PELP-1 - PELP-1
Białko bogate w prolinę, kwas glutaminowy i leucynę 1 (PELP1) znane również jako modulator niegenomowej aktywności receptora estrogenowego (MNAR) i czynnika transkrypcyjnego HMX3 jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen PELP1 . jest korepresorem transkrypcji dla receptorów jądrowych, takich jak receptory glukokortykoidowe i koaktywatorem dla receptorów estrogenowych .
Białko bogate w prolinę, kwas glutaminowy i leucynę 1 (PELP1) jest koregulatorem transkrypcji i moduluje funkcje kilku receptorów hormonalnych i czynników transkrypcyjnych . PELP1 odgrywa zasadniczą rolę w sygnalizacji hormonalnej, progresji cyklu komórkowego i biogenezie rybosomów . Ekspresja PELP1 jest podwyższona w kilku nowotworach; jego deregulacja przyczynia się do oporności na terapię hormonalną i przerzutów; dlatego PELP1 stanowi nowy cel terapeutyczny dla wielu nowotworów.
Gen
PELP1 znajduje się na chromosomie 17p13.2, a PELP1 ulega ekspresji w wielu różnych tkankach; najwyższe poziomy ekspresji znajdują się w mózgu, jądrach, jajnikach i macicy. Obecnie istnieją dwie znane izoformy (długa 3,8 kb i krótka 3,4 kb), a krótka izoforma jest szeroko eksprymowana w komórkach rakowych.
Struktura
Białko PELP1 koduje białko składające się z 1130 aminokwasów i wykazuje w zależności od tkanki zarówno lokalizację cytoplazmatyczną, jak i jądrową. PELP1 nie ma znanej aktywności enzymatycznej i działa jako białko rusztowania. Zawiera 10 bloków oddziałujących z NR (motywy LXXLL) i działa jako koregulator kilku receptorów jądrowych poprzez motywy LXXLL , w tym ESR1 , ESR2 , ERR-alfa , PR , GR , AR i RXR . PELP1 działa również jako koregulator kilku innych czynników transkrypcyjnych, w tym AP1 , SP1 , NFkB , STAT3 i FHL2 .
PELP1 ma domenę wiążącą histon i oddziałuje z kompleksami modyfikującymi chromatynę, w tym CBP/p300 , deacetylazą histonową 2 , histonami , SUMO2 , demetylazą 1 specyficzną dla lizyny ( KDM1 ), PRMT6 i CARM1 . PELP1 oddziałuje również z regulatorami cyklu komórkowego, takimi jak pRb . E2F1 i p53 .
PELP1 jest fosforylowany przez sygnały hormonalne i czynnika wzrostu. Na stan fosforylacji PELP1 ma również wpływ progresja cyklu komórkowego, a PELP1 jest substratem CDK. Ponadto PELP1 jest fosforylowany przez kinazy indukowane uszkodzeniem DNA ( ATM , ATR , DNA-PKcs ).
Funkcjonować
PELP1 działa jako koaktywator kilku NR i reguluje geny zaangażowane w proliferację i progresję raka. PELP1 wzmacnia funkcje transkrypcyjne ESR1, ESR2, AR, GR, E2F i STAT3. PELP1 uczestniczy w aktywacji pozajądrowych działań ESR1 poprzez sprzęganie ESR1 z kinazą Src PI3K STAT3 ILK1 i mTOR PELP1 uczestniczy w proliferacji komórek, w której pośredniczy E2 i jest substratem kompleksów CDK4/cyklina D1, CDK2/cyklina E i CDK2/cyklina A. Badania z wykorzystaniem modelu myszy TG sugerowały istnienie pętli autokrynnej obejmującej oś CDK–cyklina D1–PELP1 w promowaniu nowotworu sutka
PELP1 ma domenę wiążącą histon; działa jako czytnik modyfikacji histonów, współdziała z modyfikatorami epigenetycznymi, takimi jak HDAC2, KDM1, PRMT6, CARM1; i ułatwia aktywację genów zaangażowanych w proliferację i progresję raka. PELP1 moduluje ekspresję miR, zmiany epigenetyczne, w których pośredniczy PELP1 odgrywają ważną rolę w regulacji ekspresji miR, a wiele miRS, w których pośredniczy PELP1 jest zaangażowanych w promowanie przerzutów. PELP1 jest potrzebny do optymalnej odpowiedzi na uszkodzenie DNA, jest fosforylowany przez kinazy DDR i jest ważny dla funkcji koaktywacji p53. PELP1 oddziałuje również z MTp53, reguluje jego rekrutację i zmienia ekspresję genu docelowego MTp53. Ubytek PELP1 przyczynia się do zwiększenia stabilności E2F1. PELP1 wiąże RNA i uczestniczy w splicingu RNA. Genom regulowany przez PELP1 obejmuje kilka izoform o unikalnym splicingu. Badania mechanistyczne wykazały, że interakcja PELP1 z metylotransferazą argininową PRMT6 odgrywa rolę w splicingu RNA.
PELP1 odgrywa kluczową rolę w syntezie podjednostek rybosomalnych 60S i transkrypcji rybosomalnego RNA. Kompleks związany z SENP3, obejmujący PELP1, TEX10 i WDR18, bierze udział w dojrzewaniu i uwalnianiu jąderkowym dużej podjednostki rybosomalnej. Koniugacja/dekoniugacja PELP1 przez SUMO kontroluje jego dynamiczną asocjację z AAA ATPase MDN1, kluczowym czynnikiem przebudowy sprzed 60S. Modyfikacja PELP1 sprzyja rekrutacji MDN1 do cząstek sprzed 60S, podczas gdy deSUMOilacja jest potrzebna do uwolnienia zarówno MDN1, jak i PELP1 z pre-rybosomów.
PELP1 jest szeroko wyrażany w wielu obszarach mózgu, w tym w hipokampie, podwzgórzu i korze mózgowej. PELP1 oddziałuje z ESR1, Src, PI3K i GSK3β w mózgu. Jest niezbędny dla pozajądrowej sygnalizacji za pośrednictwem E2 po globalnym niedokrwieniu mózgu. PELP1 odgrywa zasadniczą rolę w szybkiej pozajądrowej sygnalizacji, w której pośredniczy E2, neuroprotekcji i funkcjach poznawczych w mózgu. Zdolność E2 do wywierania działania przeciwzapalnego została utracona u myszy knockout specyficznych dla PELP1 przodomózgowia, co wskazuje na kluczową rolę PELP1 w sygnalizacji przeciwzapalnej E2.
PELP1 to protoonkogen, który zapewnia komórkom nowotworowym wyraźną przewagę wzrostu i przeżycia. PELP1 oddziałuje z różnymi enzymami, które modulują cytoszkielet, migrację komórek i przerzuty. Deregulacja PELP1 in vivo sprzyja rozwojowi przerostu gruczołu sutkowego i raka PELP1 bierze udział w progresji nowotworów sutka, endometrium, jajników, prostaty ślinowej, płuc, trzustki i okrężnicy.
Sygnalizacja PELP1 przyczynia się do oporności na terapię hormonalną. Zmieniona lokalizacja PLP1 przyczynia się do oporności na tamoksyfen poprzez nadmierną aktywację szlaku AKT, a cytoplazmatyczna PELP1 indukuje szlaki sygnałowe, które zbiegają się na ERRγ, aby promować przeżycie komórek w obecności tamoksyfenu. AR, PELP1 i Src tworzą kompleksy konstytutywne w modelowych komórkach nowotworu prostaty, które wykazują niezależność od androgenów. Cytoplazmatyczna lokalizacja PELP1 pobudza pronowotworowe IKKε i wydziela sygnały zapalne, które poprzez aktywację makrofagów parakrynnych regulują fenotyp migracyjny związany z inicjacją raka piersi.
Znaczenie kliniczne
PELP1 to protoonkogen, który zapewnia komórkom nowotworowym wyraźną przewagę wzrostu i przeżycia. Nadekspresję PELP1 odnotowano w wielu nowotworach. Ekspresja PELP1 jest niezależnym prognostykiem krótszego przeżycia specyficznego dla raka piersi i okresu wolnego od choroby. Pacjenci, których guzy miały wysoki poziom cytoplazmatycznej PELP1 wykazywali tendencję do słabej odpowiedzi na tamoksyfen, a guzy z deregulacją PELP1 reagują na kinazy Src i inhibitory mTOR. Leczenie heteroprzeszczepów raka piersi i jajnika za pomocą liposomalnych preparatów PELP1-siRNA-DOPC wykazało, że knockdown PELP1 znacząco zmniejsza wzrost guza. Wyniki te dostarczyły wstępnego dowodu, że PELP1 jest prawdziwym celem terapeutycznym. Nowe dane potwierdzają centralną rolę PELP1 i jej bezpośrednich interakcji białko-białko w progresji raka. Ponieważ PELP1 nie ma znanej aktywności enzymatycznej, leki ukierunkowane na interakcje PELP1 z innymi białkami powinny mieć przydatność kliniczną. W ostatnich badaniach opisano inhibitor (D2), który blokuje interakcje PELP1 z AR. Ponieważ PELP1 oddziałuje z modyfikacjami histonów i enzymami epigenetycznymi, leki skierowane na epigenetyczne enzymy modyfikujące mogą być przydatne w celu ukierunkowania na guzy z deregulacją PELP1.
Uwagi
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Białko PELP1, ludzkie w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- NURSA PELP1: Becnel LB. „PELP1”. Cząsteczki NURSA . doi : 10.1621/R4YCCU4W9S .