Fluoksetyna - Fluoxetine

Fluoksetyna
Fluoksetyna.svg
R-and-S-fluoksetyny-enancjomery-na-HCl-xtal-Mercury-3D-balls.png
Fluoksetyna (u góry),
( R )-fluoksetyna (po lewej), ( S )-fluoksetyna (po prawej)
Dane kliniczne
Wymowa / F l U ɒ k s ə t ı n /
Nazwy handlowe Prozac, Sarafem, Adofen, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a689006
Dane licencyjne

Kategoria ciąży

Odpowiedzialność uzależnień
Nic
Drogi
administracji
Ustami
Klasa leków Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 60–80%
Wiązanie białek 94-95%
Metabolizm Wątroba (głównie za pośrednictwem CYP2D6 )
Metabolity norfluoksetyna, desmetylofluoksetyna
Okres półtrwania eliminacji 1–3 dni (ostre)
4–6 dni (przewlekłe)
Wydalanie Mocz (80%), kał (15%)
Identyfikatory
  • N -metylo-3-fenylo-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.125.370 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 17 H 18 F 3 N O
Masa cząsteczkowa 309.332  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Chiralność Mieszanka racemiczna
Temperatura topnienia 179 do 182 °C (354 do 360 °F)
Temperatura wrzenia 395 °C (743 °F)
Rozpuszczalność w wodzie 14
  • CNCCC(c1ccccc1)Oc2ccc(cc2)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C17H18F3NO/c1-21-12-11-16(13-5-3-2-4-6-13)22-15-9-7-14(8-10-15)17(18, 19)20/h2-10,16,21H,11-12H2,1H3 sprawdzaćTak
  • Klucz:RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Fluoksetyna , sprzedawana między innymi pod markami Prozac i Sarafem , jest lekiem przeciwdepresyjnym z klasy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Stosowany jest do leczenia dużego zaburzenia depresyjnego , zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), żarłoczność psychiczna , zespół lęku napadowego i przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego . Jest również zatwierdzony do leczenia zaburzeń depresyjnych u młodzieży i dzieci w wieku 8 lat i starszych. Był również stosowany w leczeniu przedwczesnego wytrysku . Fluoksetyna jest przyjmowana doustnie .

Częste działania niepożądane to niestrawność, problemy ze snem, zaburzenia seksualne, utrata apetytu, suchość w ustach i wysypka. Poważne działania niepożądane obejmują zespół serotoninowy , manię , drgawki , zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25 roku życia oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Zespół odstawienia jest mniej prawdopodobny w przypadku fluoksetyny niż w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, ale nadal występuje w wielu przypadkach. Fluoksetyna przyjmowana w czasie ciąży wiąże się ze znacznym wzrostem wrodzonych wad serca u noworodków. Sugerowano, że terapię fluoksetyną można kontynuować w okresie karmienia piersią, jeśli była stosowana w czasie ciąży lub inne leki przeciwdepresyjne były nieskuteczne.

Fluoksetyna została odkryta przez Eli Lilly and Company w 1972 roku i weszła do użytku medycznego w 1986 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny . W 2019 roku był to 20. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 27  milionami recept. Lilly sprzedaje również fluoksetynę w połączeniu o ustalonej dawce z olanzapiną jako olanzapina/fluoksetyna (Symbyax).

Zastosowania medyczne

Blister Fluoksetyna Kapsułki 20 mg
Fluoksetyna tabletki 10 mg

Fluoksetyna jest często stosowany w leczeniu zaburzeń depresyjnych dużych , zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD), zespół stresu pourazowego (PTSD), bulimia , zaburzenia paniki , przedmiesiączkowe zaburzenie nastroju , a trichotillomania . Jest również stosowany do katapleksji , otyłości i uzależnienia od alkoholu , a także zaburzeń objadania się . Fluoksetyna wydaje się być nieskuteczna w przypadku fobii społecznej . Badania nie potwierdzają korzyści u dzieci z autyzmem , chociaż istnieją tylko wstępne dowody na korzyść z autyzmu dorosłych.

Depresja

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu doraźnym i podtrzymującym dużych zaburzeń depresyjnych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (8 do 18 lat) ustalono w wielu badaniach klinicznych. Oprócz skuteczności w leczeniu depresji w trwających 6 tygodni kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, fluoksetyna była skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu nawrotom depresji, gdy pacjenci, którzy początkowo zareagowali na fluoksetynę, byli leczeni przez kolejne 38 tygodni. Skuteczność fluoksetyny w leczeniu depresji geriatrycznej i pediatrycznej wykazano również w badaniach kontrolowanych placebo.

Fluoksetyna jest tak samo skuteczna jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ale jest lepiej tolerowana. Jest mniej skuteczny niż sertralina , mirtazapina i wenlafaksyna . Według analizy sieciowej badań klinicznych fluoksetyna może należeć do grupy mniej skutecznych leków przeciwdepresyjnych; jednak jego akceptowalność jest wyższa niż jakiegokolwiek innego leku przeciwdepresyjnego, z wyjątkiem agomelatyny .

Nerwica natręctw

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD) wykazano w dwóch wieloośrodkowym randomizowanym III fazy badań klinicznych . Łączne wyniki tych badań wykazały, że 47% osób, które ukończyły leczenie, otrzymujących najwyższą dawkę, po 13 tygodniach leczenia miało „znaczną poprawę” lub „bardzo dużą poprawę”, w porównaniu z 11% w grupie placebo badania. Amerykańska Akademia Psychiatrii Dzieci i Młodzieży stwierdzają, że SSRI , w tym fluoksetyny, powinien być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu u dzieci, wraz z terapii poznawczo-behawioralnej (CBT), w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego OCD.

Zaburzenie lękowe

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu lęku napadowego wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy , do których włączono pacjentów z rozpoznaniem lęku napadowego, z agorafobią lub bez agorafobii . W pierwszym badaniu 42% pacjentów w ramieniu leczonym fluoksetyną było wolnych od ataków paniki pod koniec badania, w porównaniu z 28% w ramieniu placebo. W drugim badaniu 62% pacjentów leczonych fluoksetyną było wolnych od ataków paniki pod koniec badania, w porównaniu z 44% w grupie placebo.

Bulimia

W przeglądzie systematycznym z 2011 r. omówiono siedem badań, w których porównywano fluoksetynę z placebo w leczeniu bulimii , z których sześć wykazało statystycznie istotne zmniejszenie objawów, takich jak wymioty i napady objadania się. Nie zaobserwowano jednak różnicy między grupami leczenia, gdy fluoksetynę i psychoterapię porównano z samą psychoterapią.

Zaburzenia dysmorficzne przedmiesiączkowe

Fluoksetyna jest stosowana w leczeniu przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego , stanu, w którym u osób w fazie lutealnej miesiączki występują objawy afektywne i somatyczne . Przyjmowanie fluoksetyny w dawce 20 mg/d może być skuteczne w leczeniu PMDD, chociaż dawki 10 mg/d są również skutecznie przepisywane.

Agresja impulsywna

Fluoksetyna jest uważana za lek pierwszego rzutu w leczeniu agresji impulsywnej o niskiej intensywności. Fluoksetyna zmniejszała zachowania agresywne o niskim nasileniu u pacjentów z zaburzeniami agresywnymi o charakterze okresowym i zaburzeniem osobowości typu borderline . Fluoksetyna ograniczała również akty przemocy domowej u alkoholików z historią takich zachowań.

Populacje specjalne

U dzieci i młodzieży fluoksetyna jest lekiem przeciwdepresyjnym z wyboru ze względu na wstępne dowody przemawiające za jej skutecznością i tolerancją. W ciąży fluoksetyna jest uznawana przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) za lek kategorii C. Dowody potwierdzające zwiększone ryzyko poważnych wad rozwojowych płodu wynikające z ekspozycji na fluoksetynę są ograniczone, chociaż brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) ostrzegała lekarzy przepisujących leki i pacjentów o potencjalnej ekspozycji na fluoksetynę w pierwszym trymestrze (podczas organogenezy, narządów płodu) powodując nieznaczny wzrost ryzyka wrodzonych wad rozwojowych serca u noworodka. Ponadto w jednym badaniu zaobserwowano związek między stosowaniem fluoksetyny w pierwszym trymestrze a zwiększonym ryzykiem drobnych wad rozwojowych płodu.

Jednak systematyczny przegląd i metaanaliza 21 badań – opublikowanych w Journal of Obstetrics and Gynecology Canada – stwierdziły, że „widoczne zwiększone ryzyko wad rozwojowych serca płodu związane ze stosowaniem fluoksetyny przez matkę zostało ostatnio wykazane również u kobiet z depresją, które odroczyły Terapia SSRI w ciąży i dlatego najprawdopodobniej odzwierciedla błąd w ocenie. Ogólnie kobiety, które są leczone fluoksetyną w pierwszym trymestrze ciąży, nie wydają się mieć zwiększonego ryzyka poważnych wad rozwojowych płodu”.

Według FDA niemowlęta narażone na SSRI w późnej ciąży mogą mieć zwiększone ryzyko przewlekłego nadciśnienia płucnego u noworodków . Ograniczone dane potwierdzają to ryzyko, ale FDA zaleca lekarzom rozważenie zmniejszania dawek SSRI, takich jak fluoksetyna, w trzecim trymestrze ciąży. W przeglądzie z 2009 roku zalecano, aby fluoksetyna nie była lekiem z grupy SSRI pierwszego rzutu w okresie laktacji, stwierdzając: „Fluoksetyna powinna być postrzegana jako mniej preferowany SSRI dla matek karmiących piersią, szczególnie u noworodków i matek, które spożywały fluoksetynę w czasie ciąży”. Sertralina jest często preferowanym SSRI w czasie ciąży ze względu na stosunkowo minimalną obserwowaną ekspozycję płodu i jej profil bezpieczeństwa podczas karmienia piersią.

Niekorzystne skutki

Działania niepożądane obserwowane u osób leczonych fluoksetyną w badaniach klinicznych z częstością >5% i co najmniej dwukrotnie częstsze u osób leczonych fluoksetyną w porównaniu z osobami, które otrzymały pigułkę placebo obejmują nietypowe sny, nieprawidłowy wytrysk , anoreksję, lęk, osłabienie , biegunkę suchość w ustach, niestrawność , zespół grypowy , impotencja , bezsenność , zmniejszenie libido , nudności, nerwowość, zapalenie gardła , wysypka, zapalenie zatok , senność , pocenie się, drżenie , rozszerzenie naczyń krwionośnych i ziewanie . Fluoksetyna jest uważana za najbardziej stymulujący z SSRI (czyli najbardziej podatną na bezsenność i pobudzenie). Wydaje się również, że leki z grupy SSRI są najbardziej podatne na wywoływanie reakcji dermatologicznych (np. pokrzywki , wysypki, swędzenia itp.).

Seksualna dysfunkcja

Zaburzenia seksualne, w tym utrata libido, anorgazmia , brak nawilżenia pochwy i zaburzenia erekcji to jedne z najczęściej spotykanych działań niepożądanych leczenia fluoksetyną i innymi SSRI. Podczas gdy wczesne badania kliniczne sugerowały stosunkowo niski odsetek dysfunkcji seksualnych, nowsze badania, w których badacz aktywnie pyta o problemy seksualne, sugerują, że częstość występowania wynosi >70%. W dniu 11 czerwca 2019 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii Europejskiej Agencji Leków stwierdził, że istnieje możliwy związek przyczynowy między stosowaniem SSRI a długotrwałymi zaburzeniami czynności seksualnych, które utrzymują się pomimo odstawienia SSRI, w tym fluoksetyny, oraz że należy zaktualizowano o ostrzeżenie.

Zespół odstawienia

Dłuższy okres półtrwania fluoksetyny sprawia, że ​​rzadziej występuje zespół odstawienia po zaprzestaniu leczenia, zwłaszcza w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi o krótszym okresie półtrwania, takimi jak paroksetyna . Chociaż zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki leków przeciwdepresyjnych o krótszym okresie półtrwania , zmniejszanie dawki może nie być konieczne w przypadku fluoksetyny.

Ciąża

Ekspozycja na leki przeciwdepresyjne (w tym fluoksetynę) wiąże się z krótszym średnim czasem trwania ciąży (o trzy dni), zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego (o 55%), niższą masą urodzeniową (o 75 g) i niższą punktacją w skali Apgar (o <0,4 punktu). . U dzieci, których matkom przepisano fluoksetynę w czasie ciąży, obserwuje się 30–36% wzrost wrodzonych wad serca , przy czym stosowanie fluoksetyny w pierwszym trymestrze wiązało się z 38–65% wzrostem wad przegrodowych serca .

Samobójstwo

W 2007 roku FDA wymagała, aby wszystkie antydepresanty nosiły czarną skrzynkę ostrzegającą , że antydepresanty zwiększają ryzyko samobójstwa u osób poniżej 25 roku życia. To ostrzeżenie jest oparte na analizach statystycznych przeprowadzonych przez dwie niezależne grupy ekspertów FDA, które wykazały dwukrotny wzrost myśli samobójcze i zachowania u dzieci i młodzieży, a także 1,5-krotnym wzrostem samobójstw w grupie wiekowej 18-24. Samobójczość była nieznacznie zmniejszona u osób w wieku powyżej 24 lat i statystycznie istotnie niższa w grupie 65 i starszych. Analiza ta została skrytykowana przez Donalda Kleina , który zauważył, że samobójstwa, czyli myśli i zachowania samobójcze, niekoniecznie są dobrym wskaźnikiem zastępczym dokonanego samobójstwa, i nadal jest możliwe, choć nieudowodnione, że leki przeciwdepresyjne mogą zapobiegać faktycznemu samobójstwu, jednocześnie zwiększając samobójstwa.

Jest mniej danych dotyczących fluoksetyny niż ogółu leków przeciwdepresyjnych. Do powyższej analizy na poziomie leków przeciwdepresyjnych FDA musiała połączyć wyniki 295 badań 11 leków przeciwdepresyjnych ze wskazań psychiatrycznych, aby uzyskać wyniki istotne statystycznie . Rozpatrywane oddzielnie stosowanie fluoksetyny u dzieci zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia samobójstwa o 50%, au dorosłych zmniejszało prawdopodobieństwo wystąpienia samobójstwa o około 30%. Podobnie analiza przeprowadzona przez brytyjską MHRA wykazała 50% wzrost szans zdarzeń związanych z samobójstwem, nie osiągający istotności statystycznej, u dzieci i młodzieży przyjmujących fluoksetynę w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Według danych MHRA u dorosłych fluoksetyna nie zmieniła częstości samookaleczeń i statystycznie istotnie zmniejszyła myśli samobójcze o 50%.

Wydłużenie odstępu QT

Fluoksetyna może wpływać na prądy elektryczne , że komórki mięśni serca użyciu koordynowanie skurczu, a konkretnie potasu prądu I do i I Ks że repolarise na potencjał czynnościowy serca . W pewnych okolicznościach może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT , pomiaru wykonanego na elektrokardiogramie, odzwierciedlającego czas potrzebny do naładowania elektrycznego serca po każdym uderzeniu serca. Gdy fluoksetyna jest przyjmowana razem z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub przez osoby podatne na zespół długiego QT , istnieje niewielkie ryzyko potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca, takich jak Torsades de Pointes . Począwszy od 2019 r., strona referencyjna leków CredibleMeds wymienia Fluoksetynę jako prowadzącą do warunkowego ryzyka arytmii .

Przedawkować

W przypadku przedawkowania najczęstsze działania niepożądane to:

Interakcje

Przeciwwskazania obejmują wcześniejsze leczenie (w ciągu ostatnich 5–6 tygodni, w zależności od dawki) inhibitorami MAO, takimi jak fenelzyna i tranylcypromina , ze względu na możliwość wystąpienia zespołu serotoninowego . Należy również unikać jego stosowania u osób ze znaną nadwrażliwością na fluoksetynę lub którykolwiek z pozostałych składników stosowanego preparatu. Odradza się również jego stosowanie u osób jednocześnie otrzymujących pimozyd lub tiorydazynę .

W niektórych przypadkach odradza się stosowanie leków na przeziębienie i kaszel zawierających dekstrometorfan z fluoksetyną, ze względu na zwiększenie poziomu serotoniny przez fluoksetynę, a także fakt, że fluoksetyna jest inhibitorem cytochromu P450 2D6 , co powoduje, że dekstrometorfan nie jest metabolizowany w normalnym tempo, zwiększając w ten sposób ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego i innych potencjalnych skutków ubocznych dekstrometorfanu.

Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe lub NLPZ muszą zachować ostrożność podczas przyjmowania fluoksetyny lub innych leków z grupy SSRI, ponieważ mogą one czasami nasilać działanie rozrzedzające krew tych leków.

Fluoksetyna i norfluoksetyna hamują wiele izoenzymów układu cytochromu P450 , które biorą udział w metabolizmie leków . Oba są silnymi inhibitorami CYP2D6 (który jest również głównym enzymem odpowiedzialnym za ich metabolizm) i CYP2C19 oraz łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2B6 i CYP2C9 . In vivo fluoksetyna i norfluoksetyna nie wpływają znacząco na aktywność CYP1A2 i CYP3A4 . Hamują również aktywność P-glikoproteiny , rodzaju białka transportującego przez błonę, które odgrywa ważną rolę w transporcie i metabolizmie leków, a zatem substraty glikoproteiny P, takie jak loperamid, mogą mieć nasilone działanie ośrodkowe. Ten rozległy wpływ na szlaki metabolizmu leków w organizmie stwarza możliwość interakcji z wieloma powszechnie stosowanymi lekami.

Ich stosowanie powinno być również unikać przyjmujących inne leki serotonergiczne, takie jak inhibitory monoaminooksydazy , tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych , metamfetaminy , amfetaminy , MDMA , tryptany , buspiron , inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i innych SSRI ze względu na możliwość wystąpienia zespołu serotoninowego do rozwijania wynik.

Istnieje również możliwość interakcji z lekami silnie związanymi z białkami ze względu na możliwość wypierania przez fluoksetynę tych leków z osocza lub odwrotnie, zwiększając w ten sposób stężenia w surowicy albo fluoksetyny, albo środka wywołującego szkodę.

Farmakologia

Powinowactwa wiązania ( K i w nM )

Cel molekularny
Fluoksetyna Norfluoksetyna
SERT 1 19
INTERNET 660 2700
DAT 4180 420
5-HT 2A 200 300
5-HT 2B 5000 5100
5-HT 2C 72,6 91,2
α 1 3000 3900
M 1 870 1200
M 2 2700 4600
M 3 1000 760
M 4 2900 2600
M 5 2700 2200
H 1 3250 dziesięć tysięcy
Wpisy z tym kolorem oznaczają niższą K i związane.

Farmakodynamika

Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i nie hamuje znacząco wychwytu zwrotnego norepinefryny i dopaminy w dawkach terapeutycznych. Opóźnia jednak wychwyt zwrotny serotoniny, co powoduje, że serotonina utrzymuje się dłużej po jej uwolnieniu. Wykazano, że duże dawki podawane szczurom wywołują znaczny wzrost synaptycznej noradrenaliny i dopaminy. Zatem dopamina i noradrenalina mogą przyczyniać się do przeciwdepresyjnego działania fluoksetyny u ludzi w dawkach supraterapeutycznych (60–80 mg). W tym działaniu mogą pośredniczyć receptory 5HT 2C , które są hamowane przez wyższe stężenia fluoksetyny.

Fluoksetyna zwiększa stężenie krążących allopregnanolone , silny GABA receptora dodatniego allosterycznego modulatora w mózgu. Norfluoksetyna , główny aktywny metabolit fluoksetyny, wywiera podobny wpływ na stężenie allopregnanolonu w mózgach myszy. Dodatkowo, zarówno fluoksetyna, jak i norfluoksetyna same w sobie są takimi modulatorami, a ich działania mogą mieć znaczenie kliniczne.

Ponadto, fluoksetyna stwierdzono, działa jako agonista na σ 1 receptora ATi , przy sile działania większą niż citalopram , ale mniej niż fluwoksaminy . Jednak znaczenie tej właściwości nie jest do końca jasne. Fluoksetyna działa również jako bloker kanałów anoktaminy 1 , kanału chlorkowego aktywowanego wapniem . Szereg innych kanałów jonowych , w tym receptorów nikotynowych acetylocholiny i 5-HT 3 receptorów , znane są również być hamowane w podobnym stężeniu.

Wykazano, że fluoksetyna hamuje kwaśną sfingomielinazę , kluczowy regulator poziomu ceramidu , który pozyskuje ceramid z sfingomieliny .

Mechanizm akcji

Fluoksetyna wywołuje działanie przeciwdepresyjne poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny w synapsie poprzez wiązanie się z pompą wychwytu zwrotnego na błonie neuronalnej w celu zwiększenia dostępności serotoniny i wzmocnienia neuroprzekaźnictwa. Norfluoksetyna i desmetylofluoksetyna są metabolitami fluoksetyny i działają również jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, wydłużając czas działania leku.

Farmakokinetyka

S enancjomer o norfluoksetyna , fluoksetyny głównego aktywnego metabolitu.

Biodostępność fluoksetyny jest stosunkowo wysoka (72%), a maksymalne stężenie w osoczu po 6-8 godzinach. W dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą i α 1 -glikoproteiną. Fluoksetyna jest metabolizowana w wątrobie przez izoenzymy układu cytochromu P450 , w tym CYP2D6 . Rola CYP2D6 w metabolizmie fluoksetyny może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ istnieje duża zmienność genetyczna funkcji tego enzymu wśród ludzi. CYP2D6 odpowiada za konwersję fluoksetyny do jej jedynego aktywnego metabolitu, norfluoksetyny . Oba leki są również silnymi inhibitorami CYP2D6.

Skrajnie powolna eliminacja fluoksetyny i jej aktywnego metabolitu norfluoksetyny z organizmu wyróżnia ją spośród innych leków przeciwdepresyjnych. Z czasem fluoksetyna i norfluoksetyna hamują własny metabolizm, dzięki czemu okres półtrwania w fazie eliminacji fluoksetyny wydłuża się od 1 do 3 dni po jednorazowym podaniu, do 4 do 6 dni po długotrwałym stosowaniu. Podobnie okres półtrwania norfluoksetyny jest dłuższy (16 dni) po długotrwałym stosowaniu. Dlatego stężenie leku i jego aktywnego metabolitu we krwi stale rośnie przez pierwsze kilka tygodni leczenia, a ich stałe stężenie we krwi osiąga się dopiero po czterech tygodniach. Co więcej, stężenie fluoksetyny i jej metabolitów w mózgu wzrasta przez co najmniej pierwsze pięć tygodni leczenia. Pełne korzyści z obecnej dawki, którą pacjent otrzymuje, nie są osiągane przez co najmniej miesiąc po spożyciu. Na przykład w jednym 6-tygodniowym badaniu mediana czasu do uzyskania spójnej odpowiedzi wynosiła 29 dni. Podobnie, całkowite wydalenie leku może zająć kilka tygodni. W pierwszym tygodniu po zaprzestaniu leczenia stężenie fluoksetyny w mózgu spada tylko o 50%. Poziom norfluoksetyny we krwi cztery tygodnie po zaprzestaniu leczenia wynosi około 80% poziomu zarejestrowanego pod koniec pierwszego tygodnia leczenia, a po siedmiu tygodniach po odstawieniu norfluoksetyna jest nadal wykrywalna we krwi.

Pomiar w płynach ustrojowych

Fluoksetyna i norfluoksetyna mogą być oznaczane ilościowo we krwi, osoczu lub surowicy w celu monitorowania leczenia, potwierdzenia diagnozy zatrucia u osoby hospitalizowanej lub pomocy w dochodzeniu medycznym dotyczącym śmierci. Stężenia fluoksetyny we krwi lub osoczu zwykle mieszczą się w zakresie 50-500 μg/l u osób przyjmujących lek ze względu na jego działanie przeciwdepresyjne, 900-3000 μg/l u osób, które przeżyły ostre przedawkowanie i 1000-7000 μg/l u ofiar śmiertelnego przedawkowania . Stężenia norfluoksetyny są w przybliżeniu równe stężeniom leku macierzystego podczas długotrwałej terapii, ale mogą być znacznie mniejsze po ostrym przedawkowaniu, ponieważ potrzeba co najmniej 1-2 tygodni, aby metabolit osiągnął równowagę.

Stosowanie

W 2010 roku w Stanach Zjednoczonych zrealizowano ponad 24,4 miliona recept na generyczną fluoksetynę, co czyni ją trzecim najczęściej przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym po sertralinie i citalopramie . W 2011 roku w Wielkiej Brytanii zrealizowano 6 milionów recept na fluoksetynę.

Historia

Prace, które ostatecznie doprowadziły do ​​odkrycia fluoksetyny, rozpoczęły się w firmie Eli Lilly and Company w 1970 roku jako współpraca Bryana Molloya i Roberta Rathbuna. Wiadomo było w tym czasie, że antyhistaminowa difenhydramina wykazuje pewne właściwości przeciwdepresyjne. Za punkt wyjścia przyjęto 3-fenoksy-3-fenylopropyloaminę, związek strukturalnie podobny do difenhydraminy, a Molloy zsyntetyzował kilkadziesiąt jej pochodnych. Mając nadzieję na znalezienie pochodnej hamującej jedynie wychwyt zwrotny serotoniny , naukowiec z Eli Lilly, David T. Wong , zaproponował ponowne przetestowanie serii pod kątem wychwytu zwrotnego serotoniny, noradrenaliny i dopaminy in vitro . Ten test, przeprowadzony przez Jong-Sir Hornga w maju 1972 roku, wykazał, że związek nazwany później fluoksetyną jest najsilniejszym i selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny z całej serii. Wong opublikował pierwszy artykuł na temat fluoksetyny w 1974 roku. Rok później nadano jej oficjalną nazwę chemiczną fluoksetyna, a firma Eli Lilly and Company nadała jej nazwę handlową Prozac. W lutym 1977 r. firma Dista Products Company, oddział firmy Eli Lilly & Company, złożyła do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) wniosek o zbadanie nowego leku w sprawie fluoksetyny.

Fluoksetyna pojawiła się na rynku belgijskim w 1986 roku. W USA FDA wydała ostateczną aprobatę w grudniu 1987 roku, a miesiąc później Eli Lilly zaczął sprzedawać Prozac; roczna sprzedaż w USA osiągnęła 350 milionów dolarów w ciągu roku. Sprzedaż na całym świecie ostatecznie osiągnęła szczyt w wysokości 2,6 miliarda dolarów rocznie.

Firma Lilly wypróbowała kilka strategii rozszerzenia linii produktów , w tym preparaty o przedłużonym uwalnianiu i opłaciła badania kliniczne w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa fluoksetyny w przedmiesiączkowym zaburzeniu dysforycznym oraz zmianę nazwy fluoksetyny dla tego wskazania na „Sarafem” po jej zatwierdzeniu przez FDA w 2000 r., po zalecenie komitetu doradczego z 1999 r. Wynalazku stosowania fluoksetyny w leczeniu PMDD dokonał Richard Wurtman z MIT; licencję na patent uzyskał jego startup, Interneuron, który z kolei sprzedał go firmie Lilly.

Aby obronić swoje przychody z Prozacu z konkurencji generycznej, Lilly stoczyła także trwającą pięć lat bitwę o wartości wielu milionów dolarów w sądzie z firmą generyczną Barr Pharmaceuticals o ochronę patentów na fluoksetynę i przegrała sprawy o patenty na rozszerzenie linii, inne niż te dla Sarafem, otwieranie fluoksetyny dla producentów leków generycznych w 2001 roku. Kiedy patent Lilly wygasł w sierpniu 2001 roku, konkurencja leków generycznych zmniejszyła sprzedaż fluoksetyny przez Lilly o 70% w ciągu dwóch miesięcy.

W 2000 roku bank inwestycyjny przewidywał, że roczna sprzedaż Sarafem może osiągnąć 250 mln USD rocznie. Sprzedaż Sarafem osiągnęła w 2002 roku około 85 milionów dolarów rocznie, a w tym samym roku Lilly sprzedała swoje aktywa związane z lekiem za 295 milionów dolarów Galen Holdings, małej irlandzkiej firmie farmaceutycznej specjalizującej się w dermatologii i zdrowiu kobiet, która miała dział sprzedaży skierowany do ginekologów biura; analitycy uznali transakcję za rozsądną, ponieważ roczna sprzedaż Sarafem przyniosła istotną różnicę finansową Galenowi, ale nie Lilly.

Wprowadzenie Sarafem na rynek zaszkodziło reputacji Lilly w niektórych kręgach. Kategoria diagnostyczna PMDD była kontrowersyjna, ponieważ została po raz pierwszy zaproponowana w 1987 roku, a rola Lilly w utrzymaniu jej w załączniku do DSM-IV-TR , dyskusja nad którą toczyły się w 1998 roku, została skrytykowana. Lilly została skrytykowana za wynalezienie choroby w celu zarabiania pieniędzy i za to, że nie wprowadzała innowacji, ale po prostu szukała sposobów na dalsze zarabianie pieniędzy na istniejących lekach. Został również skrytykowany przez FDA i grupy zajmujące się zdrowiem kobiet za zbyt agresywny marketing Sarafem, kiedy został wprowadzony na rynek; kampania obejmowała reklamę telewizyjną przedstawiającą znękaną kobietę w sklepie spożywczym, która zadaje sobie pytanie, czy ma PMDD.

Społeczeństwo i kultura

Amerykańscy piloci samolotów

Od 5 kwietnia 2010 r. fluoksetyna stała się jednym z czterech leków przeciwdepresyjnych, na które FAA zezwalało pilotom za zgodą lekarza medycyny sądowej . Inne dozwolone leki przeciwdepresyjne to sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa) i escitalopram (Lexapro). Te cztery pozostają jedynymi antydepresantami dozwolonymi przez FAA od 2 grudnia 2016 r.

Sertralina, citalopram i escitalopram są jedynymi lekami przeciwdepresyjnymi dopuszczonymi do certyfikacji medycznej EASA od stycznia 2019 r.

Skutki środowiskowe

Fluoksetyna została wykryta w ekosystemach wodnych, zwłaszcza w Ameryce Północnej. Istnieje coraz więcej badań dotyczących wpływu narażenia na fluoksetynę (wśród innych leków z grupy SSRI) na gatunki wodne niebędące przedmiotem zwalczania.

W 2003 r. jedno z pierwszych badań dotyczyło szczegółowo potencjalnego wpływu fluoksetyny na faunę wodną; badanie to wykazało, że narażenie w stężeniach środowiskowych stanowiło niewielkie ryzyko dla systemów wodnych, jeśli do oceny ryzyka zastosowano podejście ilorazu zagrożeń. Stwierdzili jednak również potrzebę dalszych badań dotyczących subletalnych konsekwencji fluoksetyny, szczególnie skupiając się na wrażliwości badanych gatunków, reakcjach behawioralnych i punktach końcowych modulowanych przez układ serotoninowy .

Od 2003 r. w wielu badaniach odnotowano wpływ fluoksetyny na szereg behawioralnych i fizjologicznych punktów końcowych, indukując zachowanie drapieżników, rozmnażanie i żerowanie w stężeniach wykrywanych w terenie lub niższych. Jednak przegląd z 2014 r. dotyczący ekotoksykologii fluoksetyny wykazał, że w tamtym czasie nie można było osiągnąć konsensusu co do zdolności realistycznych pod względem środowiskowym dawek wpływających na zachowanie dzikich zwierząt.

Polityka

Podczas kampanii na gubernatora Florydy w 1990 roku ujawniono, że jeden z kandydatów, Lawton Chiles , cierpiał na depresję i wznowił przyjmowanie fluoksetyny, co skłoniło jego przeciwników politycznych do kwestionowania jego zdolności do pełnienia funkcji gubernatora.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Posłuchaj tego artykułu ( 37 minut )
Mówiona ikona Wikipedii
Ten plik audio został utworzony na podstawie rewizji tego artykułu z 13 marca 2021 r. i nie odzwierciedla kolejnych zmian. ( 13.03.2021 )