza 1: 16 tygodni, otwarta próba paroksetyny, elastyczna dawka. „Odpowiadający” przechodzą do fazy II.	8–17	10–60	335
			Faza II: 16 tygodni, losowo, db, grupa równoległa, pc, ustalona dawka (dawka na koniec fazy 1)			193
329	OCD/MDD	6 miesięcy	Db, grupa równoległa, kontynuacja respondentów z badania 329 (ostre)	12–18	20-40	125
716	OCD/MDD	6 miesięcy	Otwarte, rozszerzenie dla pacjentów z badań 701 704 i 715	7-17	10–50	265
715	OCD/MDD	6 tygodni	Otwarte badanie ze zwiększaniem dawki, dawka wielokrotna, badanie PK	7-17	10–30	62

W dokumencie informacyjnym stwierdzono, że „analiza danych dotyczących bezpieczeństwa wykazuje, że paroksetyna jest ogólnie dobrze tolerowana przez pacjentów pediatrycznych…”, ale zasugerowała zmianę etykiety w taki sposób, że skuteczność nie została ustalona u dzieci z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, a reakcje mogą obejmować hiperkinezę , wrogość, labilność emocjonalną i pobudzenie. W artykule stwierdzono, że wystąpiły one około dwa razy częściej w grupie paroksetyny niż w grupie przyjmującej placebo.

Poprzez „chwiejność emocjonalną” artykuł nawiązywał w szczególności do myśli i zachowań samobójczych. Spośród 20 zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w grupach paroksetyny, 12 dotyczyło myśli samobójczych lub prób samobójczych (żadne nie zakończyły się sukcesem), 3 samookaleczeń i 5 ogólnej labilności emocjonalnej. U pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło osiem zdarzeń niepożądanych, z których cztery to myśli lub zachowania samobójcze, jedno samookaleczenie i trzy labilność emocjonalna.

Artykuł sugerował zmianę etykiety w odniesieniu do objawów odstawienia, które, jak stwierdzono, wystąpiły w przypadku paroksetyny w przybliżeniu dwa razy szybciej niż placebo.

Odpowiedź MHRA

Alasdair Breckenridge , ówczesny przewodniczący MHRA, powiedział Panorama, że dokument informacyjny GSK spowodował „bardzo dramatyczną zmianę w naszym myśleniu o Seroxat i dzieciach”. MHRA poprosiła GSK o przedstawienie pełnych danych klinicznych, co uczyniła 27 maja 2003 r. Dane dostarczyły „mocnych dowodów” na związek przyczynowy między paroksetyną a skłonnościami samobójczymi oraz brak dowodów na to, że paroksetyna była skuteczna w leczeniu depresji u dzieci. MHRA napisał:

Po zbadaniu pełnych danych z badań klinicznych u dzieci, przekazanych przez GSK w trybie pilnym w dniu 27 maja 2003 r. w odpowiedzi na prośby Agencji, stało się jasne, że podstawy dowodowe dla obaw o bezpieczeństwo zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych pochodziły z zbiorczej analizy wszystkie próby (metaanaliza). Dopiero gdy badania zostały przeanalizowane razem, problem bezpieczeństwa stał się oczywisty. Badania te były prowadzone przez wiele lat i niektóre zostały częściowo opublikowane, jednak publikacje dawały niepełny i częściowy obraz pełnych danych. Co ważne, badania przeprowadzone w szeregu schorzeń u dzieci i młodzieży nie wykazały, że Seroxat jest skuteczny w leczeniu chorób depresyjnych.

Analiza sugerowała wzrost wskaźnika myśli i zachowań samobójczych o 3,4 procent w przypadku paroksetyny w porównaniu z 1,2 procent w grupie placebo. Komitet doszedł do wniosku, że ryzyko przewyższa korzyści i 10 czerwca 2003 r. wydał zalecenie dla lekarzy, aby nie przepisywać paroksetyny osobom poniżej 18 roku życia. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków poszła w jej ślady dziewięć dni później.

Dochodzenie karne

MHRA wszczęła dochodzenie w październiku 2003 r. w sprawie postępowania GSK. Było to oparte na dwóch obawach: (a) czasie między zakończeniem prób a przekazaniem przez GSK kwestii bezpieczeństwa do MHRA; oraz (b) sposób, w jaki materiał został przekazany. Zamiast ostrzegać MHRA o ryzyku, GSK dostarczyła dane dotyczące wniosku o rozszerzenie wskazań paroksetyny na dzieci. MHRA uznała to za nieodpowiednie ze względu na pilną kwestię bezpieczeństwa ze względu na czas, jaki mogą zająć takie aplikacje.

Etycy medyczni Linsey McGoey i Emily Jackson argumentowali, że stanowisko SmithKline Beecham z 1998 r. , w którym firma stwierdziła, że ​​postanowiła nie pokazywać badań 329 i 377 organom regulacyjnym, stanowiło naruszenie prima facie ustawy o lekach z 1968 r. i przepisów dotyczących leków stosowanych u ludzi , co wymagało od firm farmaceutycznych przekazywania organowi regulacyjnemu danych z badań mających wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność.

W trakcie dochodzenia MHRA przejrzał około miliona stron dokumentacji. Po czteroletnim dochodzeniu niezależny prawnik poinstruowany przez MHRA poinformował, zgodnie z raportem MHRA, że „nie popełniono żadnego przestępstwa sprzecznego z przepisami z 1994 r. [Przepisy dotyczące leków stosowanych u ludzi (pozwoleń na dopuszczenie do obrotu itp.) z 1994 r. ] ", ponieważ badania kliniczne GSK i domniemany brak dostarczenia danych z nich "najprawdopodobniej nie mieściły się w reżimie wprowadzonym przez te Rozporządzenia". Raport stwierdzał, że gdyby przepisy z 1994 r. miały zastosowanie, „odpowiednie przepisy nie były wystarczająco jasne, aby dopuścić sankcję karną za ich naruszenie”. MHRA ogłosiła w marcu 2008 r., że nie będzie ścigania. W październiku 2008 r. zmieniono Regulamin z 1994 r., aby zapobiec powtórzeniu się sprawy.

Zapytania w Stanach Zjednoczonych

Boston Globe

W listopadzie 1995 r. Alison Bass z The Boston Globe rozpoczęła badanie wydziału psychiatrii Uniwersytetu Browna , kierowanego przez Martina Kellera , który kierował Badaniem 329. Pojawiły się zarzuty, że wydział wziął 218 000 dolarów z funduszy rządowych na badania, które najwyraźniej nie zostały przeprowadzone. W październiku 1999 r. poinformowała o relacjach finansowych Kellera z przemysłem farmaceutycznym, które obejmowały otrzymanie w poprzednim roku 500 000 dolarów opłat za doradztwo. Praca Bassa rozwinęła się w książkę o GlaxoSmithKline, paroxetine i Study 329, Side Effects: A Prosecutor, a Whistleblower, and a Bestselling Antidepressant on Trial (2008).

Przegląd zlecony przez FDA

W marcu 2004 roku FDA nakazała firmom farmaceutycznym dokonanie przeglądu stosowania SSRI u dzieci. W 2006 roku naukowcy GSK opublikowali przegląd pięciu swoich badań dotyczących paroksetyny i nastolatków lub dzieci, w tym badania 329 i niepublikowanego badania 377. Napisali, że myśli lub zachowania samobójcze wystąpiły u 22 z 642 pacjentów leczonych paroksetyną (3,4 procent) w porównaniu z pięcioma 549 na placebo (0,9 procent). W artykule podsumowano: „Młodzież leczona paroksetyną wykazywała zwiększone ryzyko zdarzeń samobójczych ... Obecność niekontrolowanych czynników ryzyka samobójstwa, stosunkowo niska częstość tych zdarzeń oraz ich przewaga wśród młodzieży z MDD utrudniają identyfikację jedyną przyczyną samobójstw u tych pacjentów pediatrycznych.

Ludzie przeciwko GlaxoSmithKline

W czerwcu 2004 r. prokurator stanu Nowy Jork Eliot Spitzer wniósł pozew przeciwko GSK do Sądu Najwyższego stanu Nowy Jork za zatajenie danych z badań klinicznych dotyczących paroksetyny, w tym z badania 329. GSK zaprzeczyła jakimkolwiek wykroczeniom i oświadczyła, że ​​ujawniła dane organom regulacyjnym oraz do lekarzy na zjazdach lekarskich i w inny sposób.

Firma GSK rozstrzygnęła sprawę w sierpniu 2004 r., zgadzając się zapłacić 2,5 miliona dolarów, udostępnić dane z badań dotyczących paroksetyny i dzieci na swojej stronie internetowej oraz założyć rejestr badań klinicznych, w którym znajdowały się streszczenia wszystkich badań sponsorowanych przez firmę datowanych na 27 grudnia 2000 r. Do października 2004 r. inne firmy farmaceutyczne, w tym Pfizer , Eli Lilly i Merck , zgodziły się na utworzenie własnych rejestrów. W 2013 roku GSK dołączyła do AllTrials , brytyjskiej kampanii mającej na celu rejestrację wszystkich badań klinicznych i raportowanie ich wyników.

Inne procesy sądowe

Do 2009 roku GSK zapłacił prawie 1 miliard dolarów na rozstrzygnięcie spraw sądowych związanych z paroksetyną, związanych z 450 samobójstwami, zatajaniem danych, a także roszczeniami z tytułu uzależnień, przepisów antymonopolowych i innych. Dodatkowe 600 nierozstrzygniętych roszczeń związanych z wadami wrodzonymi. Procesy sądowe doprowadziły do ​​powstania tysięcy wewnętrznych dokumentów firmowych, z których część weszło do domeny publicznej. Stanowiły one podstawę niektórych prac Alison Bass i Shelley Jofre dla BBC.

Stany Zjednoczone przeciwko GlaxoSmithKline

W październiku 2011 r. Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych wniósł pozew na podstawie Ustawy o fałszywych roszczeniach, oskarżając GSK o promowanie leków do niezatwierdzonych zastosowań, niezgłaszanie danych dotyczących bezpieczeństwa, zgłaszanie fałszywych cen do Medicaid oraz płacenie lekarzom łapówek w postaci prezentów, wycieczek i pozorne opłaty za konsultacje. Skarga obejmowała przygotowanie artykułu JAACAP na temat badania 329, wyolbrzymianie skuteczności paroksetyny przy jednoczesnym umniejszaniu ryzyka i wykorzystanie artykułu do promowania leku dla młodzieży, co nie zostało zatwierdzone przez FDA.

GSK przyznał się do winy w 2012 roku i zapłacił ugodę w wysokości 3 miliardów dolarów, w tym grzywnę w wysokości 1 miliarda dolarów. Grzywna obejmowała kwotę za „przygotowanie, opublikowanie i rozpowszechnianie wprowadzającego w błąd artykułu w czasopiśmie medycznym, który błędnie informował, że badanie kliniczne Paxilu wykazało skuteczność w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 roku życia, gdy badanie nie wykazało skuteczności”.

Wzywa do wycofania się

Psychiatra dziecięcy Jon Jureidini ze Szpitala Kobiecego i Dziecięcego w Adelajdzie i Ann Tonkin z Uniwersytetu w Adelajdzie poprosili JAACAP w 2003 roku o wycofanie artykułu z badania 329.

W 2005 roku filozof Leemon McHenry poskarżył się redaktorowi JAACAP , Minie Dulcan, że Keller i niektórzy inni badacze wymienieni jako autorzy pracowali dla GSK, ale nie zgłosili konfliktu interesów i naruszyli politykę czasopisma dotyczącą autorstwa. Keller działał jako konsultant dla kilku firm farmaceutycznych. Boston Globe poinformował w 1999 roku, że w poprzednim roku zarobił 500 000 dolarów na pracy doradczej, której, jak twierdzi gazeta, nie ujawnił czasopismom, które opublikowały jego prace, ani Amerykańskiemu Towarzystwu Psychiatrycznemu . Dulcan odpowiedział McHenry'emu, że „o ile nie ma konkretnego oskarżenia o oszustwo badawcze, nie jest rolą czasopism naukowych kontrolowanie autorstwa”.

Jureidini i McHenry ponownie wezwali do wycofania artykułu w 2009 roku. Redaktor naczelny Andrés Martin odpowiedział, że nie ma uzasadnienia dla wycofania i że czasopismo „stosowało się do najlepszych praktyk publikacyjnych obowiązujących w tamtym czasie”. W kwietniu 2013 r. Jureidini poprosił dyrektora generalnego GSK, Andrew Witty'ego, o wycofanie wniosku.

Ponowna analiza badania RIAT 329

W lipcu 2013 Jureidini ogłosił zamiar stworzenia nowego opisu badania 329 zgodnie z inicjatywą RIAT (przywracanie niewidzialnych i porzuconych procesów). Badacze RIAT — Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru i Elia Abi-Jaoude — opublikowali swoją ponowną analizę w BMJ we wrześniu 2015 roku. Doszli do wniosku, że „[t] Skuteczność paroksetyny i imipraminy nie różniła się statystycznie ani klinicznie od placebo pod względem żadnego określonego wcześniej pierwszorzędowego lub drugorzędowego wyniku skuteczności, oraz że w grupie z paroksetyną wystąpił „klinicznie istotny wzrost ... myśli i zachowań samobójczych oraz innych poważnych zdarzeń niepożądanych i problemy sercowo-naczyniowe w grupie imipraminy."

Antydepresanty i samobójstwa u młodych ludzi

W 2007 roku FDA zażądała, aby wszystkie leki przeciwdepresyjne zawierały ostrzeżenie w pudełku o zwiększonym ryzyku myśli i zachowań samobójczych u młodych dorosłych (18–24 lata) podczas pierwszego do dwóch miesięcy leczenia. W przeglądzie Cochrane z 2012 r. dotyczącym stosowania SSRI u dzieci i młodzieży stwierdzono, że istnieją dowody na zwiększone ryzyko samobójstwa u pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi. Dodał: „Jednak biorąc pod uwagę ryzyko nieleczonej depresji w zakresie popełnionego samobójstwa i wpływ na funkcjonowanie, jeśli zostanie uzgodniona decyzja o zastosowaniu leku, fluoksetyna może być lekiem pierwszego wyboru zgodnie z zaleceniami wytycznych”.

Zobacz też

• Wszystkie próby
• ClinicalTrials.gov
• Archiwum dokumentów przemysłu farmaceutycznego
• Portal badań klinicznych IFPMA
• Lista spraw z zakresu etyki lekarskiej
• Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Uwagi

Bibliografia

Dalsza lektura

Litery