Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa - Spinocerebellar ataxia

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa
Inne nazwy	Zanik rdzeniowo-móżdżkowy lub zwyrodnienie rdzeniowo-móżdżkowe
Móżdżek (na niebiesko) ludzkiego mózgu
Specjalność	Neurologia

Ataksja rdzeniowo- ( SCA ) jest postępującą , zwyrodnieniową , choroby genetyczne z wielu rodzajów, z których każdy może być uznane za stan neurologiczny w sobie. Szacuje się, że około 150 000 osób w Stanach Zjednoczonych ma w dowolnym momencie diagnozę ataksji rdzeniowo-móżdżkowej . SCA jest dziedziczna, postępująca, zwyrodnieniowa i często śmiertelna. Nie jest znane skuteczne leczenie ani lekarstwo. SCA może dotknąć każdego w każdym wieku. Choroba jest wywoływana przez gen recesywny lub dominujący. W wielu przypadkach ludzie nie są świadomi, że są nosicielami odpowiedniego genu, dopóki nie mają dzieci, które zaczynają wykazywać oznaki choroby.

Symptomy i objawy

Ataksja rdzeniowo- móżdżkowa (SCA) należy do grupy zaburzeń genetycznych charakteryzujących się powoli postępującą niekoordynacją chodu i często wiąże się ze słabą koordynacją ruchów rąk, mowy i gałek ocznych. Niedawno opublikowano przegląd różnych cech klinicznych wśród podtypów SCA opisujący częstość występowania cech pozamóżdżkowych, takich jak między innymi parkinsonizm, pląsawica, piramidalizm, zaburzenia poznawcze, neuropatia obwodowa, drgawki. Podobnie jak w przypadku innych form ataksji , SCA często skutkuje zanikiem w móżdżku , utrata grzywny koordynacji mięśni ruchów prowadzących do niestabilnego i niezdarny ruch i innych objawów .

Objawy ataksji różnią się w zależności od konkretnego typu i indywidualnego pacjenta. W wielu przypadkach osoba z ataksją zachowuje pełną zdolność umysłową, ale stopniowo traci kontrolę fizyczną.

Przyczyna

W dziedziczne móżdżkowe są podzielone trybu dziedziczenia i sprawczy genu lub chromosomalnym locus. Ataksja dziedziczna może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący , autosomalny recesywny lub sprzężony z chromosomem X .

• Obecnie znanych jest wiele typów autosomalnych dominujących ataksji móżdżkowych, dla których dostępna jest specyficzna informacja genetyczna. Synonimami autosomalnych dominujących ataksji móżdżkowych (ADCA) stosowanych przed obecnym zrozumieniem genetyki molekularnej były ataksja Marie, dziedziczna atrofia oliwkowo-mostowo-móżdżkowa, zanik móżdżkowo-oliwaryjny lub bardziej ogólny termin „degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa”. ( Zwyrodnienie rdzeniowo-móżdżkowe jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem neurologicznym ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującym się powolną degeneracją pewnych obszarów mózgu. Istnieją trzy formy zwyrodnienia rdzeniowo-móżdżkowego: Typy 1, 2, 3. Objawy zaczynają się w wieku dorosłym.)
• Istnieje pięć typowych zaburzeń autosomalno-recesyjnych , w których ataksja jest głównym objawem : ataksja Friedreicha , ataksja-teleangiektazja , ataksja z niedoborem witaminy E, ataksja z apraksją okoruchową (AOA), ataksja spastyczna . Podpodziały zaburzeń: ataksja Friedreicha, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, ataksja teleangiektazja, ataksja naczynioruchowa, przedsionkowo-móżdżkowa, ataksjadynamia, ataksja, zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy i choroba Charcota- Mariego -Tootha .
• Istnieją doniesienia o przypadkach, w których ekspansja poliglutaminy może się wydłużać, gdy jest przekazywana, co często może skutkować wcześniejszym wiekiem zachorowania i cięższym fenotypem choroby u osób dziedziczących allel choroby . To mieści się w kategorii przewidywania genetycznego . Kilka typów SCA charakteryzuje się ekspansją powtórzeń sekwencji trinukleotydowej CAG w DNA, która koduje ciąg powtórzeń poliglutaminowych w białku. Wydaje się, że ekspansja powtórzeń CAG w kolejnych pokoleniach jest spowodowana nieprawidłowym parowaniem nici podczas replikacji lub naprawy DNA .

• 

  Istnieje wiele typów autosomalnych dominujących ataksji móżdżkowych

• 

  Istnieje pięć typowych zaburzeń autosomalnych recesywnych , w których ataksja jest dominującą cechą

Diagnoza

Klasyfikacja

Kilka SCA pozostaje nieokreślonych i nie można ich precyzyjnie zdiagnozować, ale w ciągu ostatniej dekady badania genetyczne pozwoliły na precyzyjną identyfikację dziesiątek różnych SCA i każdego roku dodawane są kolejne testy. W 2008 roku opracowano genetyczny test krwi na ataksję w celu wykrycia 12 typów SCA, ataksji Friedreicha i kilku innych. Jednakże, ponieważ nie każdy NZK został genetycznie zidentyfikowany, niektóre NZK są nadal diagnozowane przez badanie neurologiczne, które może obejmować badanie fizykalne, wywiad rodzinny, skanowanie MRI mózgu i kręgosłupa oraz nakłucie lędźwiowe.

Wiele poniższych SCA należy do kategorii chorób poliglutaminowych , które powstają, gdy związane z chorobą białko (tj. ataxin-1, ataxin-3, itd.) zawiera dużą liczbę powtórzeń reszt glutaminowych, określanych jako sekwencja poliQ lub Choroba „ powtórzenia trinukleotydów CAG ” odpowiednio dla oznaczenia jednoliterowego lub kodonu dla glutaminy. Próg objawów w większości postaci SCA wynosi około 35, chociaż dla SCA3 przekracza 50. Większość chorób poliglutaminowych jest dominująca ze względu na interakcje powstałego ogona poliQ.

Pierwszy gen ataksji został zidentyfikowany w 1993 roku i nazwany „Ataksja Spinocerebellar typu 1” (SCA1); późniejsze geny nazywano SCA2, SCA3, itd. Zwykle liczba „typu” „SCA” odnosi się do kolejności, w której gen został znaleziony. W tej chwili odkryto co najmniej 29 różnych mutacji genów.

Poniżej znajduje się lista niektórych z wielu rodzajów ataksji rdzeniowo-móżdżkowej .

Inne obejmują SCA18 , SCA20 , SCA21 , SCA23 , SCA26 , SCA28 i SCA29 .

Opisano cztery typy sprzężone z chromosomem X ( 302500 , 302600 , 301790 , 301840 ), ale tylko pierwszy z nich był do tej pory powiązany z genem ( SCAX1 ).

Leczenie

Lek

Nie ma lekarstwa na ataksję rdzeniowo-móżdżkową, która jest obecnie uważana za postępującą i nieodwracalną chorobę, chociaż nie wszystkie typy powodują równie poważną niepełnosprawność.

Ogólnie rzecz biorąc, leczenie ma na celu złagodzenie objawów, a nie samą chorobę. Wielu pacjentów z dziedzicznymi lub idiopatycznymi postaciami ataksji ma inne objawy oprócz ataksji. Leki lub inne terapie mogą być odpowiednie dla niektórych z tych objawów, które mogą obejmować między innymi drżenie, sztywność, depresję , spastyczność i zaburzenia snu . Zarówno początek początkowych objawów, jak i czas trwania choroby są zmienne. Jeśli choroba jest spowodowana ekspansją powtórzeń CAG poliglutaminowych , dłuższa ekspansja może prowadzić do wcześniejszego początku i bardziej radykalnej progresji objawów klinicznych. Zazwyczaj osoba dotknięta tą chorobą ostatecznie nie będzie w stanie wykonywać codziennych zadań (ADL). Jednak terapeuci rehabilitacji mogą pomóc pacjentom zmaksymalizować ich zdolność do samoopieki i do pewnego stopnia opóźnić pogorszenie. Naukowcy badają wiele metod leczenia, w tym RNAi i wykorzystanie komórek macierzystych oraz kilka innych.

18 stycznia 2017 BioBlast Pharma ogłosiła zakończenie badań klinicznych fazy 2a swojego leku, Trehalozy, w leczeniu SCA3. BioBlast otrzymał za swoje leczenie status FDA Fast Track i status leku sierocego. Informacje dostarczone przez BioBlast w swoich badaniach wskazują, że mają nadzieję, że to leczenie może okazać się skuteczne w innych terapiach SCA, które mają podobną patologię związaną z chorobami PolyA i PolyQ.

Ponadto dr Beverly Davidson od ponad dwóch dekad pracuje nad metodologią wykorzystującą technologię RNAi, aby znaleźć potencjalne lekarstwo. Jej badania rozpoczęły się w połowie lat 90. i około dekadę później przeszły do ​​pracy z modelami myszy, a ostatnio przeniosła się do badań na naczelnych innych niż ludzie. Wyniki jej najnowszych badań „wspierają kliniczne zastosowanie tej terapii genowej”.

Wreszcie, inna technologia transferu genów odkryta w 2011 r., jak wykazali Boudreau i wsp., jest bardzo obiecująca i oferuje kolejną drogę do potencjalnego przyszłego leczenia.

N-acetylo-leucyna

N-acetylo-leucyna jest podawanym doustnie, zmodyfikowanym aminokwasem, który jest opracowywany jako nowa metoda leczenia wielu rzadkich i powszechnych zaburzeń neurologicznych przez IntraBio Inc (Oxford, Wielka Brytania).

N-acetylo-leucyna otrzymała wiele oznaczeń sierocych leków od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) i Europejskiej Agencji Leków (EMA) do leczenia różnych chorób genetycznych, w tym ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. N-acetylo-leucyna otrzymała również oznaczenie leku sierocego w USA i UE na pokrewną dziedziczną ataksję móżdżkową ataksję-teleangiektazję. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) i Europejska Agencja Leków (EMA).

Opublikowane badania serii przypadków wykazały wpływ ostrego leczenia N-acetylo-leucyną w leczeniu dziedzicznych ataksji móżdżkowych, w tym ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. Badania te wykazały ponadto, że leczenie jest dobrze tolerowane i ma dobry profil bezpieczeństwa. W 2019 r. rozpoczęło się międzynarodowe badanie kliniczne nad N-acetylo-L-leucyną w leczeniu pokrewnej dziedzicznej ataksji móżdżkowej, ataksji -teleangiektazji .

IntraBio jest również przeprowadzenie równoległych badań klinicznych z N-acetylo-L-leucyny w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu choroby C i GM2 Gangliosidosis ( Taya-Sachsa i Sandhoffa chorobą). Przyszłe możliwości rozwoju N-acetylo-leucyny obejmują demencję z ciałami Lewy'ego , stwardnienie zanikowe boczne , zespół niespokojnych nóg , stwardnienie rozsiane i migrenę .

Rehabilitacja

Fizjoterapeuci mogą pomagać pacjentom w utrzymaniu ich samodzielności poprzez programy ćwiczeń terapeutycznych. Jedno z ostatnich badań wykazało, że fizjoterapia zyskała 2 punkty SARA (skala oceny i oceny ataksji). Ogólnie rzecz biorąc, fizjoterapia kładzie nacisk na równowagę postawy i trening chodu u pacjentów z ataksją . Ogólne uwarunkowania, takie jak ćwiczenia w zakresie ruchu i wzmacnianie mięśni, byłyby również uwzględnione w terapeutycznych programach ćwiczeń. Badania wykazały, że pacjenci z ataksją rdzeniowo-móżdżkową 2 (SCA2) w łagodnym stadium choroby uzyskali znaczną poprawę równowagi statycznej i wskaźników neurologicznych po sześciu miesiącach fizjoterapeutycznego programu ćwiczeń fizycznych. Terapeuci zajęciowi mogą pomagać pacjentom z problemami z brakiem koordynacji lub ataksją za pomocą urządzeń adaptacyjnych. Takie urządzenia mogą obejmować laskę, kule, chodzik lub wózek inwalidzki dla osób z zaburzeniami chodu . Dostępne są inne urządzenia pomagające w pisaniu, karmieniu i samoopiece, jeśli koordynacja dłoni i ramion jest zaburzona. Randomizowane badanie kliniczne wykazało, że intensywny program rehabilitacji z terapiami fizycznych i zawodowych dla pacjentów z chorobami zwyrodnieniowymi móżdżku może znacznie poprawić funkcjonalne korzyści w ataksja , chodu i czynności życia codziennego . Wykazano, że pewien poziom poprawy utrzymuje się 24 tygodnie po leczeniu. Patolodzy mowy mogą wykorzystywać zarówno behawioralne strategie interwencyjne, jak i wspomagające i alternatywne urządzenia komunikacyjne, aby pomóc pacjentom z zaburzeniami mowy.

Bibliografia

Dalsza lektura

• Nikoniszyna, Julia V.; i in. „Nowy wariant CACNA1A p.Cys256Phe zaburza wiązania dwusiarczkowe i powoduje ataksję rdzeniowo-móżdżkową”. . Zaburzenia ruchowe: oficjalny dziennik Towarzystwa Zaburzeń Ruchu.

Zewnętrzne linki

• ataksja w NINDS
• MSA na NINDS
• opca_doc w NINDS
• Encyklopedia MedlinePlus : Zanik oliwkowo-mostowo-móżdżkowy
• Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa 27 w Urzędzie Chorób Rzadkich PZH
• Dysmorfizm ataksji rdzeniowo- móżdżkowej w Biurze Chorób Rzadkich NIH