Mambalginy - Mambalgins

Mambalgin-1
Struktura mambalginy-1, przedstawiająca trzy „palcowe” pętle w kolorze czerwonym (pętla I), niebieskim (pętla II) i zielonym (pętla III), z wiązaniami dwusiarczkowymi rdzenia zaznaczonymi na żółto.
Identyfikatory
Organizm	Dendroaspis polylepis polylepis
Symbol	?
WPB	5DU1
UniProt	P0DKR6
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

Mambalgins są peptydy znajdujące się w jadzie z czarnej mamba ( Dendroaspis polylepis polylepis ), AN elapid węża . Mambalginy należą do rodziny białek toksyn trójpalcowych (3FTx) i mają charakterystyczny trzypalcowy fałd białkowy . Po raz pierwszy zgłoszone przez francuskich naukowców w 2012 roku, mambalginy są niezwykłymi członkami rodziny 3FTx, ponieważ mają efekt in vivo wywoływania analgezji bez widocznej toksyczności. Ich mechanizm działania polega na silnym hamowaniu kanałów jonowych wykrywających kwasy .

Struktura

Znane do tej pory mambalginy składają się z 57 reszt aminokwasowych i składają się w charakterystyczną trójpalcową strukturę toksyny (3FTx) . Pierwotnie opisano dwie izoformy, zwane mambalgin-1 i mambalgin-2, które różnią się pojedynczą resztą aminokwasową. Trzeci wariant, który różni się pojedynczą resztą w innym miejscu, został później odnotowany na podstawie profilowania jadu mamby zielonej ( Dendroaspis augusticeps ).

Struktura rentgenowska mambalginy-1 została rozwiązana i składa się z trzypalcowej fałdy białkowej z typowymi pętlami „palcowymi” zawierającymi trzy arkusze beta, wychodzącymi z centralnego rdzenia stabilizowanego wiązaniami dwusiarczkowymi ; jednakże struktura różni się od większości białek 3FTx posiadaniem wydłużonej drugiej pętli oraz skróconej pierwszej i trzeciej pętli. Mambalginy mają stosunkowo niskie podobieństwo sekwencji do innych białek 3FTx i są najbliżej spokrewnione z podklasą 3FTx znaną jako niekonwencjonalne lub „słabe” toksyny.

Funkcjonować

Mambalginy są silnymi inhibitorami kanałów jonowych wykrywających kwas (ASIC), które są multimerycznymi białkami błonowymi, które reagują na niskie pH i których aktywacja jest uważana za zaangażowaną w odczuwanie bólu . Wykazano, że mambalginy oddziałują specyficznie z podtypami ASIC obecnymi w ośrodkowym układzie nerwowym (homomeryczny ASIC1a i heteromeryczny ASIC1a/ASIC2a lub ASIC1a/ASIC2b), a także tymi występującymi w neuronach czuciowych (ASIC1b i ASIC1a/ASIC1b). Nie mają wpływu na inne ASIC ani na inne typy białek kanałów jonowych . W tych interakcjach prawdopodobnie pośredniczy częściowo dodatni potencjał elektrostatyczny mambalgin, ułatwiający wiązanie z ujemnie naładowanymi ASIC. Uważa się, że mambalginy zatrzymują ASIC w konformacji zamkniętej.

W testach przeprowadzonych na myszach laboratoryjnych , mambalginy wykazują in vivo działanie przeciwbólowe bez efektów toksycznych obserwowanych w przypadku większości białek 3FTx , a w szczególności bez objawów klinicznych związanych z hamowaniem nikotynowych receptorów acetylocholiny , będących celem większości białek 3FTx , w tym mambalgin najbliżsi krewni. Co więcej, działanie przeciwbólowe mambalgin nie powoduje skutków ubocznych, takich jak depresja oddechowa i tolerancja leku, które są związane z opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Podsumowanie różnych ścieżek, którymi podążają mambalginy i PcTx1 (szlaki nieopioidowe i opioidowe)

Oprócz mambalgin zidentyfikowano co najmniej trzy inne peptydy z trzech różnych taksonów jako oddziałujące z ASIC: PcTx1 z południowoamerykańskiej tarantuli Psalmopoeus cambridgei ; APETx2 , z anemonu morskiego Anthopleura elegantissima ; oraz MitTx , heterodimer z węża Micrurus tener tener . PcTx1 i APETx2, podobnie jak mambalginy, są inhibitorami ASIC, aczkolwiek o różnej swoistości podtypów; MitTx jest aktywatorem związanym z powodowaniem bólu in vivo . Cztery białka nie mają wykrywalnego podobieństwa sekwencji . Naturalna funkcja peptydów przeciwbólowych hamujących ASIC jest niejasna, ponieważ wszystkie są wytwarzane przez zwierzęta drapieżne, ale nie mają znanego toksycznego wpływu na odpowiednią zdobycz .

Aplikacje

W doświadczeniach laboratoryjnych z użyciem myszy laboratoryjnych , mambalginy wydają się wywierać klinicznie istotne działanie przeciwbólowe bez skutków ubocznych typowo związanych z opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Chociaż ta właściwość wzbudziła zainteresowanie jako podstawa do opracowywania leków farmaceutycznych , mambalginy lub ich pochodne nie znajdują zastosowania klinicznego.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Multimedia związane z Mambalgins w Wikimedia Commons