STK11 - STK11
Serynowo / treoninowa 11 (STK11), znany również jako kinaza wątroby B1 (LKB1) lub raka nerki ANTYGENU NY-Ren-19 jest białko kinazy u ludzi, że jest kodowany przez STK11 genu .
Wyrażenie
Traktowanie testosteronem i DHT mysich adipocytów 3T3-L1 lub ludzkich SGBS przez 24 godziny znacząco zmniejszyło ekspresję mRNA LKB1 poprzez receptor androgenowy iw konsekwencji zmniejszyło aktywację AMPK przez fosforylację. W przeciwieństwie do tego, leczenie 17β-estradiolem zwiększyło mRNA LKB1, efekt, w którym pośredniczy receptor estrogenowy alfa.
Jednak w ER-dodatniej linii komórkowej raka piersi MCF-7, estradiol powodował zależny od dawki spadek ekspresji transkryptu i białka LKB1 prowadząc do znacznego zmniejszenia fosforylacji docelowego AMPK LKB1. ERα wiąże się z promotorem STK11 w sposób niezależny od liganda i ta interakcja jest zmniejszona w obecności estradiolu. Ponadto aktywność promotora STK11 jest znacznie obniżona w obecności estradiolu.
Funkcjonować
STK11 / LKB1 genu kodującego przedstawiciela z serynowo / treoninowej kinazy rodziny reguluje polaryzacji komórki i działa jako supresor nowotworów.
LKB1 jest podstawową kinazą poprzedzającą kinazę białkową aktywowaną przez monofosforan adenozyny ( AMPK ) , niezbędnym elementem metabolizmu komórkowego , który jest niezbędny do utrzymania homeostazy energetycznej . Jest teraz jasne, że LKB1 wywiera działanie hamujące wzrost poprzez aktywację grupy ~14 innych kinaz, obejmujących kinazy AMPK i związane z AMPK . Aktywacja AMPK przez LKB1 hamuje wzrost i proliferację, gdy poziomy energii i składników odżywczych są ograniczone. Aktywacja kinaz związanych z AMPK przez LKB1 odgrywa istotną rolę w utrzymaniu polarności komórek, hamując w ten sposób nieodpowiednią ekspansję komórek nowotworowych. Z aktualnych badań wyłania się obraz, że utrata LKB1 prowadzi do dezorganizacji polarności komórek i ułatwia wzrost guza w niesprzyjających warunkach energetycznie.
Utrata aktywności LKB1 jest związana z wysoce agresywnym rakiem piersi HER2+. Myszy HER2/neu skonstruowano pod kątem utraty ekspresji Lkb1 w gruczołach sutkowych, co skutkuje zmniejszoną latencją powstawania nowotworu . U tych myszy rozwinęły się guzy sutka, które były wysoce metaboliczne i nadpobudliwe dla MTOR . Badania przedkliniczne, w których jednocześnie celowano w mTOR i metabolizm za pomocą odpowiednio AZD8055 (inhibitor mTORC1 i mTORC2 ) i 2-DG , hamowały powstawanie guzów sutka. Funkcja mitochondriów U myszy kontrolnych, które nie miały guzów sutka, leczenie AZD8055/2-DG nie miało wpływu.
Mutanty z niedoborem katalitycznym LKB1 znalezione w zespole Peutza-Jeghersa aktywują ekspresję cykliny D1 poprzez rekrutację do elementów odpowiedzi w promotorze onkogenu . Mutanty LKB1 z niedoborem katalitycznym mają właściwości onkogenne .
Znaczenie kliniczne
Mutacje linii zarodkowej w tym genie powiązano z zespołem Peutza-Jeghersa , autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się wzrostem polipów w przewodzie pokarmowym, barwnikowymi plamkami na skórze i ustach oraz innymi nowotworami . Jednak stwierdzono również, że gen LKB1 jest zmutowany w raku płuca o sporadycznym pochodzeniu, głównie w gruczolakoraku. Co więcej, nowsze badania ujawniły dużą liczbę somatycznych mutacji genu LKB1, które są obecne w raku szyjki macicy, piersi, jelit, jąder, trzustki i skóry.
Aktywacja
LKB1 jest aktywowany allosterycznie przez wiązanie z pseudokinazą STRAD i białkiem adaptorowym MO25 . Kompleks heterotrimeryczny LKB1-STRAD-MO25 reprezentuje jednostkę aktywną biologicznie, która jest zdolna do fosforylacji i aktywacji AMPK i co najmniej 12 innych kinaz należących do rodziny kinaz pokrewnych AMPK. Kilka nowych izoform splicingowych STRADα, które w różny sposób wpływają na aktywność LKB1, złożone składanie, subkomórkową lokalizację LKB1 i aktywację szlaku AMPK zależnego od LKB1.
Struktura
Strukturę krystaliczną kompleksu LKB1-STRAD-MO25 wyjaśniono za pomocą krystalografii rentgenowskiej i ujawniono mechanizm aktywacji allosterycznej LKB1 . LKB1 ma strukturę typową dla innych kinaz białkowych , z dwoma (małym i dużym) płatami po obu stronach kieszeni wiążącej ATP liganda . STRAD i MO25 współpracują ze sobą, aby promować aktywną konformację LKB1. Pętla aktywacyjna LKB1 , krytyczny element w procesie aktywacji kinazy , jest utrzymywana na miejscu przez MO25 , co wyjaśnia ogromny wzrost aktywności LKB1 w obecności STRAD i MO25 .
Warianty splotów
Zaobserwowano i scharakteryzowano alternatywne warianty splicingu transkrypcyjnego tego genu. Istnieją dwie główne izoformy splotu oznaczone jako LKB1 long (LKB1 L ) i LKB1 short (LKB1 S ). Krótki wariant LKB1 występuje głównie w jądrach .
Interakcje
Wykazano, że STK11 wchodzi w interakcje z:
alfa receptora estrogenowego
Bibliografia
Dalsza lektura
- Yoo LI, Chung DC, Yuan J (lipiec 2002). „LKB1 – główny supresor nowotworu jelita cienkiego i poza nim”. Recenzje przyrody. Rak . 2 (7): 529–35. doi : 10.1038/nrc843 . PMID 12094239 . S2CID 43512220 .
- Baas AF, Smit L, Clevers H (czerwiec 2004). „Białko supresorowe guza LKB1: PARtaker w polaryzacji komórki”. Trendy w biologii komórki . 14 (6): 312–9. doi : 10.1016/j.tcb.2004.04.001 . PMID 15183188 .
- Katajisto P, Vallenius T, Vaahtomeri K, Ekman N, Udd L, Tiainen M, Mäkelä TP (styczeń 2007). „Kinaza supresorowa guza LKB1 w chorobie człowieka”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenzje na temat raka . 1775 (1): 63-75. doi : 10.1016/j.bbcan.2006.08.003 . PMID 17010524 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (wrzesień 1996). „Normalizacja i odejmowanie: dwa podejścia ułatwiające odkrycie genów” . Badania genomu . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Bignell GR, Barfoot R, Seal S, Collins N, Warren W, Stratton MR (kwiecień 1998). „Niska częstotliwość mutacji somatycznych w genie zespołu LKB1/Peutz-Jeghers w sporadycznym raku piersi”. Badania nad rakiem . 58 (7): 1384–6. PMID 9537235 .
- Nakagawa H, Koyama K, Miyoshi Y, Ando H, Baba S, Watatani M i in. (sierpień 1998). „Dziewięć nowych mutacji zarodkowych STK11 w dziesięciu rodzinach z zespołem Peutza-Jeghersa”. Genetyka człowieka . 103 (2): 168–72. doi : 10.1007/s004390050801 . PMID 9760200 . S2CID 23986504 .
- Mehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C, et al. (grudzień 1998). „Utrata aktywności kinazy LKB1 w zespole Peutza-Jeghersa oraz dowody na heterogenność alleli i locus” . American Journal of Human Genetics . 63 (6): 1641–50. doi : 10.1086/302159 . PMC 1377635 . PMID 9837816 .
- Guldberg P, thor Straten P, Ahrenkiel V, Seremet T, Kirkin AF, Zeuthen J (marzec 1999). „Somatyczna mutacja genu zespołu Peutza-Jeghersa, LKB1/STK11, w czerniaku złośliwym” . Onkogen . 18 (9): 1777–80. doi : 10.1038/sj.onc.1202486 . PMID 10208439 .
- Su GH, Hruban RH, Bansal RK, Bova GS, Tang DJ, Shekher MC, et al. (czerwiec 1999). „Mutacje germinalne i somatyczne genu STK11/LKB1 Peutz-Jeghers w nowotworach trzustki i dróg żółciowych” . American Journal of Pathology . 154 (6): 1835–40. doi : 10.1016/S0002-9440(10)65440-5 . PMC 1866632 . PMID 10362809 .
- Westerman AM, Entius MM, Boor PP, Koole R, de Baar E, Offerhaus GJ, et al. (1999). „Nowe mutacje w genie LKB1/STK11 w holenderskich rodzinach Peutz-Jeghers”. Mutacja ludzka . 13 (6): 476–81. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<476::AID-HUMU7>3,0.CO;2-2 . PMID 10408777 .
- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, et al. (listopad 1999). „Antygeny rozpoznawane przez przeciwciała autologiczne u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym” . Międzynarodowy Dziennik Raka . 83 (4): 456–64. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5 . PMID 10508479 .
- Collins SP, Reoma JL, Gamm DM, Uhler MD (luty 2000). „LKB1, nowa serynowo-treoninowa kinaza białkowa i potencjalny supresor nowotworu, jest fosforylowana przez kinazę białkową zależną od cAMP (PKA) i prenylowana in vivo” . Czasopismo Biochemiczne . 345 Pt 3 (3): 673–80. doi : 10.1042/0264-6021:3450673 . PMC 1220803 . PMID 10642527 .
- Sapkota GP, Kieloch A, Lizcano JM, Lain S, Arthur JS, Williams MR i in. (czerwiec 2001). „Fosforylacja kinazy białkowej zmutowanej w zespole nowotworowym Peutza-Jeghersa, LKB1/STK11, w Ser431 przez p90 (RSK) i kinazę zależną od cAMP, ale nie jej farnezylacja w Cys(433), jest niezbędna dla LKB1 do tłumienia wzrostu komórek ” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 276 (22): 19469-82. doi : 10.1074/jbc.M009953200 . PMID 11297520 .
- Karuman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R i in. (czerwiec 2001). „Produkt genu Peutza-Jeghera LKB1 jest mediatorem śmierci komórkowej zależnej od p53” . Komórka molekularna . 7 (6): 1307-19. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00258-1 . PMID 11430832 .
- Carretero J, Medina PP, Pio R, Montuenga LM, Sanchez-Cespedes M (maj 2004). „Nowe i naturalne linie komórkowe raka płuc z nokautem dla genu supresorowego nowotworu LKB1/STK11” . Onkogen . 23 (22): 4037-40. doi : 10.1038/sj.onc.1207502 . PMID 15021901 .
- Abed AA, Günther K, Kraus C, Hohenberger W, Ballhausen WG (listopad 2001). „Badania przesiewowe mutacji na poziomie RNA genu STK11/LKB1 w zespole Peutza-Jeghersa ujawnia złożone nieprawidłowości splicingu i nową izoformę mRNA (STK11 c.597 (znak wstawiania) 598insIVS4)”. Mutacja ludzka . 18 (5): 397-410. doi : 10.1002/humu.1211 . PMID 11668633 . S2CID 39255354 .
- Sato N, Rosty C, Jansen M, Fukushima N, Ueki T, Yeo CJ, et al. (grudzień 2001). „Inaktywacja genu STK11/LKB1 Peutza-Jeghersa w wewnątrzprzewodowych nowotworach brodawkowato-śluzowych trzustki” . American Journal of Pathology . 159 (6): 2017-22. doi : 10.1016/S0002-9440(10)63053-2 . PMC 1850608 . PMID 11733352 .
Zewnętrzne linki
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący zespołu Peutza-Jeghersa
- Wpisy OMIM dotyczące zespołu Peutza-Jeghersa
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .