Starzenie się - Senescence

Superstulatek Ann Pouder (08 kwietnia 1807 - 10 lipca 1917) sfotografowany na jej 110. urodzin. Mocno pomarszczona twarz jest powszechna w ludzkim starzeniu się.

Starzenie ( / e ɪ n ɛ s ə n y / ) lub biologiczną starzenia jest stopniowe pogarszanie funkcjonalnych właściwości w organizmach żywych. Słowo starzenie się może odnosić się zarówno do starzenia się komórek, jak i do starzenia się całego organizmu . Starzenie się organizmu wiąże się ze wzrostem śmiertelności i/lub spadkiem płodności wraz z wiekiem, przynajmniej w drugiej części cyklu życiowego organizmu .

Starzenie się jest nieuniknionym losem prawie wszystkich organizmów wielokomórkowych z separacją drobnoustrojów - soma , ale może być opóźnione. Odkrycie w 1934 roku, że ograniczenie kalorii może wydłużyć życie szczurów o 50%, a także istnienie gatunków o znikomym starzeniu się i potencjalnie nieśmiertelnych organizmów, takich jak Hydra , zmotywowało do badań nad opóźnianiem starzenia, a tym samym chorobami związanymi z wiekiem . Rzadkie mutacje ludzkie mogą powodować choroby przyspieszonego starzenia .

Czynniki środowiskowe mogą wpływać na starzenie się – na przykład nadmierna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe przyspiesza starzenie się skóry . Różne części ciała mogą się starzeć w różnym tempie. Dwa organizmy tego samego gatunku mogą również starzeć się w różnym tempie, co sprawia, że ​​starzenie biologiczne i starzenie chronologiczne są odrębnymi pojęciami.

Definicja i charakterystyka

Starzenie się organizmu to starzenie się całych organizmów. Starzenie aktuarialne można zdefiniować jako wzrost śmiertelności i/lub spadek płodności wraz z wiekiem. Prawo umieralności Makehama-Gompertza mówi, że komponent wiek zależny od śmiertelności wzrasta wykładniczo wraz z wiekiem.

W 2013 roku grupa naukowców zdefiniowała dziewięć cech charakterystycznych starzenia, które są wspólne dla organizmów, ze szczególnym uwzględnieniem ssaków:

Starzenie się charakteryzuje słabnąca zdolność reagowania na stres, zwiększona nierównowaga homeostatyczna i zwiększone ryzyko chorób związanych ze starzeniem się, w tym raka i chorób serca . Starzenie się zostało zdefiniowane jako „postępujące pogorszenie funkcji fizjologicznych, nieodłączny związany z wiekiem proces utraty zdolności do życia i wzrostu podatności”.

Środowisko wywołuje uszkodzenia na różnych poziomach, np. uszkodzenia DNA oraz uszkodzenia tkanek i komórek przez rodniki tlenowe (powszechnie zwane wolnymi rodnikami ), a niektóre z tych uszkodzeń nie są naprawiane i z czasem kumulują się. Klonowanie z komórek somatycznych, a nie zarodkowych, może rozpocząć życie z wyższym początkowym ładunkiem uszkodzeń. Owca Dolly zmarła młodo na zaraźliwą chorobę płuc, ale dane dotyczące całej populacji sklonowanych osobników byłyby niezbędne do pomiaru śmiertelności i ilościowego określenia starzenia się.

Teoretyk ewolucji George Williams napisał: „To niezwykłe, że po pozornie cudownym wyczynie morfogenezy złożone metazoan nie powinny być w stanie wykonać znacznie prostszego zadania polegającego na utrzymaniu tego, co już zostało uformowane”.

Różnice między gatunkami

Różne szybkości wzrostu śmiertelności wraz z wiekiem odpowiadają różnym maksymalnym długościom życia poszczególnych gatunków . Na przykład mysz jest starsza w wieku 3 lat, człowiek w wieku 80 lat, a drzewa miłorzębu wykazują niewielki wpływ wieku nawet w wieku 667 lat.

Prawie wszystkie organizmy starzeją się, w tym bakterie, które mają asymetrię między komórkami „matki” i „córki” po podziale komórki, przy czym komórka macierzysta starzeje się, podczas gdy córka jest odmładzana. W niektórych grupach, takich jak rodzaj Hydra, starzenie się jest znikome . Płazińce płazińce mają „najwyraźniej nieograniczone możliwości regeneracji telomerów, napędzane przez populację wysoce proliferacyjnych dorosłych komórek macierzystych ”. Ci planiści nie są biologicznie nieśmiertelni , ale ich śmiertelność powoli wzrasta wraz z wiekiem. Organizmy, które uważa się za biologicznie nieśmiertelne, to w jednym przypadku Turritopsis dohrnii , znana również jako „nieśmiertelna meduza”, ze względu na jej zdolność do powrotu do młodości, gdy doświadcza stresu w wieku dorosłym. Układ rozrodczy obserwowano pozostać nienaruszone, a nawet gonady tych Turritopsis dohrnii są istniejące.

Niektóre gatunki wykazują „negatywną starzenie się”, w którym zdolność rozrodu wzrasta lub jest stabilna, a śmiertelność spada wraz z wiekiem, co wynika z zalet zwiększania rozmiarów ciała w okresie starzenia.

Teorie starzenia

Wysunięto ponad 300 różnych teorii wyjaśniających naturę i przyczyny starzenia się. Dobra teoria wyjaśniałaby zarówno przeszłe obserwacje, jak i przewidywała wyniki przyszłych eksperymentów.

Teorie dzielą się na dwie szerokie kategorie:

  • Starzenie się jest zaprogramowane
  • Starzenie się jest wynikiem kumulacji uszkodzeń

Zaprogramowane teorie starzenia

Plejotropia antagonistyczna

Jedna z teorii została zaproponowana przez George'a C. Williamsa i obejmuje antagonistyczną plejotropię . Pojedynczy gen może wpływać na wiele cech. Niektóre cechy, które zwiększają sprawność we wczesnym okresie życia, mogą mieć również negatywne skutki w późniejszym życiu. Ale ponieważ o wiele więcej osobników żyje w młodym wieku niż w starszym wieku, nawet małe pozytywne efekty wcześnie mogą być silnie selekcjonowane, a duże negatywne efekty później mogą być bardzo słabo selekcjonowane. Williams zasugerował następujący przykład: Być może gen koduje odkładanie się wapnia w kościach, który sprzyja przeżyciu młodocianych i dlatego będzie faworyzowany przez dobór naturalny; jednak ten sam gen promuje odkładanie wapnia w tętnicach, powodując negatywne skutki miażdżycowe w starszym wieku. Tak więc szkodliwe zmiany biologiczne w starszym wieku mogą wynikać z selekcji na geny plejotropowe , które są korzystne we wczesnym okresie życia, ale szkodliwe w późniejszym okresie. W tym przypadku presja selekcyjna jest stosunkowo wysoka, gdy wartość reprodukcyjna Fishera jest wysoka i stosunkowo niska, gdy wartość reprodukcyjna Fishera jest niska.

Rak a teoria kompromisu starzenia się komórek na temat starzenia się

Starzejące się komórki w organizmie wielokomórkowym mogą zostać usunięte przez konkurencję między komórkami, ale zwiększa to ryzyko raka. Prowadzi to do nieuniknionego dylematu między dwiema możliwościami — akumulacją fizjologicznie bezużytecznych starzejących się komórek i rakiem — z których obie prowadzą do wzrostu śmiertelności wraz z wiekiem.

Jednorazowa soma

Jednorazowy soma teoria starzenia został zaproponowany przez Thomas Kirkwood w 1977 roku teoria sugeruje, że starzenie występuje ze względu na strategię, w której dana osoba inwestuje tylko w utrzymaniu somy tak długo, jak to ma realne szanse na przeżycie. Gatunek, który efektywniej wykorzystuje zasoby, będzie żył dłużej, a zatem będzie w stanie przekazywać informacje genetyczne następnemu pokoleniu. Wymagania dotyczące reprodukcji są wysokie, więc mniej wysiłku poświęca się na naprawę i utrzymanie komórek somatycznych w porównaniu z komórkami linii zarodkowej , aby skupić się na reprodukcji i przetrwaniu gatunku.

Adaptacyjne starzenie

Zaprogramowane teorie starzenia zakładają, że starzenie się jest adaptacyjne, zwykle odwołujące się do selekcji dla ewoluowania lub selekcji grupowej .

Teorii cyklu reprodukcyjnego komórek wskazują, że starzenie się jest regulowane przez zmiany w sygnalizacji hormonalnej nad żywotność.

Teorie akumulacji szkód

Wolnorodnikowa teoria starzenia

Jedna z najbardziej znanych teorii starzenia została po raz pierwszy zaproponowana przez Harmana w 1956 roku. Zakłada ona, że ​​wolne rodniki wytwarzane przez rozpuszczony tlen, promieniowanie, oddychanie komórkowe i inne źródła powodują uszkodzenia molekularnych maszyn w komórce i stopniowo je niszczą. Jest to również znane jako stres oksydacyjny .

Istnieją istotne dowody na poparcie tej teorii. Stare zwierzęta mają większe ilości utlenionych białek, DNA i lipidów niż ich młodsze odpowiedniki.

Uszkodzenia chemiczne

Starsza kobieta Klamath sfotografowana przez Edwarda S. Curtisa w 1924 r.

Jedną z najwcześniejszych teorii starzenia się była Hipoteza Szybkości Życia opisana przez Raymonda Pearla w 1928 roku (oparta na wcześniejszej pracy Maxa Rubnera ), która stwierdza, że ​​szybkie tempo podstawowej przemiany materii odpowiada krótkiemu maksymalnemu okresowi życia .

Chociaż może istnieć pewna zasadność poglądu, że w przypadku różnych rodzajów określonych uszkodzeń wyszczególnionych poniżej, które są produktami ubocznymi metabolizmu , przy wszystkich innych czynnikach, szybki metabolizm może skrócić życie, ogólnie ta teoria nie wyjaśnia odpowiednio różnic w długość życia w obrębie gatunku lub pomiędzy gatunkami. Zwierzęta o ograniczonej kaloryczności przetwarzają tyle samo lub więcej kalorii na gram masy ciała, co ich odpowiedniki karmione ad libitum , ale wykazują znacznie dłuższą żywotność. Podobnie tempo przemiany materii jest słabym prognostykiem długości życia ptaków, nietoperzy i innych gatunków, które, jak się przypuszcza, mają zmniejszoną śmiertelność w wyniku drapieżnictwa, a zatem wyewoluowały długie życie nawet w obecności bardzo wysokiego tempa metabolizmu. W analizie z 2007 r. wykazano, że przy zastosowaniu nowoczesnych metod statystycznych do korygowania skutków wielkości ciała i filogenezy tempo metabolizmu nie koreluje z długowiecznością u ssaków i ptaków. (Krytyka Hipotezy Szybkości Życia w artykule Żyć szybko, umierać kiedy? )

W odniesieniu do określonych rodzajów uszkodzeń chemicznych spowodowanych przez metabolizm, sugeruje się, że za starzenie się częściowo odpowiadają uszkodzenia długożyciowych biopolimerów , takich jak białka strukturalne lub DNA , spowodowane przez wszechobecne w organizmie czynniki chemiczne, takie jak tlen i cukry. . Uszkodzenie może obejmować zerwanie łańcuchów biopolimerów, sieciowanie biopolimerów lub chemiczne przyłączenie nienaturalnych podstawników ( haptenów ) do biopolimerów. W normalnych warunkach tlenowych około 4% tlenu metabolizowanego przez mitochondria jest przekształcane w jon ponadtlenkowy , który następnie może zostać przekształcony w nadtlenek wodoru , rodnik hydroksylowy i ewentualnie inne reaktywne formy, w tym inne nadtlenki i tlen singletowy , które z kolei mogą generować wolne rodniki zdolne do uszkadzania białek strukturalnych i DNA. W procesie tym mogą uczestniczyć niektóre jony metali znajdujące się w organizmie, takie jak miedź i żelazo . (W chorobie Wilsona , a dziedziczne wady , które powodują, że organizm zachowuje miedzi, niektóre z objawów przypominają przyspieszonego starzenia). Procesy te określane stres oksydacyjny są połączone z potencjalnych korzyści żywieniowe polifenoli przeciwutleniaczy , na przykład kawy, czerwonego wina i herbaty .

Cukry, takie jak glukoza i fruktoza, mogą reagować z niektórymi aminokwasami, takimi jak lizyna i arginina oraz pewnymi zasadami DNA, takimi jak guanina, tworząc addukty cukru w ​​procesie zwanym glikacją . Te addukty mogą dalej przestawiać się, tworząc reaktywne formy, które mogą następnie sieciować białka strukturalne lub DNA z podobnymi biopolimerami lub innymi biocząsteczkami, takimi jak białka niestrukturalne. Osoby z cukrzycą , które mają podwyższony poziom cukru we krwi , rozwijają zaburzenia związane ze starzeniem się znacznie wcześniej niż w populacji ogólnej, ale mogą opóźnić takie zaburzenia poprzez rygorystyczną kontrolę poziomu cukru we krwi. Istnieją dowody na to, że uszkodzenie cukru jest powiązane z uszkodzeniem oksydacyjnym w procesie zwanym glikooksydacją .

Wolne rodniki mogą uszkadzać białka, lipidy lub DNA . Glikacja uszkadza głównie białka. Uszkodzone białka i lipidy gromadzą się w lizosomach jako lipofuscyna . Uszkodzenie chemiczne białek strukturalnych może prowadzić do utraty funkcji; Na przykład, uszkodzenie kolagenu z naczyń krwionośnych ściany może prowadzić do sztywności ścianki naczynia, a co za tym idzie, nadciśnienia , a zgrubienie ścianki naczynia i tworzenia tkanki reaktywne ( miażdżyca tętnic ); podobne procesy zachodzące w nerkach mogą prowadzić do niewydolności nerek . Uszkodzenie enzymów zmniejsza funkcjonalność komórek. Peroksydacja lipidów wewnętrznej błony mitochondrialnej zmniejsza potencjał elektryczny i zdolność do generowania energii. Prawdopodobnie nie jest przypadkiem, że prawie wszystkie tak zwane „ choroby przyspieszonego starzenia ” są spowodowane wadliwymi enzymami naprawczymi DNA .

Uważa się, że wpływ alkoholu na starzenie się można częściowo wytłumaczyć aktywacją przez alkohol osi HPA , która stymuluje wydzielanie glikokortykoidów , na które długotrwała ekspozycja wywołuje objawy starzenia.

Kumulacja mutacji

Dobór naturalny może wspierać śmiercionośne i szkodliwe allele , jeśli ich skutki są odczuwalne po rozmnażaniu. Genetyk JBS Haldane zastanawiał się, dlaczego dominująca mutacja powodująca chorobę Huntingtona pozostała w populacji i dlaczego dobór naturalny jej nie wyeliminował. Początek tej choroby neurologicznej następuje (średnio) w wieku 45 lat i zawsze kończy się śmiercią w ciągu 10-20 lat. Haldane zakładał, że w prehistorii ludzkości niewielu przeżyło do 45 roku życia. Ponieważ niewielu żyło w starszym wieku, a ich wkład w następne pokolenie był niewielki w porównaniu z dużymi kohortami młodszych grup wiekowych, siła selekcji przeciwko tak późno działającym szkodliwe mutacje były odpowiednio małe. W związku z tym obciążenie genetyczne późno działających szkodliwych mutacji może być znaczne przy równowadze mutacji i selekcji . Ta koncepcja stała się znana jako cień wyboru .

Peter Medawar sformalizował tę obserwację w swojej teorii starzenia się akumulacji mutacji . „Siła doboru naturalnego słabnie wraz z wiekiem — nawet w teoretycznie nieśmiertelnej populacji, pod warunkiem, że jest ona narażona na realne niebezpieczeństwo śmiertelności. Jeśli katastrofa genetyczna… wydarzy się wystarczająco późno w życiu jednostki, jej konsekwencje mogą być zupełnie nieistotne ”. „Prawdziwe zagrożenia śmiertelności”, takie jak drapieżnictwo, choroby i wypadki, są znane jako „ śmiertelność zewnętrzna ” i oznaczają, że nawet populacja o znikomym starzeniu się będzie miała mniej osobników żyjących w starszych grupach wiekowych.

Biomarkery starzenia

Jeśli różne osoby starzeją się w różnym tempie, płodność, śmiertelność i sprawność funkcjonalną można lepiej przewidzieć na podstawie biomarkerów niż wieku chronologicznego. Jednak siwienie włosów , zmarszczki skórne i inne częste zmiany obserwowane wraz z wiekiem nie są lepszymi wskaźnikami przyszłej funkcjonalności niż wiek metrykalny. Biogerontolodzy nie ustają w wysiłkach, aby znaleźć i zweryfikować biomarkery starzenia, ale dotychczasowy sukces był ograniczony. Poziomy limfocytów T pamięci CD4 i CD8 oraz naiwnych limfocytów T zostały wykorzystane do uzyskania dobrych prognoz dotyczących oczekiwanej długości życia myszy w średnim wieku.

Istnieje zainteresowanie zegarem epigenetycznym jako biomarkerem starzenia, w oparciu o jego zdolność do przewidywania wieku chronologicznego człowieka. Do dokładnego przewidywania wieku chronologicznego można również wykorzystać podstawową biochemię krwi i liczbę komórek. Możliwe jest również przewidzenie wieku chronologicznego człowieka za pomocą zegarów starzenia transkryptomicznego.

Genetyczne uwarunkowania starzenia

Przy użyciu organizmów modelowych zidentyfikowano szereg elementów genetycznych starzenia, od prostych pączkujących drożdży Saccharomyces cerevisiae po robaki, takie jak Caenorhabditis elegans i muszki owocowe ( Drosophila melanogaster ). Badanie tych organizmów ujawniło obecność co najmniej dwóch zachowanych szlaków starzenia.

Ekspresja genów jest niedoskonale kontrolowana i możliwe jest, że losowe fluktuacje poziomów ekspresji wielu genów przyczyniają się do procesu starzenia, jak sugeruje badanie takich genów u drożdży. Poszczególne komórki, które są genetycznie identyczne, mogą jednak wykazywać zasadniczo różne reakcje na bodźce zewnętrzne i wyraźnie różną długość życia, co wskazuje, że czynniki epigenetyczne odgrywają ważną rolę w ekspresji genów i starzeniu się, a także czynniki genetyczne.

Zdolność do naprawy pęknięć dwuniciowego DNA spada wraz z wiekiem u myszy i ludzi.

Od pewnego czasu znany jest zespół rzadkich chorób dziedzicznych ( genetycznych ), zwanych progerią . Chorzy wykazują objawy przypominające przyspieszone starzenie , w tym pomarszczoną skórę . Przyczyna zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda została opisana w czasopiśmie Nature w maju 2003 roku. Ten raport sugeruje, że uszkodzenie DNA , a nie stres oksydacyjny , jest przyczyną tej formy przyspieszonego starzenia.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki