SWI/SNF - SWI/SNF
| ATPaza Snf2 związana z nukleosomem | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Rekonstrukcja Cryo-EM ATPazy S. cerevisiae Snf2 w kompleksie z nukleosomem
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
| Symbol | Snf2 | ||||||||
| Pfam | PF00176 | ||||||||
| InterPro | IPR000330 | ||||||||
| MĄDRY | DEXDc | ||||||||
| SCOP2 | 5x0x / zakres / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
W biologii molekularnej , SWI / SNF (przełącznik / Sacharoza dla fermentacji) jest podrodzina zależny od ATP chromatyny kompleksów, które znajdują się w komórkach eukariotycznych . Innymi słowy, jest to grupa białek, które łączą się, aby przemodelować sposób pakowania DNA. Kompleks ten składa się z kilku białek, - produkty z SWI i SNF genów ( SWI1 , SWI2 / SnF2 , SWI3 , SWI5 , SWI6 ), jak również inne polipeptydy . Posiada stymulowaną DNA aktywność ATPazy , która może destabilizować interakcje histon- DNA w odtworzonych nukleosomach w sposób zależny od ATP , chociaż dokładna natura tej zmiany strukturalnej jest nieznana. Podrodzina SWI/SNF zapewnia kluczową rearanżację nukleosomów , która jest postrzegana jako wyrzut i/lub ślizganie. Ruch nukleosomów zapewnia łatwiejszy dostęp do chromatyny, umożliwiając aktywację lub represję genów.
Ludzkimi analogami SWI/SNF są „ czynniki związane z BRG1 lub BRM ” lub BAF (SWI/SNF-A) i „BAF związany z polibromem”, znany również jako PBAF (SWI/SNF-B). Istnieją również analogi SWI/SNF Drosophila , znane jako „Brahma Associated Protein” lub BAP i „Polybromo-associated BAP”, znane również jako PBAP.
Mechanizm akcji
Stwierdzono, że kompleks SWI/SNF (w drożdżach) jest zdolny do zmiany położenia nukleosomów wzdłuż DNA . Zmiany te są klasyfikowane na trzy różne sposoby i są postrzegane jako procesy przesuwania się nukleosomów, wyrzucania nukleosomów i wyrzucania tylko niektórych składników nukleosomu. Ze względu na działania wykonywane przez podrodzinę SWI/SNF określa się je mianem „remodelerów dostępu” i promują ekspresję genów poprzez eksponowanie miejsc wiązania, dzięki czemu czynniki transkrypcyjne mogą się łatwiej wiązać. Zaproponowano dwa mechanizmy przebudowy nukleosomów przez SWI/SNF. Pierwszy model twierdzi, że jednokierunkowa dyfuzja defektu skrętu w nukleosomalnym DNA powoduje propagację DNA podobną do korkociągu na powierzchni oktameru, która rozpoczyna się w miejscu wejścia DNA do nukleosomu. Drugi jest znany jako mechanizm „wybrzuszenia” lub „odbicia pętli” i obejmuje dysocjację DNA na krawędzi nukleosomu z ponownym asocjacją DNA wewnątrz nukleosomu, tworząc wybrzuszenie DNA na powierzchni oktameru. Pętla DNA będzie wtedy rozchodzą się na powierzchni z histonu oktameru w sposób przypominający falę, co powoduje przesunięcie położenia DNA, bez zmiany całkowitej liczby styków histonu DNA. Niedawne badanie dostarczyło mocnych dowodów przeciwko mechanizmowi dyfuzji skrętu i dodatkowo wzmocniło model wychwytywania pętli.
Rola jako supresor guza
Kompleks ssaczych SWI/SNF (mSWI/SNF) działa jako supresor guza w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Wczesne badania wykazały, że podjednostki SWI/SNF były często nieobecne w liniach komórek nowotworowych. SWI/SNF został po raz pierwszy zidentyfikowany w 1998 roku jako supresor guza w guzach rabdoidalnych , rzadkim nowotworze złośliwym u dzieci. Inne przypadki SWI/SNF działającego jako supresor nowotworu pochodzą z heterozygotycznej delecji BAF47 lub zmiany BAF47. Przypadki te skutkują odpowiednio przypadkami przewlekłej i ostrej CML, aw rzadszych przypadkach chłoniakiem Hodgkina . Aby udowodnić, że BAF47, znany również jako SMARCB1 , działa jako supresor nowotworu, przeprowadzono eksperymenty prowadzące do powstawania guzów rabdoidalnych u myszy poprzez całkowity nokaut BAF47. Ponieważ koszty sekwencjonowania DNA spadły, wiele guzów zsekwencjonowano po raz pierwszy około 2010 r. Kilka z tych badań wykazało, że SWI/SNF jest supresorem nowotworów w wielu różnych nowotworach złośliwych. Kilka badań ujawniło, że podjednostki kompleksu ssaków, w tym ARID1A, PBRM1, SMARCB1, SMARCA4 i ARID2, są często zmutowane w ludzkich nowotworach. Zauważono, że całkowita utrata BAF47 jest niezwykle rzadka, a zamiast tego większość przypadków guzów powstałych w wyniku podjednostek SWI/SNF pochodzi z delecji BRG1, BRM lub całkowitej utraty obu podjednostek. Dalsza analiza wykazała, że całkowita utrata obu podjednostek występowała w około 10% linii komórek nowotworowych po zbadaniu 100 linii komórkowych. Metaanaliza wielu badań sekwencjonowania wykazała mutację SWI/SNF w około 20% ludzkich nowotworów złośliwych.
Struktura kompleksu SWI/SNF
Badania mikroskopii elektronowej SWI/SNF i RSC (SWI/SNF-B) ujawniły duże, płatkowe struktury 1,1-1,3 MDa. Struktury te przypominają RecA i pokrywają obie strony konserwatywnej części domeny ATPazy . Domena zawiera również oddzielną domenę, HSA , która jest zdolna do wiązania aktyny i znajduje się na N-końcu . Obecna domena bromo jest odpowiedzialna za rozpoznawanie i wiązanie acetylowanych lizyn. Do tej pory nie uzyskano struktur o rozdzielczości atomowej całego kompleksu SWI/SNF, ze względu na dużą dynamikę kompleksu białkowego złożonego z wielu podjednostek. Opisano jednak domeny i kilka indywidualnych podjednostek drożdży i ssaków. W szczególności struktura krio-EM ATPazy Snf2 w kompleksie z nukleosomem pokazuje, że nukleosomalny DNA jest lokalnie zdeformowany w miejscu wiązania. Model ssaczej ATPazy SMARCA4 wykazuje podobne cechy, oparte na wysokim stopniu homologii sekwencji z drożdżowym Snf2. Rozwiązano również interfejs między dwiema podjednostkami, BAF155 (SMARCC1) i BAF47 (SMARCB1), dostarczając ważnych informacji na temat mechanizmów ścieżki składania kompleksu SWI/SNF.
Domena białkowa SWIB/MDM2
Domeną białka , SWIB / MDM2, skrót SWI / SNF kompleksu B / MDM2 jest ważnym obszarem. Tę domenę białkową znaleziono zarówno w kompleksie B SWI/SNF, jak iw negatywnym regulatorze supresora nowotworu p53 MDM2. Wykazano, że MDM2 jest homologiczny do kompleksu SWIB.
Funkcjonować
Podstawową funkcją domeny białka SWIB jest wspomaganie ekspresji genów . W drożdżach ta domena białkowa wyraża pewne geny, w szczególności BADH2 , GAL1, GAL4 i SUC2. Działa poprzez zwiększenie transkrypcji . Ma aktywność ATPazy , co oznacza, że rozkłada ATP , podstawową jednostkę waluty energii. To destabilizuje interakcję między DNA a histonami. Zachodząca destabilizacja rozrywa chromatynę i otwiera domeny wiążące transkrypcję. Czynniki transkrypcyjne mogą następnie wiązać się z tym miejscem, prowadząc do wzrostu transkrypcji.
Interakcja białek
Oddziaływania między białkami kompleksu SWI/SNF a chromatyną pozwalają na wiązanie czynników transkrypcyjnych, powodując tym samym wzrost transkrypcji.
Struktura
Wiadomo, że ta domena białkowa zawiera jedną krótką alfa helisę .
Członkowie rodziny
Poniżej znajduje się lista członków rodziny drożdży SWI/SNF z ortologami ludzkimi i Drosophila :
| Drożdże | Człowiek | Drosophila | Funkcjonować |
|---|---|---|---|
| SWI1 | ARID1A , ARID1B | OSA | Zawiera motywy wiążące receptor jądrowy LXXLL |
| SWI2 / SnF2 | SMARCA2 , smarca4 | BRM | Przebudowa chromatyny zależna od ATP |
| SWI3 | SMARCC1 , SMARCC2 | Moira / BAP155 | Podobna sekwencja; funkcja nieznana |
| SWP73 / SNF12 | SMARCD1 , SMARCD2 , SMARCD3 | BAP60 | Podobna sekwencja; funkcja nieznana |
| SWP61 / ARP7 | ACTL6A , ACTL6B | Białko podobne do aktyn | |
| SNF5 | SMARCB1 | SNR1 | Przebudowa chromatyny zależna od ATP |
Historia
Kompleks SWI/SNF po raz pierwszy odkryto w drożdżach Saccharomyces cerevisiae . Został nazwany po początkowym badaniu przesiewowym pod kątem mutacji, które wpłynęłyby na szlaki przełączania zarówno typów kojarzenia drożdży (SWI), jak i niefermentacji sacharozy (SNF).