Melioidoza - Melioidosis

melioidoza
Jeden z ropni melioidozy na brzuchu.jpg
Ropień melioidozy na brzuchu
Specjalność Choroba zakaźna Edytuj to na Wikidanych
Objawy Brak, gorączka, zapalenie płuc , mnogie ropnie
Komplikacje Zapalenie mózgu i rdzenia , wstrząs septyczny , ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek , septyczne zapalenie stawów , zapalenie kości i szpiku
Zwykły początek 1-21 dni po ekspozycji
Powoduje Burkholderia pseudomallei rozprzestrzenia się przez kontakt z glebą lub wodą
Czynniki ryzyka Cukrzyca , talasemia , alkoholizm , przewlekła choroba nerek
Metoda diagnostyczna Hodowla bakterii w pożywkach
Diagnostyka różnicowa Gruźlica
Zapobieganie Zapobieganie narażeniu na skażoną wodę, profilaktyka antybiotykowa
Leczenie Ceftazydym , meropenem , kotrimoksazol
Częstotliwość 165 000 osób rocznie
Zgony 89 000 osób rocznie

Melioidoza to choroba zakaźna spowodowana przez bakterie Gram-ujemną bakterię o nazwie Burkholderia pseudomallei . Większość osób zarażonych B. pseudomallei nie odczuwa żadnych objawów, ale ci, którzy doświadczają objawów, mają objawy od łagodnych, takich jak gorączka , zmiany skórne, zapalenie płuc i ropnie , po ciężkie z zapaleniem mózgu , zapaleniem stawów i niebezpiecznie niskie ciśnienie krwi, które powoduje śmierć. Około 10% osób z melioidozą ma objawy, które trwają dłużej niż dwa miesiące, określane jako „przewlekła melioidoza”.

Ludzie zarażają się B. pseudomallei przez kontakt z zanieczyszczoną wodą. Bakterie dostają się do organizmu przez rany, wdychanie lub połknięcie. Transmisja z człowieka na człowieka lub ze zwierzęcia na człowieka jest niezwykle rzadka. Infekcja jest stale obecna w Azji Południowo-Wschodniej, szczególnie w północno - wschodniej Tajlandii i północnej Australii. W krajach rozwiniętych, takich jak Europa i Stany Zjednoczone, przypadki melioidozy są na ogół importowane z krajów, w których melioidoza jest bardziej powszechna. Oznaki i objawy melioidozy przypominają gruźlicę i często dochodzi do błędnej diagnozy. Rozpoznanie zwykle potwierdza wzrost B. pseudomallei z krwi osoby zakażonej lub innego płynu ustrojowego. Osoby z melioidozą są najpierw leczone w „fazie intensywnej” dożylnymi antybiotykami (najczęściej ceftazydym ), a następnie kilkumiesięczną kuracją kotrimoksazolem . Nawet przy odpowiednim leczeniu umiera z tego powodu około 10% osób z melioidozą. W przypadku niewłaściwego leczenia śmiertelność może osiągnąć 40%.

Wysiłki mające na celu zapobieganie melioidozie obejmują noszenie odzieży ochronnej podczas obchodzenia się ze skażoną wodą, ćwiczenie higieny rąk, picie przegotowanej wody i unikanie bezpośredniego kontaktu z glebą, wodą lub ulewnym deszczem. Antybiotyk kotrimoksazol jest stosowany jako środek zapobiegawczy tylko dla osób z wysokim ryzykiem coraz melioidoza po wystawieniu na działanie bakterii. Żadna szczepionka przeciwko melioidozie nie została zatwierdzona.

Około 165 000 osób rocznie zaraża się melioidozą, co powoduje około 89 000 zgonów. Cukrzyca jest głównym czynnikiem ryzyka melioidozy; ponad połowa przypadków melioidozy dotyczy osób z cukrzycą. Zwiększone opady są związane ze zwiększoną liczbą przypadków melioidozy na terenach endemicznych . Po raz pierwszy został opisany przez Alfreda Whitmore'a w 1912 roku w dzisiejszej Birmie .

Symptomy i objawy

Ostry

Schematyczne przedstawienie objawów melioidozy
RTG klatki piersiowej pokazujące zmętnienie lewej środkowej i dolnej strefy płuca.
Skany CT i MRI wykazujące uszkodzenie prawego płata czołowego mózgu.
Septyczne zapalenie stawów biodra lewego z destrukcją stawu

Narażenie na Burkholderia pseudomallei może często powodować wytwarzanie przeciwciał przeciwko niemu bez żadnych objawów. Spośród pacjentów, u których rozwinie się infekcja kliniczna, 85% doświadcza ostrych objawów związanych z niedawnym nabyciem bakterii. Średni okres inkubacji ostrej melioidozy wynosi 9 dni (zakres 1–21 dni). Niemniej jednak objawy melioidozy mogą pojawić się w ciągu 24 godzin u osób zarażonych podczas bliskiego utonięcia w zanieczyszczonej wodzie. Osoby dotknięte chorobą mają objawy sepsy (głównie gorączkę) z zapaleniem płuc lub bez , zlokalizowanym ropniem lub innym ogniskiem infekcji. Obecność niespecyficznych oznak i objawów spowodowała, że ​​melioidoza została nazwana „wielkim naśladowcą”.

Osoby z cukrzycą lub regularne narażenie na bakterie są bardziej narażone na rozwój melioidozy. Chorobę należy rozważyć u osób przebywających na terenach endemicznych, u których rozwija się gorączka, zapalenie płuc lub ropnie w wątrobie, śledzionie, prostacie lub śliniankach przyusznych. Kliniczna manifestacja choroby może wahać się od prostych zmian skórnych do poważnych problemów narządowych. Zmiany skórne mogą być nieswoistymi ropniami lub owrzodzeniami. W północnej Australii 60% zarażonych dzieci wykazywało jedynie zmiany skórne, a 20% zapalenie płuc. Najczęstszymi dotkniętymi narządami są wątroba, śledziona, płuca, prostata i nerki. Do najczęstszych objawów klinicznych należą obecność bakterii we krwi (w 40 do 60% przypadków), zapalenie płuc (50%) i wstrząs septyczny (20%). Osoby z samym zapaleniem płuc mogą mieć wyraźny kaszel z plwociną i duszność. Jednak osoby ze wstrząsem septycznym i zapaleniem płuc mogą mieć minimalny kaszel. Wyniki prześwietlenia klatki piersiowej mogą wahać się od rozlanych guzkowych nacieków u osób ze wstrząsem septycznym do postępującego zestalania się płuc w górnych płatach tylko u osób z zapaleniem płuc. Nadmiar płynu w jamie opłucnej i gromadzenie się ropy w jamie są częstsze w przypadku melioidozy dotykającej dolne płaty płuc. W 10% przypadków ludzie rozwijają wtórne zapalenie płuc wywołane przez inne bakterie po pierwotnej infekcji.

W zależności od przebiegu infekcji rozwijają się inne ciężkie objawy. Około 1 do 5% zakażonych rozwija stan zapalny mózgu i pokrywający mózg lub gromadzenie się ropy w mózgu ; 14 do 28% rozwija bakteryjne zapalenie nerek , ropień nerki lub ropnie prostaty; 0 do 30% rozwija ropnie szyi lub gruczołów ślinowych ; 10 do 33% rozwija ropnie wątroby, śledziony lub jelit; 4 do 14% rozwija septyczne zapalenie stawów i zapalenie kości i szpiku . Rzadkie objawy obejmują węzła chłonnego choroby przypominający gruźlicy, śródpiersia mas gromadzenia płynu w pokryciu serca , zaburzenia poszerzania naczyń krwionośnych, z powodu infekcji i zapalenia trzustki . W Australii do 20% zakażonych mężczyzn rozwija się ropień prostaty charakteryzujący się bólem podczas oddawania moczu , trudnościami w oddawaniu moczu i zatrzymaniem moczu wymagającym cewnikowania . Badanie rektalne wykazuje stan zapalny prostaty . W Tajlandii 30% zarażonych dzieci rozwija ropnie przyuszne. Zapalenie mózgu i rdzenia może wystąpić u zdrowych osób bez czynników ryzyka. Osoby z melioidoza encephomyelitis mają zwykle normalne komputerowej tomografii skanów, ale zwiększenie sygnału T2 w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego , sięgające do pnia mózgu i rdzenia kręgowego . Objawy kliniczne obejmują: jednostronne osłabienie kończyn górnego neuronu ruchowego , objawy móżdżkowe i porażenie nerwów czaszkowych (porażenie nerwów VI , VII i porażenie opuszkowe ). Niektóre przypadki przedstawiały sam paraliż wiotki . W północnej Australii wszystkie przypadki melioidozy z zapaleniem mózgu i rdzenia miały podwyższone białe krwinki w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), głównie komórki jednojądrzaste z podwyższonym białkiem CSF.

Chroniczny

Przewlekła melioidoza jest zwykle definiowana przez objawy trwające dłużej niż dwa miesiące i występuje u około 10% pacjentów. Objawy kliniczne obejmują gorączkę, utratę masy ciała i kaszel z odkrztuszaniem z krwawiącą plwociną lub bez, co może przypominać gruźlicę . Dodatkowo mogą również występować długotrwałe ropnie w wielu miejscach ciała. Należy rozważyć gruźlicę, jeśli węzły chłonne u nasady płuc są powiększone . Przewlekła melioidoza może objawiać się kawitacyjnym zapaleniem płuc przypominającym przewlekłą gruźlicę płuc. Zapalenie płuc wywołane przez melioidozę rzadko powoduje bliznowacenie i zwapnienie płuc, w przeciwieństwie do gruźlicy.

Utajony

W przypadku infekcji utajonej osoby immunokompetentne mogą usunąć infekcję bez żadnych objawów, ale mniej niż 5% wszystkich przypadków melioidozy ma aktywację po okresie utajenia. Pacjenci z utajoną melioidozą mogą być bezobjawowi przez dziesięciolecia. Początkowo, najdłuższy okres między przypuszczalnej ekspozycji i prezentacji klinicznej uważano za 62 lat w drugiej wojnie światowej jeńca wojennego w Birmie-Tajlandia-Malezja. Jednak późniejsze genotypowanie izolatu bakteryjnego od weterana wojny w Wietnamie wykazało, że izolat mógł nie pochodzić z Azji Południowo-Wschodniej , ale z Ameryki Południowej. To przywraca kolejny raport, który określa najdłuższy okres utajenia melioidozy na 29 lat. Potencjał przedłużonej inkubacji dostrzeżono u żołnierzy amerykańskich biorących udział w wojnie w Wietnamie i nazwano „wietnamską bombą zegarową”. W Australii najdłuższy zarejestrowany okres utajenia wynosi 24 lata. Do reaktywacji melioidozy mogą predysponować różne choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, niewydolność nerek i alkoholizm.

Przyczyna

Bakteria

B. pseudomallei z dwubiegunowym barwieniem metodą Grama z wyglądem agrafki

Melioidoza jest wywoływana przez Gram-ujemną, ruchliwą, saprofityczną bakterię o nazwie Burkholderia pseudomallei . Bakteria może być również oportunistycznym , fakultatywnym patogenem wewnątrzkomórkowym . Jest również dodatni w testach tlenowych i oksydazowych . Wakuola w środku bakterii przypomina „agrafkę” po wybarwieniu metodą Grama. Bakterie wydzielają silny zapach gleby po 24 do 48 godzinach wzrostu w kulturze. B. pseudomallei wytwarza otoczkę polisacharydową z glikokaliksu, która czyni ją oporną na wiele rodzajów antybiotyków. Jest ogólnie oporny na gentamycynę i kolistynę , ale wrażliwy na amoksycylinę/kwas klawulanowy (ko-amoksyklaw). B. pseudomallei jest patogenem o 3 poziomie bezpieczeństwa biologicznego , wymagającym specjalistycznego postępowania laboratoryjnego. U zwierząt inny podobny organizm o nazwie Burkholderia mallei jest czynnikiem sprawczym nosacizny . B. pseudomallei można odróżnić od innego blisko spokrewnionego, ale mniej chorobotwórczego gatunku, B. thailandensis , dzięki zdolności do asymilacji arabinozy . B. pseudomallei jest wysoce przystosowalny do różnych środowisk żywiciela, od zarodników grzybów mikoryzowych po ameby . Jego zdolności adaptacyjne mogą dać mu przewagę w przetrwaniu w ludzkim ciele.

Genom B. pseudomallei składa się z dwóch replikonów : chromosom 1 koduje funkcje porządkowe bakterii, takie jak synteza ściany komórkowej, mobilność i metabolizm; chromosom 2 koduje funkcje, które umożliwiają bakteriom przystosowanie się do różnych środowisk. Poziomy transfer genów między bakteriami zaowocował wysoce zmiennymi genomami u B. pseudomallei . Australia została zasugerowana jako wczesny rezerwuar B. pseudomallei ze względu na dużą zmienność genetyczną bakterii występujących w tym regionie. Bakterie wyizolowane z Afryki oraz Ameryki Środkowej i Południowej wydają się mieć wspólnego przodka, który żył w XVII-XIX wieku. B. mallei to klon B. pseudomallei , który utracił znaczną część swojego genomu, ponieważ przystosował się do życia wyłącznie u ssaków.

Przenoszenie

B. pseudomallei zwykle występuje w glebie i wodach powierzchniowych, a najliczniej występuje na głębokości od 10 cm do 90 cm. Został znaleziony w glebie, stawach, strumieniach, basenach, stojącej wodzie i polach ryżowych. Może przetrwać w warunkach ubogich w składniki odżywcze, takich jak woda destylowana, gleba pustynna i gleba uboga w składniki odżywcze, przez ponad 16 lat. Może również przetrwać w roztworach antyseptycznych i detergentowych, środowiskach kwaśnych ( pH 4,5 przez 70 dni) oraz w temperaturach od 24 do 32 °C (72 do 89,6 °F). Bakterie nie przeżywają w obecności światła ultrafioletowego.

Bakterie mogą dostać się do organizmu przez rany, wdychanie i spożycie zanieczyszczonej wody. Transmisja z osoby na osobę jest niezwykle rzadka. Melioidoza jest uznaną chorobą zwierząt, w tym kotów, psów, kóz, owiec i koni. Uważa się, że bydło, bawoły wodne i krokodyle są stosunkowo odporne na melioidozę, pomimo stałego narażenia na skażoną wodę i glebę. Ptaki są również odporne na melioidozę. Transmisja ze zwierząt na ludzi jest rzadka.

Nieodpowiednie chlorowanie wody było związane z wybuchem B. pseudomallei w północnej i zachodniej Australii. Bakterie znaleziono również w niechlorowanej wodzie w wiejskiej Tajlandii. Płyn do irygacji skażony B. pseudomallei wiąże się z zakażeniami ran szpitalnych w szpitalach. Na podstawie sekwencjonowania całego genomu bakterii, ludzie mogą odgrywać rolę w przenoszeniu B. pseudomallei z miejsca na miejsce.

Patogeneza

Schemat przedstawiający patogenezę melioidozy
Sposoby zakażenia komórek ludzkich i krwiobiegu przez bakterie B. pseudomallei .

B. pseudomallei ma zdolność infekowania różnych typów komórek i unikania odpowiedzi immunologicznych człowieka. Bakterie najpierw wnikają w przerwę w skórze lub błonie śluzowej i replikują się w komórkach nabłonka. Stamtąd wykorzystują ruchliwość wici do rozprzestrzeniania się i infekowania różnych typów komórek. W krwiobiegu bakterie mogą infekować zarówno fagocyty, jak i niefagocyty. B. pseudomallei wykorzystuje wici do poruszania się w pobliżu komórek gospodarza , a następnie przyłącza się do komórek za pomocą różnych białek adhezyjnych, w tym białka pilusa typu IV PilA oraz białek adhezyjnych BoaA i BoaB. Dodatkowo adhezja bakterii częściowo zależy od obecności receptora 1 aktywowanego proteazą białka gospodarza , który jest obecny na powierzchni komórek śródbłonka , płytek krwi i monocytów . Po związaniu bakterie przedostają się do komórek gospodarza poprzez endocytozę , kończąc w pęcherzyku endocytarnym . Gdy pęcherzyk się zakwasza, B. pseudomallei wykorzystuje swój system wydzielniczy typu 3 (T3SS) do wstrzykiwania białek efektorowych do komórki gospodarza, rozrywając pęcherzyk i umożliwiając bakteriom ucieczkę do cytoplazmy gospodarza . W cytoplazmie gospodarza bakterie unikają zabicia przez autofagię gospodarza przy użyciu różnych białek efektorowych T3SS. Bakterie replikują się w cytoplazmie gospodarza.

Wewnątrz komórki gospodarza bakterie poruszają się, indukując polimeryzację aktyny gospodarza za nimi, popychając bakterie do przodu. Ta ruchliwość, w której pośredniczy aktyna, jest osiągana dzięki autotransporterowi BimA, który oddziałuje z aktyną na końcu ogona bakterii. Napędzane aktyną bakterie napierają na błonę gospodarza, tworząc wypustki, które rozciągają się na sąsiednie komórki. Te występy powodują fuzję sąsiadujących komórek, co prowadzi do powstania wielojądrowych komórek olbrzymich (MNGC). Gdy MNGC ulegają lizie, tworzą blaszki (centralny, czysty obszar z pierścieniem połączonych komórek), które zapewniają bakteriom schronienie przed dalszą replikacją lub utajoną infekcją . Ten sam proces w zakażonych neuronach może umożliwić bakteriom podróżowanie przez korzenie nerwowe w rdzeniu kręgowym i mózgu, prowadząc do zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego . Oprócz rozprzestrzeniania się z komórki do komórki, bakterie mogą również rozprzestrzeniać się w krwiobiegu, powodując sepsę. Bakterie mogą przeżyć w komórkach prezentujących antygen i komórkach dendrytycznych . Tak więc komórki te działają jak nośniki, które przenoszą bakterie do układu limfatycznego, powodując szerokie rozprzestrzenianie się bakterii w organizmie człowieka.

Podczas gdy B. pseudomallei może przetrwać w komórkach fagocytujących, komórki te mogą zabijać B. pseudomallei za pomocą kilku mechanizmów. Makrofagi aktywowane przez interferon gamma poprawiły zabijanie B. pseudomallei poprzez wytwarzanie indukowalnej syntazy tlenku azotu . Możliwe jest również zakwaszenie endosomu i degradacja bakterii, jednak otoczka bakteryjna i LPS sprawiają, że B. pseudomallei jest odporny na degradację lizosomalną. Po B. pseudomallei ucieka w cytozolu gospodarza, może być uznane przez receptorów rozpoznających wzorzec jak NOD jak receptory , powodując tworzenie się inflammasome i aktywację kaspazy 1 , który indukuje śmierć komórki gospodarza pyroptosis i dalsze uaktywnianie układ odpornościowy. Kilka systemowych mechanizmów obronnych gospodarza również przyczynia się do odpowiedzi immunologicznej. B. pseudomallei uruchamia zarówno układ dopełniacza , jak i kaskadę krzepnięcia , jednak gruba otoczka bakteryjna uniemożliwia działanie kompleksu atakującego błonę dopełniacza .

Dodatkowe elementy układu odpornościowego są aktywowane przez receptory Toll-like gospodarza, takie jak TLR2, TLR4 i TLR5, które rozpoznają konserwowane fragmenty bakterii, takie jak LPS i wici. Ta aktywacja powoduje wytwarzanie cytokin, takich jak interleukina 1 beta (IL-1β) i interleukina 18 (IL-18). IL-18 zwiększa produkcję IFN przez komórki NK , podczas gdy IL-1beta zmniejsza produkcję IFN. Te cząsteczki immunologiczne prowadzenia rekrutacji innych komórek immunologicznych, takich jak neutrofile , komórek dendrytycznych , komórek B i komórek T, do miejsca infekcji. Wydaje się, że limfocyty T są szczególnie ważne w kontrolowaniu B. pseudomallei ; Liczba limfocytów T jest zwiększona u osób, które przeżyły, a niska liczba limfocytów T wiąże się z wysokim ryzykiem śmierci z powodu melioidozy. Mimo to zakażenie wirusem HIV nie jest czynnikiem ryzyka melioidozy. Chociaż makrofagi wykazują rozregulowaną odpowiedź cytokinową u osób zakażonych wirusem HIV, internalizacja bakterii i zabijanie wewnątrzkomórkowe są nadal skuteczne. Ludzie zakażeni B. pseudomallei wytwarzają przeciwciała przeciwko bakteriom, a ludzie żyjący na obszarach endemicznych mają zwykle we krwi przeciwciała rozpoznające B. pseudomallei , ale skuteczność tych przeciwciał w zapobieganiu melioidozie jest niejasna.

B. pseudomallei może pozostawać utajony w organizmie człowieka od 19 do 29 lat, dopóki nie zostanie reaktywowany podczas immunosupresji lub odpowiedzi na stres. Miejsce występowania bakterii podczas infekcji utajonej i mechanizm, dzięki któremu przez lata unikają rozpoznania immunologicznego, są niejasne. Wśród sugerowanych mechanizmów są rezydowanie w jądrze komórki, aby zapobiec trawieniu, wchodzenie w etap wolniejszego wzrostu, oporność na antybiotyki i adaptacja genetyczna do środowiska gospodarza. Ziarniniaki (zawierające neutrofile, makrofagi, limfocyty i wielojądrowe komórki olbrzymie) utworzone w miejscu zakażenia w przebiegu melioidozy są związane z utajoną infekcją u ludzi.

Diagnoza

Pojawienie się kolonii B. pseudomallei na podłożu Ashdowna po czterech dniach inkubacji.
Mikroskopia immunofluorescencyjna wykazująca obecność B. pseudomallei .
Slajd z prawej strony pokazujący dodatnią aglutynację lateksu w przypadku melioidozy

Hodowla bakteryjna jest ostateczną diagnozą melioidozy. B. pseudomallei nigdy nie jest częścią ludzkiej flory. Dlatego każdy wzrost bakterii jest diagnostyką melioidozy. Posiewy krwi są najczęstszymi próbkami do diagnozy, ponieważ bakterie można wykryć we krwi w 50 do 60% przypadków melioidozy. Do hodowli można również wykorzystać inne próbki, takie jak wymazy z gardła, odbytu, ropa z ropni i plwocina. Gdy bakterie nie wyrosną z osób z silnym podejrzeniem melioidozy, należy wykonać powtórne hodowle, ponieważ kolejne kultury mogą być dodatnie. B. pseudomallei można hodować na agarze z krwią owczą, agarze MacConkeya , podłożu Ashdowna (zawierającym gentamycynę ) lub bulionie Ashdowna (zawierającym kolistynę ). Płytki agarowe do melioidozy należy inkubować w temperaturze 37 °C (98,6 °F) na powietrzu i sprawdzać codziennie przez cztery dni. Na płytkach agarowych po 2 dniach inkubacji B. pseudomallei tworzy kremowe, niehemolityczne kolonie. Po 4 dniach inkubacji kolonie wydają się suche i pomarszczone. Kolonie B. pseudomallei hodowane na pożywce Francisa (modyfikacja pożywki Ashdowna ze stężeniem gentamycyny zwiększonym do 8 mg/l) są żółte. W przypadku laboratoriów zlokalizowanych poza obszarami endemicznymi można użyć wybiórczego agaru Burkholderia cepacia lub wybiórczego agaru Pseudomonas, jeśli pożywka Ashdowna nie jest dostępna. Ważne jest, aby nie błędnie interpretować wzrostu bakterii jako Pseudomonas lub Bacillus spp. Do wykrywania B. pseudomallei można również użyć innych biochemicznych narzędzi przesiewowych , w tym zestawu biochemicznego API 20NE lub 20E w połączeniu z barwieniem Grama, testem na oksydazę , typową charakterystyką wzrostu i opornością na niektóre antybiotyki bakterii. Metody molekularne, takie jak sondy 16S rDNA i reakcja łańcuchowa polimerazy, mogą być również stosowane do wykrywania B. pseudomallei w hodowli, ale są one dostępne tylko w laboratoriach badawczych i referencyjnych.

Ogólne badania krwi u osób z melioidozą wykazują niską liczbę białych krwinek (wskazuje na infekcję), podwyższony poziom enzymów wątrobowych, podwyższony poziom bilirubiny (wskazuje na dysfunkcję wątroby) oraz podwyższony poziom mocznika i kreatyniny (wskazuje na dysfunkcję nerek). Niski poziom glukozy we krwi i kwasica przepowiadają gorsze rokowanie u osób z melioidozą. Jednak inne testy, takie jak poziomy białka C-reaktywnego i prokalcytoniny , nie są wiarygodne w przewidywaniu ciężkości zakażenia melioidozy.

Pod mikroskopem B. pseudomallei jest postrzegany jako Gram-ujemny i w kształcie pręcika, z dwubiegunowym barwieniem podobnym do wyglądu agrafki. Bakterie można czasem zobaczyć bezpośrednio w próbkach klinicznych od zakażonych osób, ale identyfikacja za pomocą mikroskopu świetlnego nie jest ani specyficzna, ani czuła . Mikroskopia immunofluorescencyjna jest wysoce specyficzna w wykrywaniu bakterii bezpośrednio z próbek klinicznych, ale ma czułość mniejszą niż 50%. Opracowano test immunologiczny z przepływem bocznym, ale nie poddano go szczegółowej ocenie. Coraz większa liczba laboratoriów wykorzystuje spektrometrię mas z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą do dokładnej identyfikacji bakterii.

Do wykrywania obecności przeciwciał przeciwko B. pseudomallei stosowano testy serologiczne, takie jak hemaglutynacja pośrednia . Różne grupy ludzi mają jednak bardzo różne poziomy przeciwciał, więc interpretacja tych testów zależy od lokalizacji. W Australii mniej niż 5% ludzi ma przeciwciała przeciwko B. pseudomallei , więc obecność nawet stosunkowo niewielkich ilości przeciwciał jest niezwykła i może sugerować melioidozę. W Tajlandii wiele osób ma przeciwciała przeciwko B. pseudomallei , więc tylko stosunkowo duża ilość przeciwciał we krwi sugeruje melioidozę. W Tajlandii stosuje się również bezpośredni test immunofluorescencji przeciwciał (IFAT) i aglutynację lateksu. W IFAT zarówno antygen B. pseudomallei , jak i B. thailandensis można wykorzystać do ilościowego określenia ilości przeciwciał wytwarzanych przeciwko bakteriom. Dlatego wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ fałszywie dodatnią reakcję można znaleźć, jeśli ktoś był wcześniej narażony na niepatogenne B. thailandensis . Aglutynacja lateksowa jest przydatna w badaniach przesiewowych pod kątem podejrzanych kolonii B. pseudomallei . Komercyjne zestawy ELISA do melioidozy nie są już dostępne na rynku ze względu na niską czułość wykrywania ludzkich przeciwciał.

W diagnostyce melioidozy mogą również pomóc różne metody obrazowania. W ostrej melioidozie z rozprzestrzenianiem się bakterii przez krwioobieg, na zdjęciu RTG klatki piersiowej widoczne są wieloogniskowe zmiany guzowate. Może również wykazywać łączące się guzki lub kawitacje . U osób z ostrą melioidozą bez rozprzestrzeniania się do krwioobiegu prześwietlenie klatki piersiowej wykazuje konsolidację górnego płata lub kawitację. W przewlekłej melioidozie powolny postęp konsolidacji górnego płata płuc przypomina gruźlicę. W przypadku ropni zlokalizowanych w innych częściach ciała poza płucami, zwłaszcza w wątrobie i śledzionie, tomografia komputerowa ma wyższą czułość w porównaniu z USG. W ropniach wątroby i śledziony USG pokazuje zmiany „celowe”, podczas gdy tomografia komputerowa pokazuje „objaw plastra miodu” w ropniach wątroby. W przypadku melioidozy obejmującej mózg, MRI ma wyższą czułość niż skan CT w diagnozowaniu zmiany. MRI pokazuje zmiany wzmacniające pierścień w przypadku melioidozy mózgu.

Zapobieganie

Melioidoza jest chorobą podlegającą obowiązkowi zgłoszenia w Australii. Dzięki temu kraj może monitorować obciążenie chorobami i zapobiegać wybuchom epidemii. Melioidoza jest stanem podlegającym obowiązkowi zgłoszenia w Tajlandii dopiero od czerwca 2016 r. Niemniej jednak Australia rozpoczęła również kampanie uświadamiające, aby zwiększyć zrozumienie choroby przez społeczność. W Stanach Zjednoczonych pracownicy laboratorium mogą pracować z próbkami klinicznymi B. pseudomallei w warunkach BSL-2 , podczas gdy masowa produkcja takich organizmów wymaga środków ostrożności BSL-3 . Zgłoszono również kilka przypadków szpitalnego zakażenia melioidozy, dlatego zaleca się pracownikom służby zdrowia zachowanie higieny rąk i stosowanie uniwersalnych środków ostrożności .

Chlorowanie wody na dużą skalę skutecznie zredukowało B. pseudomallei w wodzie w Australii. W krajach o średnich i niskich dochodach wodę należy zagotować przed spożyciem. W krajach o wysokich dochodach woda może być uzdatniana światłem ultrafioletowym dla osób zagrożonych melioidozą. Osoby o wysokim ryzyku kontaktu z bakteriami powinny nosić odzież ochronną (takie jak buty i rękawice) podczas pracy. Osoby przebywające na terenach endemicznych powinny unikać bezpośredniego kontaktu z glebą oraz ekspozycji na zewnątrz na ulewne deszcze lub chmury pyłu. Do picia preferowana jest woda butelkowana lub przegotowana.

Profilaktyka poekspozycyjna

Po ekspozycji na B. pseudomallei (szczególnie po wypadku laboratoryjnym) zaleca się leczenie kotrimoksazolem. Alternatywnie, ko-amoksyklaw i doksycyklinę można stosować u osób, które nie tolerują ko-trimoksazolu. Ponieważ ko-trimoksazol może powodować poważne skutki uboczne, takie leczenie otrzymują zwykle tylko osoby z grupy wysokiego ryzyka. Zamiast tego osoby o niskim ryzyku byłyby często monitorowane.

Szczepionka

Kilka kandydatów na szczepionki zostało przetestowanych na modelach zwierzęcych. Niemniej jednak żaden kandydat na szczepionkę nie został wypróbowany na ludziach. Głównymi przeszkodami szczepionek są ograniczona skuteczność w modelach zwierzęcych, ustalenie najlepszej metody podawania szczepionki ludziom oraz kwestie logistyczne i finansowe związane z ustanowieniem badań na ludziach na obszarach endemicznych.

Leczenie

Leczenie melioidozy dzieli się na dwa etapy, intensywną fazę dożylną i fazę eradykacyjną w celu zapobiegania nawrotom. Wybór antybiotyków zależy od wrażliwości bakterii na różne antybiotyki. B. pesudomallei jest ogólnie wrażliwy na ceftazydym, meropenem, imipenem i ko-amoksyklaw. Leki te mają na celu zabicie bakterii. Jest również wrażliwy na doksycyklinę, chloramfenikol i kotrimoksazol. Leki te mają na celu zahamowanie wzrostu bakterii. Bakterie są oporne na penicylinę, ampicylinę, cefalosporynę I i II generacji , gentamycynę, streptomycynę, tobramycynę, makrolidy i polimyksyny. Jednak izolaty B. pseudomallei z regionu Sarawak w Malezji są wrażliwe na gentamycynę.

Intensywna faza

Dożylne ceftazydym jest obecnie lekiem z wyboru w leczeniu ostrego melioidoza i powinna być podawana przez co najmniej 10 dni. Meropenem , imipenem i cefoperazon - sulbaktam kombinacji (Sulperazone) są także skuteczne. Dożylnie można zastosować amoksycylinę-klawulanian (ko-amoksyklaw), jeśli żaden z powyższych czterech leków nie jest dostępny; ko-amoksyklaw zapobiega śmierci z powodu melioidozy, podobnie jak ceftazydym. Antybiotyki dożylne są podawane przez co najmniej 10 dni. Mediana czasu ustępowania gorączki w melioidozie wynosi 9 dni.

Meropenem jest preferowaną antybiotykoterapią melioidozy neurologicznej oraz osób ze wstrząsem septycznym przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii . Ko-trimoksazol jest zalecany w przypadku melioidozy neurologicznej, zapalenia kości i szpiku, septycznego zapalenia stawów, infekcji skóry i przewodu pokarmowego oraz głęboko osadzonego ropnia. W przypadku infekcji głęboko osadzonych, takich jak ropnie narządów wewnętrznych, zapalenie kości i szpiku, septyczne zapalenie stawów i melioidoza neurologiczna, czas podawania antybiotyków powinien być dłuższy (do 4 do 8 tygodni). Czas potrzebny do ustąpienia gorączki może być dłuższy niż 10 dni u osób z głęboko osadzoną infekcją. Oporność na ceftazydym, karbapenemy i ko-amoksyklaw jest rzadka w fazie intensywnej, ale jest bardziej widoczna podczas leczenia eradykacyjnego. Nie widać różnic między stosowaniem cefoperazonu/sulbaktamu lub ceftazydymu w leczeniu melioidozy, ponieważ oba wykazują podobną śmiertelność i progresję choroby po leczeniu. U osób z zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawkę ceftazydymu, meropenemu i kotrimoksazolu. Po poprawie stanu klinicznego meropenem można przestawić z powrotem na ceftazydym. Nie jest jasne, czy terapia skojarzona ceftazydymem lub meropenemem zmniejsza częstość nawrotów choroby we wczesnej fazie leczenia.

Faza eliminacji

Po leczeniu ostrej choroby lekiem z wyboru jest leczenie eradykacyjne (lub podtrzymujące) kotrimoksazolem, które należy stosować przez co najmniej 3 miesiące. Osobom z neurologiczną melioidozą i zapaleniem kości i szpiku leki należy podawać dłużej niż 6 miesięcy. Lekami drugiego wyboru są koamoksyklaw i doksycyklina. Kotrimoksazolu nie należy stosować u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej , ponieważ może powodować niedokrwistość hemolityczną . Inne działania niepożądane, takie jak wysypka, hiperkaliemia , zaburzenia czynności nerek i objawy żołądkowo-jelitowe, powinny skłonić do zmniejszenia dawek kotrimoksazolu. Chloramfenikol nie jest już rutynowo zalecany do tego celu. Co-amoksyklaw jest alternatywą dla pacjentów niezdolnych do przyjmowania kotrimoksazolu i doksycykliny (np. kobiet w ciąży i dzieci poniżej 12 roku życia), ale nie jest tak skuteczny i ma wyższy wskaźnik nawrotów. Leczenie jednym środkiem fluorochinolonem (np. ciprofloksacyną ) lub doksycykliną w doustnej fazie podtrzymującej jest nieskuteczne.

W Australii ko-trimoksazol stosuje się u dzieci i matek w ciąży po pierwszych 12 tygodniach ciąży. Tymczasem w Tajlandii ko-amoksyklaw jest lekiem z wyboru dla dzieci i kobiet w ciąży. Jednak B. pseudomallei często nabywa oporność podczas stosowania ko-amoksyklawu. Zgłaszano również przypadki, w których melioidoza była skutecznie leczona kotrimoksazolem przez 3 miesiące bez intensywnej terapii, pod warunkiem, że widoczne są tylko objawy skórne bez zajęcia narządów wewnętrznych lub sepsy. W Australii oporność na kotrimoksazol jest rzadka.

Chirurgia

Drenaż chirurgiczny jest wskazany w przypadku pojedynczych, dużych ropni w wątrobie, mięśniach i prostacie. Jednak w przypadku wielu ropni w wątrobie, śledzionie i nerkach drenaż chirurgiczny może nie być możliwy lub konieczny. W przypadku septycznego zapalenia stawów wymagane jest wypłukanie i drenaż po artrotomii . Może być konieczne oczyszczenie chirurgiczne . U osób z tętniakiem grzybiczym konieczna jest pilna operacja w celu protezowania przeszczepów naczyniowych. U osób z protezowymi przeszczepami naczyniowymi może być konieczne dożywotnie leczenie kotrimoksazolem. Inne ropnie rzadko wymagają drenażu, ponieważ większość z nich może ustąpić po leczeniu antybiotykami. W Australii ropień prostaty może wymagać rutynowego obrazowania i drenażu.

Inni

Terapie immunomodulujące, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów , interleukina 7 i anty-PDI ( programowana śmierć komórki ) mogą być przydatne w leczeniu melioidozy, zwłaszcza u osób ze wstrząsem septycznym. Dzieje się tak, ponieważ leki te mogą pomóc w zwiększeniu funkcji odpornościowej organizmu ludzkiego przeciwko bakteriom.

Rokowanie

W dobrze wyposażonych warunkach, w których chorobę można wcześnie wykryć i leczyć, ryzyko zgonu wynosi 10%. W środowiskach ubogich w zasoby ryzyko zgonu z powodu choroby wynosi ponad 40%.

U osób z niepełnym leczeniem może wystąpić nawrót objawów po okresie remisji choroby („ nawrót choroby ”). Następnie konieczne jest przyjęcie do szpitala na antybiotyki dożylne. U osób, które pomyślnie zakończyły leczenie, nawrót może również wystąpić z powodu nawrotu lub nowej infekcji melioidozy. Przy lepszych terapiach współczynnik nawrotu zmniejszył się z 10 do 5%. Nowa infekcja jest teraz bardziej powszechna niż nawrót choroby. Czynniki ryzyka nawrotu obejmują ciężkość choroby (pacjenci z dodatnimi posiewami krwi lub chorobą wieloogniskową mają większe ryzyko nawrotu), wybór antybiotyku do terapii eradykacyjnej (monoterapia doksycykliną i terapia fluorochinolonami nie są tak skuteczne), słaba przestrzeganie terapii eradykacyjnej oraz czas trwania terapii eradykacyjnej krótszy niż 8 tygodni.

Podstawowe schorzenia, takie jak cukrzyca, przewlekła choroba nerek i rak, mogą pogorszyć długoterminowe przeżycie i niepełnosprawność osób, które wyzdrowieją z infekcji. Najcięższym powikłaniem melioidozy jest zapalenie mózgu i rdzenia . Może powodować porażenie czterokończynowe (osłabienie mięśni wszystkich kończyn), częściowy niedowład wiotki (osłabienie mięśni obu nóg) lub opadanie stóp. U osób z wcześniejszymi infekcjami kości i stawów związanymi z melioidozą mogą wystąpić powikłania, takie jak infekcja zatok , deformacje kości i stawów z ograniczonym zakresem ruchu.

Epidemiologia

Liczba zgonów w każdym kraju z powodu melioidozy w 2018 r.

Melioidoza jest słabo zbadaną chorobą, która nadal występuje endemicznie w krajach rozwijających się. W 2015 roku powstało Międzynarodowe Towarzystwo Melioidozy w celu podniesienia świadomości na temat choroby. W 2016 r. opracowano model statystyczny, który wykazał, że liczba przypadków wynosi 165 000 rocznie, z czego 138 000 występuje we wschodniej i południowej Azji oraz na Pacyfiku. W około połowie tych przypadków (54% lub 89 000) ludzie umrą. Częstym problemem jest niedoszacowanie, ponieważ od 2010 r. na całym świecie zgłoszono tylko 1300 przypadków, co stanowi mniej niż 1% przewidywanej zachorowalności na podstawie modelowania. Brak możliwości diagnostyki laboratoryjnej i brak świadomości chorób wśród pracowników służby zdrowia również powoduje niedodiagnozowanie. Nawet jeśli kultury bakteryjne dadzą wynik pozytywny dla B. pesudomallei , można je odrzucić jako zanieczyszczenia, zwłaszcza w laboratoriach na obszarach nieendemicznych. Od 2018 roku melioidoza nie znajduje się na liście zaniedbanych chorób tropikalnych WHO .

Melioidoza występuje endemicznie w niektórych częściach Azji Południowo-Wschodniej (w tym w Tajlandii, Laosie, Singapurze, Brunei, Malezji, Birmie i Wietnamie), południowych Chinach, Tajwanie i północnej Australii. Intensywne opady deszczu mogą zwiększyć jego zasięg w środkowej Australii. Indie i sporadyczne przypadki w Ameryce Południowej. Prawdziwy ciężar melioidozy w Afryce i na Bliskim Wschodzie pozostaje nieznany ze względu na niewielką ilość danych. Przewiduje się, że endemiczne z melioidozą występują 24 kraje afrykańskie i trzy kraje Bliskiego Wschodu, jednak nie zgłoszono ani jednego przypadku. W Bangladeszu w latach 1961–2017 zgłoszono łącznie 51 przypadków melioidozy. Niemniej jednak brak świadomości i zasobów powoduje w kraju niedodiagnozowanie choroby. W Stanach Zjednoczonych dwa historyczne przypadki (1950 i 1971) i trzy niedawne przypadki (2010, 2011, 2013) zostały zgłoszone wśród osób, które nie podróżowały za granicę. Mimo szeroko zakrojonych badań nigdy nie potwierdzono źródła melioidozy. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że import produktów leczniczych roślinnych lub egzotycznych gadów mógł doprowadzić do wprowadzenia melioidozy w Stanach Zjednoczonych. W Europie ponad połowa przypadków melioidozy jest importowana z Tajlandii.

Melioidoza występuje we wszystkich grupach wiekowych. W Australii i Tajlandii mediana wieku infekcji wynosi 50 lat; 5 do 10% pacjentów ma mniej niż 15 lat. Pojedynczym najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju melioidozy jest cukrzyca, a następnie niebezpieczne spożywanie alkoholu, przewlekła choroba nerek i przewlekła choroba płuc. Ponad 50% osób z melioidozą ma cukrzycę; diabetycy mają 12-krotnie większe ryzyko zachorowania na melioidozę. Cukrzyca zmniejsza zdolność makrofagów do zwalczania bakterii i zmniejsza produkcję limfocytów T pomocniczych . Nadmierne uwalnianie czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny 12 przez komórki jednojądrzaste zwiększa ryzyko wstrząsu septycznego. Glibenklamid, lek przeciwcukrzycowy, może również osłabiać reakcje zapalne monocytów. Inne czynniki ryzyka to talasemia , narażenie zawodowe (np. rolnicy uprawiający ryż na polach ryżowych ), rekreacyjne narażenie na glebę, wodę, bycie mężczyzną, wiek powyżej 45 lat i długotrwałe stosowanie sterydów/immunosupresja, ale 8% dzieci i 20% dorosłych cierpi na melioidozę nie mają czynników ryzyka. Zakażenie wirusem HIV nie predysponuje do melioidozy. Zgłaszano przypadki u niemowląt, prawdopodobnie z powodu przeniesienia zakażenia z matki na dziecko, zakażenia nabytego w społeczności lub zakażenia związanego z opieką zdrowotną. Ci, którzy mają się dobrze, mogą być również zakażeni B. pseudomallei . Na przykład 25% dzieci przebywających na terenach endemicznych zaczęło wytwarzać przeciwciała przeciwko B. pseudomallei w wieku od 6 miesięcy do 4 lat, co sugeruje, że w tym czasie były na nią narażone. Oznacza to, że wiele osób bez objawów uzyska wynik pozytywny w testach serologicznych na obszarach endemicznych. W Tajlandii wskaźnik seropozytywności przekracza 50%, podczas gdy w Australii wskaźnik seropozytywności wynosi tylko 5%. Choroba jest wyraźnie związana ze zwiększonymi opadami deszczu, a liczba zachorowań wzrasta po wzmożonych opadach. Silne opady zwiększają koncentrację bakterii w wierzchniej warstwie gleby, zwiększając w ten sposób ryzyko przenoszenia bakterii przez powietrze.

Historia

Patolog Alfred Whitmore i jego asystent Krishnaswami po raz pierwszy zgłosili melioidozę wśród żebraków i uzależnionych od morfiny podczas sekcji zwłok w Rangunie, w dzisiejszej Birmie , w raporcie opublikowanym w 1912 roku. Arthur Conan Doyle mógł przeczytać raport z 1912 roku, zanim napisał opowiadanie, które dotyczyło fikcyjnego choroba tropikalna „gorączka Tapanuli” w przygodzie Sherlocka Holmesa . W opowiadaniu „ Umierający detektyw ” z 1913 roku Holmes otrzymał pudełko zaprojektowane do zaszczepienia ofiary „gorączką Tapanuli” po otwarciu. Wielu uważało, że „gorączka Tapanuli” reprezentuje melioidozę. Termin „melioidoza” został po raz pierwszy ukuty w 1921 roku. Odróżniono go od nosacizny, choroby ludzi i zwierząt o podobnym wyglądzie, ale wywołanej przez inny drobnoustrój. B. pseudomallei , znany również jako pałeczka Whitmore, został zidentyfikowany w 1917 roku w Kuala Lumpur . Pierwszy przypadek melioidozy u ludzi został zgłoszony na Sri Lance w 1927 r. W 1932 r. zgłoszono 83 przypadki w Azji Południowej i Południowo-Wschodniej z 98% śmiertelnością. W 1936 r. na Madagaskarze w RPA odnotowano pierwszy przypadek melioidozy u zwierząt (owiec). W 1937 r. jako siedliska B. pseudomallei zidentyfikowano glebę i wodę . Podczas wojny w Wietnamie od 1967 do 1973, 343 amerykańskich żołnierzy zostało zgłoszonych z melioidozą, z około 50 przypadkami przenoszonymi przez drogi oddechowe. Uważano, że wybuch melioidozy w paryskim zoo w latach 70. (znany jako L'affaire du jardin des plantes ) pochodził od importowanej pandy lub koni z Iranu. Pierwsze dowody obecności B. pseudomallei (w glebie) w Brazylii zostały zgłoszone w 1983 roku.

Przed 1989 r. standardowym leczeniem ostrej melioidozy było trzylekowe połączenie chloramfenikolu, kotrimoksazolu i doksycykliny; ten schemat wiąże się ze śmiertelnością na poziomie 80% i nie jest już stosowany, chyba że nie są dostępne inne alternatywy. Wszystkie trzy leki są bakteriostatyczne (powstrzymują wzrost bakterii, ale jej nie zabijają), a działanie ko-trimoksazolu antagonizuje zarówno chloramfenikol, jak i doksycyklinę. Aerozolowany B. pseudomallei został po raz pierwszy wyizolowany w 1989 roku. W tym samym roku wykazano , że ceftazydym zmniejsza ryzyko zgonu z powodu melioidozy z 74% do 37%. B. pseudomallei był wcześniej klasyfikowany jako część rodzaju Pseudomonas do 1992 roku. W 1992 roku patogen został formalnie nazwany B. pseudomallei . Nazwa melioidoza pochodzi od greckich Melis (μηλις) oznaczającego „z temperą osłów” z przyrostków -oid znaczy „podobny do” i -osis oznacza „stan”, czyli stan podobny do nosacizną. W 2002 roku B. pseudomallei został sklasyfikowany jako „agent kategorii B”. Żywa atenuowana szczepionka została opracowana na myszach w tym samym roku. W 2003 roku opracowano typowanie sekwencji multilocus dla B. pseudomallei . W 2012 r. B pseudomallei został sklasyfikowany przez amerykańskie Centrum Kontroli Chorób jako „wyselekcjonowany agent pierwszego poziomu”. W 2014 roku jako doustną terapię eradykacyjną ustanowiono ko-trimoksazol. W 2015 roku DNA B. pseudomallei wykryto w przefiltrowanym powietrzu metodą ilościowej PCR. W 2016 roku opracowano model statystyczny do przewidywania występowania globalnej melioidozy rocznie. W 2017 roku sekwencjonowanie całego genomu sugerowało Australię jako wczesny rezerwuar melioidozy.

Synonimy

  • Pseudolandczycy
  • Choroba Whitmore'a (wg kapitana Alfreda Whitmore'a , który jako pierwszy opisał chorobę)
  • Choroba ogrodnika Nightcliff ( Nightcliff to przedmieście Darwin w Australii, gdzie melioidoza jest endemiczna)
  • Choroba pola ryżowego
  • Posocznica wstrzykiwacza Morphia

Wojna biologiczna

Wyrażono zainteresowanie melioidozą, ponieważ ma ona potencjał do rozwinięcia jako broń biologiczna . Inna podobna bakteria, B. mallei , została wykorzystana przez Niemców podczas I wojny światowej do zarażenia zwierząt gospodarskich przewożonych do krajów alianckich. Celowe infekcje ludzkich jeńców wojennych i zwierząt przy użyciu B. mallei zostały przeprowadzone w chińskiej dzielnicy Pingfang przez Japończyków podczas II wojny światowej. Związek Radziecki podobno używany B. mallei podczas wojny radziecko-afgańskiej w 1982 i 1984. B. pseudomallei , jak B. mallei badano zarówno przez USA i ZSRR jako potencjalnego czynnika biologicznego bojowych, ale nigdy nie uzbrojonej. Inne kraje, takie jak Iran, Irak, Korea Północna i Syria mogły badać właściwości B. pseudomallei w odniesieniu do broni biologicznej. Bakteria jest łatwo dostępna w środowisku i jest opłacalna w produkcji. Może być również rozpylany i przenoszony drogą inhalacyjną. Jednak B. pseudomallei nigdy nie był używany w wojnie biologicznej.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne