Rdzeniowy zanik mięśni - Spinal muscular atrophy

Rdzeniowy zanik mięśni
Inne nazwy Autosomalny recesywny proksymalny proksymalny zanik mięśni, rdzeniowy zanik mięśni 5q
Schemat kręgosłupa polio-en.svg
Lokalizacja neuronów dotkniętych rdzeniowym zanikiem mięśni w rdzeniu kręgowym
Specjalność Neurologia
Objawy Postępujące osłabienie mięśni
Komplikacje Skolioza , przykurcze stawów , zapalenie płuc
Rodzaje Wpisz 0 do 4
Powoduje Mutacja w SMN1
Metoda diagnostyczna Badania genetyczne
Diagnostyka różnicowa Wrodzona dystrofia mięśniowa , dystrofia mięśniowa Duchenne'a , zespół Pradera-Williego
Leczenie Opieka podtrzymująca , leki
Lek Nusinersen , onasemnogene abeparvovec , Risdiplam
Rokowanie Różni się w zależności od typu
Częstotliwość 1 na 10 000 osób

Rdzeniowy zanik mięśni ( SMA ) jest rzadkim zaburzeniem nerwowo-mięśniowym, które powoduje utratę neuronów ruchowych i postępujący zanik mięśni . Zwykle diagnozowana jest w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie, a nieleczona jest najczęstszą genetyczną przyczyną śmierci niemowląt. Może również pojawić się w późniejszym życiu, a następnie mieć łagodniejszy przebieg choroby. Wspólną cechą jest postępujące osłabienie dobrowolnych mięśni, z zajęciem najpierw ramion, nóg i mięśni oddechowych . Powiązane problemy mogą obejmować słabą kontrolę głowy, trudności w połykaniu, skoliozę i przykurcze stawów .

Wiek zachorowania i nasilenie objawów stanowią podstawę tradycyjnej klasyfikacji rdzeniowego zaniku mięśni na kilka typów.

Rdzeniowy zanik mięśni spowodowany jest nieprawidłowością ( mutacją ) w genie SMN1, który koduje SMN , białko niezbędne do przeżycia neuronów ruchowych . Utrata tych neuronów w rdzeniu kręgowym uniemożliwia przekazywanie sygnałów między mózgiem a mięśniami szkieletowymi . Inny gen, SMN2 , jest uważany za gen modyfikujący przebieg choroby, ponieważ zazwyczaj im więcej kopii SMN2 , tym łagodniejszy przebieg choroby. Rozpoznanie SMA opiera się na objawach i potwierdza się badaniami genetycznymi .

Zwykle mutacja w genie SMN1 jest dziedziczona od obojga rodziców w sposób autosomalny recesywny , choć w około 2% przypadków występuje we wczesnym okresie rozwoju ( de novo ). Częstość występowania rdzeniowego zaniku mięśni na całym świecie waha się od około 1 na 4000 urodzeń do około 1 na 16 000 urodzeń, przy czym 1 na 7 000 i 1 na 10 000 powszechnie podaje się odpowiednio w Europie i Stanach Zjednoczonych.

Wyniki w naturalnym przebiegu choroby wahają się od śmierci w ciągu kilku tygodni po urodzeniu w najostrzejszych przypadkach do normalnej oczekiwanej długości życia w postaciach przewlekłych SMA. Wprowadzenie leczenia przyczynowego w 2016 roku znacznie poprawiło wyniki. Leki ukierunkowane na genetyczną przyczynę choroby obejmują nusinersen , risdiplam oraz lek do terapii genowej onasemnogen abeparwowek . Opieka wspomagająca obejmuje fizjoterapię , terapię zajęciową, wspomaganie oddychania, wsparcie żywieniowe, interwencje ortopedyczne i wspomaganie mobilności .

Klasyfikacja

5q SMA to pojedyncza choroba, która objawia się w szerokim zakresie ciężkości, dotykając niemowląt i dorosłych. Zanim poznano jego genetykę, uważano, że jego różnymi objawami są różne choroby – choroba Werdniga-Hoffmanna w przypadku małych dzieci i choroba Kugelberga-Welandera w przypadku późnych przypadków.

W 1990 roku zdano sobie sprawę, że te oddzielne choroby tworzą spektrum tego samego zaburzenia. Rdzeniowy zanik mięśni został następnie sklasyfikowany na 3–5 typów klinicznych w oparciu o wiek wystąpienia objawów lub maksymalną osiągniętą funkcję motoryczną. Obecnie konsensus jest taki, że fenotyp rdzeniowego zaniku mięśni obejmuje kontinuum objawów bez wyraźnego określenia podtypów. Jednak tradycyjna klasyfikacja, przedstawiona w poniższej tabeli, jest do dziś stosowana zarówno w badaniach klinicznych, jak i niekiedy, co jest kontrowersyjne, jako kryterium dostępu do terapii.

Rodzaj Eponim Zwykły wiek zachorowania Historia naturalna (bez leczenia farmakologicznego) OMIM
SMA 0 Prenatalny Objawy są obserwowane przy urodzeniu i często ujawniają się w okresie prenatalnym jako ograniczenie ruchów płodu. Dzieci dotknięte chorobą zwykle mają tylko jedną kopię genu SMN2 i zwykle przeżywają tylko kilka tygodni, nawet przy całodobowym wspomaganiu oddychania. Ta forma jest bardzo rzadka – stanowi ok. 3 tys. 2% przypadków.
SMA 1
(dziecięcy)
Choroba Werdniga-Hoffmanna 0–6 miesięcy Postać tę rozpoznaje się u około 50% pacjentów, u których choroba objawia się w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia. SMA ma wtedy szybki i nieoczekiwany początek, a różne grupy mięśni stopniowo zawodzą. Niemowlęta nigdy nie uczą się siedzieć bez podparcia i stopniowo tracą większość funkcji mięśni. Śmierć jest zwykle spowodowana niewydolnością mięśni oddechowych wywołaną zapaleniem płuc (często zachłystowym zapaleniem płuc ). Dzieci, u których zdiagnozowano SMA typu 1, o ile nie zostaną wcześnie zaoferowane wsparcie oddechowe i/lub leczenie farmakologiczne, na ogół nie przeżywają ostatnich dwóch lat. Wiadomo, że przy odpowiednim wspomaganiu oddychania osoby z łagodniejszymi fenotypami SMA typu 1, które stanowią około 10% przypadków SMA 1, przeżywają do okresu dojrzewania i dorosłości nawet bez leczenia farmakologicznego, chociaż zawsze wymagają całodobowej opieki. 253300
SMA 2
(średniozaawansowany)
Choroba Dubowitza 6-18 miesięcy Postać pośrednia, zdiagnozowana u około 20% pacjentów, to osoby, które przynajmniej jakiś czas w życiu potrafiły utrzymać pozycję siedzącą, ale nigdy nie nauczyły się chodzić bez podparcia. Początek osłabienia obserwuje się zwykle między 6 a 18 miesiącem życia. Wiadomo, że postęp jest bardzo zróżnicowany, niektórzy ludzie stopniowo słabną, podczas gdy inni dzięki starannej konserwacji pozostają względnie stabilni. Mięśnie ciała są osłabione, a układ oddechowy jest głównym problemem, podobnie jak przykurcze mięśni i skrzywienie kręgosłupa. Średnia długość życia jest skrócona, nawet jeśli większość osób z SMA 2 dożywa dorosłości, nawet bez leczenia. 253550
SMA 3
(młodzież)
Choroba Kugelberga-Welandera >12 miesięcy Postać młodzieńcza, diagnozowana u około 30% pacjentów, objawia się po 12 miesiącu życia lub po nauczeniu się przez dzieci wykonywania przynajmniej kilku samodzielnych kroków. Choroba postępuje powoli, a większość osób z SMA 3 w pewnym momencie życia traci zdolność chodzenia, wymagając wsparcia ruchowego. Zajęcie układu oddechowego jest rzadkie, a oczekiwana długość życia jest normalna lub prawie normalna. 253400
SMA 4
(początek u dorosłych)
Wiek dojrzały Oznacza to postać o początku w wieku dorosłym, czasami klasyfikowaną również jako SMA typu 3 o późnym początku. 5% pacjentów i zwykle objawia się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Objawy polegają na stopniowym osłabieniu mięśni nóg, co często powoduje konieczność korzystania przez pacjenta z pomocy do chodzenia. Inne powikłania są rzadkie, a średnia długość życia pozostaje bez zmian. 271150

Dla wygody publikacje dotyczące opieki klasyfikują pacjentów na „nie siedzących”, „siedzących” i „chodzących” na podstawie ich faktycznego stanu funkcjonalnego.

Rozwój motoryczny i progresję choroby u osób z SMA ocenia się zwykle za pomocą zatwierdzonych skal funkcjonalnych – CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) lub HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) u niemowląt; oraz albo MFM (Motor Function Measure) lub jeden z kilku wariantów HFMS (Hammersmith Functional Motor Scale) u starszych pacjentów.

Tytułowa etykieta Choroba Werdniga-Hoffmanna (czasami z błędną pisownią z pojedynczym n ) odnosi się do najwcześniejszych opisów klinicznych SMA u dzieci autorstwa Johanna Hoffmanna i Guido Werdniga . Tytułowy termin choroba Kugelberga-Welandera pochodzi od Erika Klasa Hendrika Kugelberga (1913–1983) i Lisy Welander (1909–2001), którzy jako pierwsi udokumentowali postać o późnym początku i odróżnili ją od dystrofii mięśniowej. Bardzo rzadko stosowana choroba Dubowitza (nie mylić z zespołem Dubowitza ) nosi imię Victora Dubowitza , angielskiego neurologa, który jest autorem kilku badań dotyczących pośredniego fenotypu SMA.

Symptomy i objawy

Zdjęcie rentgenowskie przedstawiające tułów w kształcie dzwonu z powodu zaniku mięśni międzyżebrowych i używania mięśni brzucha do oddychania. Tułów w kształcie dzwonu nie jest charakterystyczny dla osób z SMA

Objawy różnią się w zależności od typu SMA, stadium choroby oraz indywidualnych czynników. Poniższe oznaki i objawy są najczęstsze w ciężkim SMA typu 0/I:

Powoduje

Rdzeniowy zanik mięśni ma autosomalny recesywny wzór dziedziczenia.

Rdzeniowy zanik mięśni spowodowany jest mutacją genetyczną w genie SMN1 .

Ludzki chromosom 5 składa się z dwóch prawie identycznych genów w miejscu 5q13: a telomerowych kopii SMN1 i centromerowe kopii SMN2 . U zdrowych osób gen SMN1 koduje przetrwanie białka neuronu ruchowego (SMN), które, jak sama nazwa wskazuje, odgrywa kluczową rolę w przetrwaniu neuronów ruchowych . Z kolei gen SMN2 – ze względu na zmienność pojedynczego nukleotydu (840.C→T) – podlega alternatywnemu splicingowi na styku intronu 6 z eksonem 8, przy czym tylko 10–20% transkryptów SMN2 koduje w pełni funkcjonalne przeżycie białka neuronu ruchowego (SMN-fl) i 80–90% transkryptów, czego wynikiem jest skrócony związek białkowy (SMNΔ7), który ulega szybkiej degradacji w komórce.

U osób dotkniętych SMA gen SMN1 jest zmutowany w taki sposób, że nie jest w stanie poprawnie kodować białka SMN – z powodu delecji występującej w eksonie 7 lub innych mutacji punktowych (często skutkujących funkcjonalną konwersją genu SMN1). sekwencja do SMN2 )). Prawie wszyscy ludzie mają jednak co najmniej jedną funkcjonalną kopię genu SMN2 (większość ma ich 2–4), która nadal koduje 10–20% zwykłego poziomu białka SMN, umożliwiając przeżycie niektórym neuronom. Jednak na dłuższą metę zmniejszona dostępność białka SMN powoduje stopniową śmierć komórek neuronów ruchowych w przednim rogu rdzenia kręgowego i mózgu. Mięśnie szkieletowe , które są zależne od tych neuronów ruchowych dla wejścia nerwowego, mają teraz zmniejszone unerwienie (zwane również odnerwieniem ), a zatem mają zmniejszony wkład z ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmniejszona transmisja impulsów przez neurony ruchowe prowadzi do zmniejszenia aktywności skurczowej odnerwionego mięśnia. W konsekwencji odnerwione mięśnie ulegają postępującej atrofii (odpadom).

W pierwszej kolejności zajęte są zwykle mięśnie kończyn dolnych , następnie mięśnie kończyn górnych, kręgosłupa i szyi, aw cięższych przypadkach mięśnie płucne i mięśnie żucia. Mięśnie proksymalne są zawsze zajęte wcześniej iw większym stopniu niż mięśnie dystalne .

Nasilenie objawów SMA jest w dużej mierze związane z tym, jak dobrze pozostałe geny SMN2 mogą zrekompensować utratę funkcji SMN1 . Zależy to częściowo od liczby kopii genu SMN2 obecnych na chromosomie. Podczas gdy zdrowe osoby zwykle noszą dwie kopie genu SMN2 , osoby z SMA mogą mieć od 1 do 5 (lub więcej); im większa liczba kopii SMN2 , tym łagodniejszy przebieg choroby. Tak więc większość dzieci SMA typu I ma jedną lub dwie kopie SMN2 ; osoby z SMA II i III mają zwykle co najmniej trzy kopie SMN2 ; a osoby z SMA IV zwykle mają co najmniej cztery z nich. Jednak korelacja między nasileniem objawów a liczbą kopii SMN2 nie jest bezwzględna i wydaje się, że istnieją inne czynniki wpływające na fenotyp choroby.

Rdzeniowy zanik mięśni jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny , co oznacza, że ​​wadliwy gen znajduje się na autosomie . Do odziedziczenia choroby potrzebne są dwie kopie wadliwego genu – po jednej od każdego z rodziców: rodzice mogą być nosicielami i nie są dotknięci osobiście. Wydaje się, że SMA pojawia się de novo (tj. bez żadnych dziedzicznych przyczyn) w około 2–4% przypadków.

Rdzeniowy zanik mięśni dotyka osób ze wszystkich grup etnicznych, w przeciwieństwie do innych dobrze znanych chorób autosomalnych recesywnych, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa i mukowiscydoza , które wykazują znaczne różnice w częstości występowania między grupami etnicznymi. Ogólna częstość występowania SMA wszystkich typów i we wszystkich grupach etnicznych wynosi 1 na 10 000 osób; częstość występowania genów wynosi około 1:100, dlatego około jedna na 50 osób jest nosicielami. Nie są znane konsekwencje zdrowotne bycia nosicielem. Osoba może dowiedzieć się o statusie nosiciela tylko wtedy, gdy jej dziecko jest dotknięte SMA lub sekwencjonowaniem genu SMN1 .

Rodzeństwo dotknięte chorobą zwykle ma bardzo podobną formę SMA. Istnieją jednak przypadki różnych typów SMA wśród rodzeństwa – choć rzadkie, mogą one wynikać z dodatkowych delecji de novo genu SMN , niezwiązanych z genem NAIP , lub różnic w liczbie kopii SMN2 .

Diagnoza

SMA diagnozuje się za pomocą testów genetycznych, które wykrywają homozygotyczną delecję genu SMN1 w ponad 95% przypadków, a złożoną mutację SMN1 u pozostałych pacjentów. Badania genetyczne zwykle wykonuje się z wykorzystaniem próbki krwi, a MLPA jest jedną z częściej stosowanych technik badań genetycznych, ponieważ pozwala również na ustalenie liczby kopii genu SMN2 , co ma znaczenie kliniczne.

Objawowo SMA można z całą pewnością rozpoznać tylko u dzieci z postacią ostrą, które manifestują postępującą chorobę z paradoksalnym oddychaniem , obustronnym niskim napięciem mięśniowym i brakiem odruchów ścięgnistych.

Wczesna diagnoza

Wczesne rozpoznanie SMA, w bezobjawowym stadium choroby, pozwala na:

Badania przedimplantacyjne

Preimplantacyjna diagnostyka genetyczna może być wykorzystana do badania przesiewowego zarodków dotkniętych SMA podczas zapłodnienia in vitro .

Badania prenatalne

Badanie prenatalne w kierunku SMA jest możliwe dzięki biopsji kosmówki , wolnej od komórek analizie DNA płodu i innym metodom.

Badanie przesiewowe noworodka

Rutynowe badania przesiewowe noworodków w kierunku SMA stają się coraz bardziej powszechne w krajach rozwiniętych, biorąc pod uwagę dostępność metod leczenia przyczynowego, które są najskuteczniejsze w bezobjawowym stadium choroby. W 2018 r. badania przesiewowe noworodków w kierunku SMA zostały dodane do amerykańskiej listy zalecanych badań przesiewowych noworodków, a od kwietnia 2020 r. zostały przyjęte w 39 stanach USA. Od maja 2021 roku badanie przesiewowe noworodków SMA zostało wdrożone na Tajwanie i jest w trakcie wdrażania w Australii, Belgii, Kanadzie, Francji, Niemczech, Holandii, Polsce, Serbii i Słowenii. Dodatkowo projekty pilotażowe prowadzone są w Australii, Chinach, Włoszech i Japonii.

Testowanie przewoźnika

Te narażone na nośnikach z SMN1 usunięcie, a tym samym z ryzykiem wystąpienia potomstwo dotkniętych SMA można poddać analizie nośnej za pomocą próbki krwi lub ślinie. American College Położnictwa i Ginekologii zaleca wszystkich ludzi myśli o zajściu w ciążę być badane w celu sprawdzenia, czy są one nośnikiem. Częstość występowania SMA jest porównywalna z innymi chorobami, takimi jak talasemia, a w kohorcie północnoindyjskiej stwierdzono, że wynosi 1 na 38. Jednak testy genetyczne nie będą w stanie zidentyfikować wszystkich zagrożonych osób, ponieważ około 2% przypadków jest spowodowanych przez Mutacje de novo i 5% normalnych populacji ma dwie kopie SMN1 na tym samym chromosomie, co umożliwia bycie nosicielem dzięki posiadaniu jednego chromosomu z dwiema kopiami i drugiego chromosomu bez kopii. Taka sytuacja doprowadzi do wyniku fałszywie ujemnego , ponieważ status nosiciela nie zostanie prawidłowo wykryty tradycyjnym testem genetycznym.

Kierownictwo

Postępowanie w przypadku SMA różni się w zależności od dotkliwości i rodzaju. W najcięższych postaciach (typy 0/1) osobniki mają największe osłabienie mięśni wymagające szybkiej interwencji. Podczas gdy postać najmniej ciężka (typ 4 / początek w wieku dorosłym), osoby mogą nie szukać pewnych aspektów opieki aż do późniejszego (dziesiątki) życia. Chociaż rodzaje SMA i osoby w każdym z nich mogą się różnić, w związku z tym poszczególne aspekty opieki mogą się różnić.

Lek

Nusinersen (sprzedawany jako Spinraza) jest stosowany w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni. Jest antysensowny nukleotyd, który modyfikuje alternatywnego składania z SMN2 genu. Podawany jest bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego za pomocą wstrzyknięcia dooponowego . Nusinersen przedłuża przeżycie i poprawia funkcje motoryczne u niemowląt z SMA. Został dopuszczony do użytku w USA w 2016 r., a do użytku w UE w 2017 r.

Onasemnogene abeparvovec (sprzedawany jako Zolgensma) jest terapia genowa leczenie, które stosuje wewnętrznie komplementarny adenosatelitarnych wirus typu 9 (scAAV-9), jako wektor do dostarczenia SMN1 transgenu. Terapia została po raz pierwszy zatwierdzona w USA w maju 2019 r. jako preparat dożylny dla dzieci poniżej 24. miesiąca życia. Następowała homologacja w Unii Europejskiej, Japonii i innych krajach, choć często z różnymi zakresami homologacji.

Risdiplam (sprzedawany jako Evrysdi) to lek przyjmowany doustnie w postaci płynnej. Jest to pochodna pirydazyny , która działa poprzez zwiększenie ilości funkcjonalnego białka neuronów ruchowych, które przeżyły, wytwarzanego przez gen SMN2 poprzez modyfikację jego wzoru splicingu . Risdiplam został po raz pierwszy dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 2020 r. i od tego czasu został dopuszczony do stosowania w ponad 30 krajach.

Oddechowy

Układ oddechowy jest najczęściej dotkniętym układem, a powikłania są główną przyczyną zgonów w przypadku SMA typu 0/1 i 2. SMA typu 3 może mieć podobne problemy z oddychaniem, ale jest to rzadsze. Powikłania, które powstają z powodu osłabienia mięśni międzyżebrowych z powodu braku stymulacji z nerwu. Przepona jest mniej uszkodzona niż mięśnie międzyżebrowe. Po osłabieniu mięśnie nigdy w pełni nie odzyskują tej samej zdolności funkcjonalnej, aby pomóc w oddychaniu i kaszlu, a także w innych funkcjach. Dlatego oddychanie jest trudniejsze i stwarza ryzyko niedoboru tlenu/płytkiego oddychania oraz niewystarczającego usuwania wydzieliny z dróg oddechowych. Te problemy częściej występują podczas snu, kiedy mięśnie są bardziej rozluźnione. Może to mieć wpływ na połykanie mięśni gardła, co prowadzi do aspiracji w połączeniu ze słabym mechanizmem kaszlu, co zwiększa prawdopodobieństwo zakażenia/ zapalenia płuc . Mobilizacja i oczyszczanie wydzieliny obejmuje manualną lub mechaniczną fizjoterapię klatki piersiowej z drenażem ułożeniowym oraz ręcznym lub mechanicznym urządzeniem wspomagającym kaszel. Aby wspomóc oddychanie, często stosuje się wentylację nieinwazyjną ( BiPAP ), a w cięższych przypadkach czasami można wykonać tracheostomię ; obie metody wentylacji w porównywalnym stopniu wydłużają przeżycie, chociaż tracheostomia uniemożliwia rozwój mowy.

Odżywianie

Im cięższy typ SMA, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia problemów zdrowotnych związanych z odżywianiem. Problemy zdrowotne mogą obejmować trudności w karmieniu, otwieraniu szczęk, żuciu i połykaniu. Osoby z takimi trudnościami mogą być narażone na zwiększone ryzyko niedożywienia lub niedożywienia, braku rozwoju i aspiracji. Inne problemy żywieniowe, zwłaszcza u osób, które nie poruszają się (cięższe typy SMA), obejmują niedostatecznie szybkie przechodzenie pokarmu przez żołądek, refluks żołądkowy, zaparcia, wymioty i wzdęcia. W tym przypadku może być konieczne w przypadku SMA typu I i osób z cięższym typem II założenie zgłębnika lub gastrostomii . Ponadto, zaburzenia metaboliczne powstałe SMA pogarszała, p-utlenianiu z kwasów tłuszczowych w mięśniach oraz może prowadzić do acidemia organicznych i w konsekwencji uszkodzenia mięśni, szczególnie na czczo. Sugeruje się, aby osoby z SMA, szczególnie te z cięższymi postaciami choroby, ograniczyły spożycie tłuszczu i unikały przedłużonego postu (tj. jedzą częściej niż osoby zdrowe), a także wybierają bardziej miękkie pokarmy, aby uniknąć aspiracji. Podczas ostrej choroby, zwłaszcza u dzieci, problemy żywieniowe mogą najpierw objawiać się lub zaostrzać istniejący problem (np. aspiracja), a także powodować inne problemy zdrowotne, takie jak zaburzenia elektrolitów i cukru we krwi.

Ortopedia

Problemy szkieletowe związane ze słabymi mięśniami w SMA obejmują napięte stawy o ograniczonym zakresie ruchu, zwichnięcia stawu biodrowego, deformacje kręgosłupa, osteopenię, zwiększone ryzyko złamań i bólu. Słabe mięśnie, które normalnie stabilizują stawy, takie jak kręgosłup, prowadzą do rozwoju kifozy i/lub skoliozy oraz przykurczu stawów. Zespolenie kręgosłupa  jest czasami wykonywane u osób z SMA I/II po osiągnięciu wieku 8-10 lat w celu zmniejszenia nacisku zdeformowanego kręgosłupa na płuca. Co więcej, nieruchome osoby, postawa i pozycja na urządzeniach do poruszania się, a także zakres ćwiczeń ruchowych i wzmocnienie kości mogą być ważne w zapobieganiu powikłaniom. Osoby z SMA mogą również odnieść znaczne korzyści z różnych form fizjoterapii , terapii zajęciowej i fizjoterapii.

Urządzenia ortopedyczne mogą być używane do podtrzymywania ciała i wspomagania chodzenia. Na przykład ortezy, takie jak AFO (ortezy na kostkę stopy) służą do stabilizacji stopy i wspomagania chodu, TLSO (ortezy piersiowo-lędźwiowo-krzyżowe) służą do stabilizacji tułowia. Technologie wspomagające mogą pomóc w zarządzaniu ruchem i codzienną aktywnością oraz znacznie podnieść jakość życia.

Inne

Chociaż serce nie jest przedmiotem rutynowych obaw, sugerowano związek między SMA a niektórymi chorobami serca.

Dzieci z SMA nie różnią się zachowaniem od ogólnej populacji; ich rozwój poznawczy może być nieco szybszy, a niektóre aspekty ich inteligencji są powyżej średniej. Pomimo niepełnosprawności osoby dotknięte SMA zgłaszają wysoki stopień zadowolenia z życia.

Opieka paliatywna w SMA została ustandaryzowana w Oświadczeniu Konsensusu w sprawie Standardu Opieki w Rdzeniowy Zanik Mięśni, który został zalecony do standardowego przyjęcia na całym świecie.

Rokowanie

W przypadku braku leczenia farmakologicznego stan osób z SMA z czasem ulega pogorszeniu. Ostatnio przeżycie zwiększyło się u pacjentów z ciężkim SMA z agresywnym i proaktywnym wspomaganiem oddechowym i żywieniowym.

Nieleczona większość dzieci z rozpoznaniem SMA typu 0 i 1 nie osiąga wieku 4 lat, a nawracające problemy z oddychaniem są główną przyczyną śmierci. Przy odpowiedniej pielęgnacji łagodniejsze przypadki SMA typu I (które stanowią ok. 10% wszystkich przypadków SMA1) dożywają wieku dorosłego. Przeżycie długoterminowe w SMA typu I nie jest wystarczająco udokumentowane; jednak od 2007 r. wydaje się, że postępy we wspomaganiu oddychania zmniejszyły śmiertelność.

W nieleczonej SMA typu II postęp choroby przebiega wolniej, a średnia długość życia jest krótsza niż w zdrowej populacji. Śmierć przed 20 rokiem życia jest częsta, chociaż wiele osób z SMA doczekało się rodzicielstwa i dziadków. SMA typu III ma normalną lub prawie normalną długość życia, jeśli przestrzegane są standardy opieki. Typ IV SMA o początku w wieku dorosłym zwykle oznacza jedynie upośledzenie ruchowe i nie wpływa na oczekiwaną długość życia.

Kierunki badań

Od czasu zidentyfikowania genetycznej przyczyny SMA w 1995 roku, zaproponowano i zbadano kilka podejść terapeutycznych, które skupiają się głównie na zwiększeniu dostępności białka SMN w neuronach ruchowych. Główne kierunki badawcze to:

Wymiana genu SMN1

Terapia genowa w SMA ma na celu przywrócenie funkcji genu SMN1 poprzez wprowadzenie specjalnie spreparowanej sekwencji nukleotydowej ( transgenu SMN1 ) do jądra komórkowego za pomocą wektora wirusowego . Podejście to zostało wykorzystane przez pierwszym zatwierdzoną terapii genowej SMA scAAV -9 podstawie leczenia onasemnogene abeparvovec.

Modulacja alternatywnego splicingu SMN2

Celem tego podejścia w modyfikacji alternatywnego składania z SMN2 genu w celu zmuszenia go do kodowania wyższy procent białka SMN pełnej długości. Czasami nazywa się to również konwersją genu, ponieważ próbuje przekształcić gen SMN2 funkcjonalnie w gen SMN1 . Jest to mechanizm terapeutyczny zatwierdzonych leków nusinersen i risdiplam.

Branaplam to kolejny modulator splicingu SMN2 , który osiągnął kliniczny etap rozwoju.

Historycznie w tym kierunku badawczym badano także inne molekuły. RG3039, znana również jako chinazolina495, była zastrzeżoną pochodną chinazoliny opracowaną przez firmę Repligen i licencjonowaną przez firmę Pfizer w marcu 2014 r., która została przerwana wkrótce po zakończeniu badań fazy I. PTK-SMA1 był zastrzeżonym modulatorem splicingu małych cząsteczek grupy tetracyklin opracowanym przez Paratek Pharmaceuticals i ma wejść do badań klinicznych w 2010 roku, co jednak nigdy się nie wydarzyło. RG7800, opracowany przez Hoffmann-La Roche, był cząsteczką podobną do risdiplamu, która przeszła testy fazy I, ale została przerwana z powodu toksyczności dla zwierząt. Wczesne odkrycia obejmowały również ortowanadan sodu i aklarubicynę .

Antysensowne oligonukleotydy typu morfolinowego , mające ten sam cel komórkowy co nusinersen, pozostają przedmiotem badań w leczeniu SMA i innych chorób jednogenowych, m.in. w University College London i University of Oxford .

Aktywacja genu SMN2

Podejście to ma na celu zwiększenie ekspresji (aktywności) genu SMN2 , a tym samym zwiększenie ilości dostępnego białka SMN o pełnej długości.

  • Doustny salbutamol (albuterol), popularny lek na astmę , wykazał potencjał terapeutyczny w SMA zarówno in vitro, jak i w trzech badaniach klinicznych na małą skalę z udziałem pacjentów z SMA typu 2 i 3, oprócz korzyści związanych z oddychaniem.

Kilka związków początkowo było obiecujących, ale nie wykazało skuteczności w badaniach klinicznych. Maślany ( maślan sodu i fenylomaślan sodu ) były obiecujące w badaniach in vitro, ale badanie kliniczne u osób z objawami nie potwierdziło ich skuteczności. Kolejne badanie kliniczne z udziałem przedobjawowych niemowląt typów 1–2 zostało zakończone w 2015 r., ale nie opublikowano żadnych wyników.

  • Kwas walproinowy (VPA) był używany w SMA eksperymentalnie w latach 90. i 2000., ponieważ badania in vitro wskazywały na jego umiarkowaną skuteczność. Wykazał jednak brak skuteczności w osiągalnych stężeniach w dużym badaniu klinicznym. Zasugerowano również, że może być skuteczny w podgrupie osób z SMA, ale jego działanie może być tłumione przez translokazę kwasów tłuszczowych u innych. Inni twierdzą, że może to faktycznie zaostrzyć objawy SMA. Obecnie nie jest stosowany ze względu na ryzyko poważnych skutków ubocznych związanych z długotrwałym stosowaniem. Metaanaliza z 2019 r. sugeruje, że VPA może oferować korzyści, nawet bez poprawy wyniku funkcjonalnego.
  • Wykazano, że hydroksymocznik (hydroksymocznik) jest skuteczny w modelach mysich, a następnie został przebadany komercyjnie przez Novo Nordisk , Dania, ale w kolejnych badaniach klinicznych nie wykazał żadnego wpływu na osoby z SMA.

Do związków, które w warunkach in vitro zwiększyły aktywność SMN2 , ale nie doszły do ​​stadium klinicznego, należą: hormon wzrostu , różne inhibitory deacetylazy histonowej , benzamid M344, kwasy hydroksamowe (CBHA, SBHA, entinostat , panobinostat , trichostatyna A , worinostat ), prolaktyna oraz naturalne związki polifenolowe , takie jak resweratrol i kurkumina . Celekoksyb , aktywator szlaku p38 , jest czasami stosowany poza wskazaniami przez osoby z SMA na podstawie jednego badania na zwierzętach, ale takie zastosowanie nie jest poparte badaniami na etapie klinicznym.

Stabilizacja SMN

Stabilizacja SMN ma na celu ustabilizowanie białka SMNΔ7, krótko żyjącego wadliwego białka kodowanego przez gen SMN2 , tak aby było ono w stanie podtrzymywać komórki neuronalne.

Żadne związki nie zostały przeniesione do etapu klinicznego. Aminoglikozydy wykazały zdolność do zwiększania dostępności białka SMN w dwóch badaniach. Indoprofen dał pewną obietnicę in vitro .

Neuroprotekcja

Leki neuroprotekcyjne mają na celu umożliwienie przeżycia neuronów ruchowych nawet przy niskim poziomie białka SMN.

  • Olesoksym był zastrzeżonym związkiem neuroprotekcyjnym opracowanym przez francuską firmę Trophos , później przejętym przez Hoffmann-La Roche , który wykazał działanie stabilizujące w II fazie badania klinicznego z udziałem osób z SMA typu 2 i 3. Jego rozwój został przerwany w 2018 roku ze względu na konkurencja z nusinersenem i gorsze niż oczekiwano dane pochodzące z otwartego badania rozszerzonego.

Spośród badanych klinicznie związków, które nie wykazywały skuteczności, hormon uwalniający tyreotropinę (TRH) był obiecujący w otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym, ale nie okazał się skuteczny w kolejnym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo . Zaproponowano podobne badanie w SMA riluzolu , leku o łagodnych korzyściach klinicznych w stwardnieniu zanikowym bocznym ; jednak próba w latach 2008–2010 w SMA typu 2 i 3 została wcześnie przerwana z powodu braku zadowalających wyników. Inne związki, które miały pewne działanie neuroprotekcyjne w badaniach in vitro, ale nigdy nie zostały przeniesione do badań in vivo, obejmują antybiotyki β-laktamowe (np. ceftriakson ) i folistatynę .

Odbudowa mięśni

To podejście ma na celu przeciwdziałanie efektowi SMA poprzez celowanie w tkankę mięśniową zamiast w neurony.

  • Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) to szkieletowy aktywator troponin opracowany przez Cytokinetics we współpracy z Astellas . Lek ma na celu zwiększenie reaktywności mięśni pomimo obniżonej sygnalizacji neuronowej. Cząsteczka okazała się skuteczna w II fazie badań klinicznych u młodzieży i dorosłych z SMA typu 2, 3 i 4.
  • Apitegromab (SRK-015) to przeciwciało monoklonalne, które blokuje aktywację miostatyny białka mięśni szkieletowych , promując w ten sposób wzrost tkanki mięśniowej. Od 2021 r. cząsteczka odniosła sukces jako eksperymentalne leczenie dodatkowe u pacjentów pediatrycznych i dorosłych leczonych nusinersenem.

Komórki macierzyste

Podczas gdy komórki macierzyste nigdy nie są częścią żadnej uznanej terapii SMA, wiele prywatnych firm, zwykle zlokalizowanych w krajach o luźnym nadzorze regulacyjnym, wykorzystuje szum medialny i wprowadza na rynek zastrzyki komórek macierzystych jako „lekarstwo” na szeroki zakres zaburzeń , w tym SMA. Konsensus medyczny jest taki, że takie procedury nie przynoszą żadnych korzyści klinicznych, a niosą ze sobą znaczne ryzyko, dlatego osobom z SMA odradza się ich stosowanie. W latach 2013–2014 niewielka liczba dzieci z SMA1 we Włoszech otrzymała nakazane przez sąd zastrzyki z komórek macierzystych po oszustwie Stamina , ale zgłoszono, że leczenie nie przyniosło efektu

Rejestry

Osoby z SMA w Unii Europejskiej mogą brać udział w badaniach klinicznych wpisując swoje dane do rejestrów prowadzonych przez TREAT-NMD .

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C (sierpień 1996). „Molekularne podstawy niejednorodności fenotypowej u rodzeństwa z rdzeniowym zanikiem mięśni”. Roczniki Neurologii . 40 (2): 247–51. doi : 10.1002/ana.410400219 . PMID  8773609 . S2CID  42514712 .
  • Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela ​​A (sierpień 2007). „Oświadczenie konsensusu dotyczące standardu opieki w rdzeniowym zaniku mięśni”. Dziennik Neurologii Dziecięcej . 22 (8): 1027–49. doi : 10.1177/0883073807305788 . PMID  17761659 . S2CID  6478040 .

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne