STK11 - STK11

STK11
Złożona struktura LKB1 2WTK.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty STK11 , LKB1, PJS, hLKB1, kinaza serynowo/treoninowa 11
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 602216 MGI : 1341870 Homologen : 393 Karty genetyczne : STK11
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000455

NM_001301853
NM_001301854
NM_011492

RefSeq (białko)

NP_000446

NP_001288782
NP_001288783
NP_035622

Lokalizacja (UCSC) Chr 19: 1,18 – 1,23 Mb Chr 10: 80,12 – 80,13 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Serynowo / treoninowa 11 (STK11), znany również jako kinaza wątroby B1 (LKB1) lub raka nerki ANTYGENU NY-Ren-19 jest białko kinazy u ludzi, że jest kodowany przez STK11 genu .

Wyrażenie

Traktowanie testosteronem i DHT mysich adipocytów 3T3-L1 lub ludzkich SGBS przez 24 godziny znacząco zmniejszyło ekspresję mRNA LKB1 poprzez receptor androgenowy iw konsekwencji zmniejszyło aktywację AMPK przez fosforylację. W przeciwieństwie do tego, leczenie 17β-estradiolem zwiększyło mRNA LKB1, efekt, w którym pośredniczy receptor estrogenowy alfa.

Jednak w ER-dodatniej linii komórkowej raka piersi MCF-7, estradiol powodował zależny od dawki spadek ekspresji transkryptu i białka LKB1 prowadząc do znacznego zmniejszenia fosforylacji docelowego AMPK LKB1. ERα wiąże się z promotorem STK11 w sposób niezależny od liganda i ta interakcja jest zmniejszona w obecności estradiolu. Ponadto aktywność promotora STK11 jest znacznie obniżona w obecności estradiolu.

Funkcjonować

STK11 / LKB1 genu kodującego przedstawiciela z serynowo / treoninowej kinazy rodziny reguluje polaryzacji komórki i działa jako supresor nowotworów.

LKB1 jest podstawową kinazą poprzedzającą kinazę białkową aktywowaną przez monofosforan adenozyny ( AMPK ) , niezbędnym elementem metabolizmu komórkowego , który jest niezbędny do utrzymania homeostazy energetycznej . Jest teraz jasne, że LKB1 wywiera działanie hamujące wzrost poprzez aktywację grupy ~14 innych kinaz, obejmujących kinazy AMPK i związane z AMPK . Aktywacja AMPK przez LKB1 hamuje wzrost i proliferację, gdy poziomy energii i składników odżywczych są ograniczone. Aktywacja kinaz związanych z AMPK przez LKB1 odgrywa istotną rolę w utrzymaniu polarności komórek, hamując w ten sposób nieodpowiednią ekspansję komórek nowotworowych. Z aktualnych badań wyłania się obraz, że utrata LKB1 prowadzi do dezorganizacji polarności komórek i ułatwia wzrost guza w niesprzyjających warunkach energetycznie.

Utrata aktywności LKB1 jest związana z wysoce agresywnym rakiem piersi HER2+. Myszy HER2/neu skonstruowano pod kątem utraty ekspresji Lkb1 w gruczołach sutkowych, co skutkuje zmniejszoną latencją powstawania nowotworu . U tych myszy rozwinęły się guzy sutka, które były wysoce metaboliczne i nadpobudliwe dla MTOR . Badania przedkliniczne, w których jednocześnie celowano w mTOR i metabolizm za pomocą odpowiednio AZD8055 (inhibitor mTORC1 i mTORC2 ) i 2-DG , hamowały powstawanie guzów sutka. Funkcja mitochondriów U myszy kontrolnych, które nie miały guzów sutka, leczenie AZD8055/2-DG nie miało wpływu.

Mutanty z niedoborem katalitycznym LKB1 znalezione w zespole Peutza-Jeghersa aktywują ekspresję cykliny D1 poprzez rekrutację do elementów odpowiedzi w promotorze onkogenu . Mutanty LKB1 z niedoborem katalitycznym mają właściwości onkogenne .

Znaczenie kliniczne

Mutacje linii zarodkowej w tym genie powiązano z zespołem Peutza-Jeghersa , autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się wzrostem polipów w przewodzie pokarmowym, barwnikowymi plamkami na skórze i ustach oraz innymi nowotworami . Jednak stwierdzono również, że gen LKB1 jest zmutowany w raku płuca o sporadycznym pochodzeniu, głównie w gruczolakoraku. Co więcej, nowsze badania ujawniły dużą liczbę somatycznych mutacji genu LKB1, które są obecne w raku szyjki macicy, piersi, jelit, jąder, trzustki i skóry.

Aktywacja

LKB1 jest aktywowany allosterycznie przez wiązanie z pseudokinazą STRAD i białkiem adaptorowym MO25 . Kompleks heterotrimeryczny LKB1-STRAD-MO25 reprezentuje jednostkę aktywną biologicznie, która jest zdolna do fosforylacji i aktywacji AMPK i co najmniej 12 innych kinaz należących do rodziny kinaz pokrewnych AMPK. Kilka nowych izoform splicingowych STRADα, które w różny sposób wpływają na aktywność LKB1, złożone składanie, subkomórkową lokalizację LKB1 i aktywację szlaku AMPK zależnego od LKB1.

Struktura

Strukturę krystaliczną kompleksu LKB1-STRAD-MO25 wyjaśniono za pomocą krystalografii rentgenowskiej i ujawniono mechanizm aktywacji allosterycznej LKB1 . LKB1 ma strukturę typową dla innych kinaz białkowych , z dwoma (małym i dużym) płatami po obu stronach kieszeni wiążącej ATP liganda . STRAD i MO25 współpracują ze sobą, aby promować aktywną konformację LKB1. Pętla aktywacyjna LKB1 , krytyczny element w procesie aktywacji kinazy , jest utrzymywana na miejscu przez MO25 , co wyjaśnia ogromny wzrost aktywności LKB1 w obecności STRAD i MO25 .

Warianty splotów

Zaobserwowano i scharakteryzowano alternatywne warianty splicingu transkrypcyjnego tego genu. Istnieją dwie główne izoformy splotu oznaczone jako LKB1 long (LKB1 L ) i LKB1 short (LKB1 S ). Krótki wariant LKB1 występuje głównie w jądrach .

Interakcje

Wykazano, że STK11 wchodzi w interakcje z:

alfa receptora estrogenowego

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .