MUC1 - MUC1

MUC1
Białko MUC1 PDB 2acm.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie Human UniProt: PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty MUC1 , ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM , PEMT, PUM, mucyna 1, związana z powierzchnią komórki, ADTKD2
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 158340 HomoloGene : 136477 Karty genowe : MUC1
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

nie dotyczy

RefSeq (białko)

nie dotyczy

Lokalizacja (UCSC) Chr 1: 155,19 – 155,19 Mb nie dotyczy
Wyszukiwanie w PubMed nie dotyczy
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka

Mucyna 1, związana z powierzchnią komórki ( MUC1 ), zwana także polimorficzną mucyną nabłonkową ( PEM ) lub antygenem błony nabłonkowej lub EMA , jest mucyną kodowaną przez gen MUC1 u ludzi. MUC1 jest glikoproteiną z rozległą O-glikozylacją domeny zewnątrzkomórkowej. Mucyny wyścielają wierzchołkową powierzchnię komórek nabłonkowych w płucach, żołądku, jelitach, oczach i kilku innych narządach. Mucyny chronią organizm przed infekcją poprzez wiązanie patogenu z oligosacharydami w domenie zewnątrzkomórkowej, zapobiegając przedostawaniu się patogenu na powierzchnię komórki. Nadekspresja MUC1 jest często związana z rakiem okrężnicy, sutka, jajnika, płuca i trzustki. Joyce Taylor-Papadimitriou zidentyfikowała i scharakteryzowała antygen podczas swojej pracy z guzami sutka i jajnika.

Struktura

MUC1 jest członkiem rodziny mucyn i koduje związaną z błoną, glikozylowaną fosfoproteinę . MUC1 ma masę białka rdzenia 120-225 kDa, która wzrasta do 250-500 kDa z glikozylacją. Wyciąga się 200-500 nm poza powierzchnię komórki.

Białko jest zakotwiczone do wierzchołkowej powierzchni wielu nabłonków przez domenę transbłonową. Poza domeną transbłonową znajduje się domena SEA, która zawiera miejsce cięcia do uwolnienia dużej domeny zewnątrzkomórkowej. Uwalnianie mucyn odbywa się przez szedę . Domena zewnątrzkomórkowa zawiera 20-aminokwasową domenę o zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych ( VNTR ), z liczbą powtórzeń wahającą się od 20 do 120 u różnych osobników. Te powtórzenia są bogate w reszty seryny, treoniny i proliny, co umożliwia ciężką o-glikozylację.

Doniesiono o wielu wariantach transkrypcyjnych o alternatywnym splicingu, które kodują różne izoformy tego genu, ale określono charakter pełnej długości tylko niektórych z nich.

MUC1 jest cięty w retikulum endoplazmatycznym na dwie części, ogon cytoplazmatyczny zawierający domenę transbłonową i domenę zewnątrzkomórkową. Domeny te ściśle łączą się w sposób niekowalencyjny. To ścisłe, niekowalencyjne połączenie nie zostaje przerwane przez traktowanie mocznikiem , niskie pH, wysoką zawartość soli lub gotowanie. Leczenie dodecylosiarczanem sodu powoduje dysocjację podjednostek. Ogon cytoplazmatyczny MUC1 ma długość 72 aminokwasów i zawiera kilka miejsc fosforylacji.

Funkcjonować

Białko pełni funkcję ochronną, wiążąc się z patogenami, a także pełni funkcję zdolności sygnalizacyjnej komórki.

Nadekspresja, nieprawidłowa lokalizacja wewnątrzkomórkowa i zmiany w glikozylacji tego białka powiązano z nowotworami . np. antygen nowotworowy CanAg jest nową glikoformą MUC1. W jądrze komórkowym białko MUC1 reguluje aktywność kompleksów czynników transkrypcyjnych, które mają udokumentowaną rolę w wywołanych nowotworem zmianach odporności gospodarza.

Interakcje

Wykazano, że MUC1 wchodzi w interakcje z:

Rola w raku

Zdolność leków chemioterapeutycznych do dostępu do komórek rakowych jest hamowana przez ciężką glikozylację w zewnątrzkomórkowej domenie MUC1. Glikozylacja tworzy wysoce hydrofilowy region, który zapobiega przenikaniu hydrofobowych leków chemioterapeutycznych. Uniemożliwia to lekom dotarcie do ich celów, które zwykle znajdują się w komórce. Podobnie wykazano, że glikozylacja wiąże się z czynnikami wzrostu. Pozwala to komórkom nowotworowym, które produkują duże ilości MUC1 na koncentrację czynników wzrostu w pobliżu ich receptorów, zwiększając aktywność receptorów i wzrost komórek rakowych. MUC1 zapobiega również interakcji komórek odpornościowych z receptorami na powierzchni komórek rakowych poprzez przeszkodę steryczną. Hamuje to przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Zapobieganie śmierci komórek

Wykazano, że ogon cytoplazmatyczny MUC1 wiąże się z p53 . Ta interakcja jest wzmacniana przez stres genotoksyczny. Stwierdzono, że MUC1 i p53 są związane z elementem odpowiedzi p53 promotora genu p21 . Powoduje to aktywację p21, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego. Związek MUC1 z p53 w raku powoduje zahamowanie apoptozy za pośrednictwem p53 i promocję zatrzymania cyklu komórkowego za pośrednictwem p53.

Nadekspresja MUC1 w fibroblastach zwiększyła fosforylację Akt . Fosforylacja Akt powoduje fosforylację promotora śmierci związanego z Bcl-2 . Powoduje to dysocjację promotora śmierci związanego z Bcl-2 z Bcl-2 i Bcl-xL . Wykazano, że aktywacja zależy od wcześniejszej aktywacji PI3K . Dodatkowo wykazano, że MUC1 zwiększa ekspresję Bcl-xL. Nadekspresja MUC1 w raku. Obecność wolnych Bcl-2 i Bcl-xL zapobiega uwalnianiu cytochromu c z mitochondriów, zapobiegając w ten sposób apoptozie. Ogon cytoplazmatyczny MUC1 jest transportowany do mitochondriów poprzez interakcję z hsp90 . To oddziaływanie jest indukowane przez fosforylację ogona cytoplazmatycznego MUC1 przez Src (gen) . Src jest aktywowany przez ligand rodziny receptorów EGF, neuregulinę . Ogon cytoplazmatyczny jest następnie wprowadzany do zewnętrznej błony mitochondrialnej. Lokalizacja MUC1 w mitochondriach zapobiega aktywacji mechanizmów apoptotycznych.

Promowanie inwazji guza

Wykazano, że ogon cytoplazmatyczny MUC1 oddziałuje z beta-kateniną . Motyw SXXXXXSSL zidentyfikowano w MUC1, który jest konserwowany z innymi partnerami wiążącymi beta-kateninę. Wykazano, że ta interakcja zależy od adhezji komórek. Badania wykazały, że MUC1 jest fosforylowany na motywie YEKV. Fosforylacja tego miejsca została wykazana przez LYN za pośrednictwem interleukiny 7 , Src za pośrednictwem EGFR i PRKCD . Ta interakcja jest antagonizowana przez degradację beta-kateniny przez GSK3B . MUC1 blokuje zależny od fosforylacji rozkład beta-kateniny przez GSK3B. Efektem końcowym jest to, że zwiększona ekspresja MUC1 w raku zwiększa stabilizację beta-kateniny. Sprzyja to ekspresji wimentyny i CDH2 . Białka te są związane z fenotypem mezenchymalnym, charakteryzującym się zwiększoną ruchliwością i inwazyjnością. W komórkach nowotworowych zwiększona ekspresja MUC1 sprzyja inwazji komórek nowotworowych poprzez beta-kateninę, powodując inicjację przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego, co sprzyja powstawaniu przerzutów.

Zastosowania diagnostyczne

Badania krwi: Antygeny nowotworowe (CA) 27.29 i 15-3

CA 27.29 (aka BR 27.29) i CA 15-3 mierzą różne epitopy tego samego produktu antygenowego białka genu MUC1 obserwowanego w raku piersi. CA 27.29 ma zwiększoną czułość i swoistość w porównaniu z CA 15-3 i jest podwyższony u 30% pacjentów z niskim stadium choroby i 60 do 70% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi.

Stężenia CA 27,29 powyżej 100 U/ml i CA 15-3 powyżej 25 U/ml są rzadkie w stanach łagodnych i sugerują nowotwór złośliwy.

Immunohistochemia

Stosując immunohistochemię , MUC1 można zidentyfikować w szerokim zakresie nabłonka wydzielniczego i ich nowotworowych odpowiedników:

  • Jest markerem różnych rodzajów raka (patrz niżej).
  • W raku mikrobrodawkowatym piersi i pęcherza, MUC1 barwi powierzchnię skupisk komórek mikrobrodawkowatych skierowaną w stronę zrębu.
  • Potrafi odróżnić ogólnoustrojowego anaplastycznego chłoniaka wielkokomórkowego (MUC1 dodatni) od skórnego anaplastycznego chłoniaka wielkokomórkowego (zwykle MUC1 ujemny).
  • Chociaż inne przeciwciała, takie jak cytokeratyny , są częściej stosowane do identyfikacji przerzutowych złogów rakowych, EMA może być wykorzystana do odróżnienia międzybłoniaka , w którym jest on ograniczony do błon komórkowych i związanych z nim mikrokosmków , od gruczolakoraka , w którym jest rozlany. przez cytoplazmę .

Jako cel terapeutyczny leku

Przy użyciu MUC1 szczepionki są testowane przeciwko nowotworom krwi zwanym szpiczakiem mnogim . Teoretycznie technologię tę można zastosować do 90% wszystkich znanych nowotworów, w tym raka prostaty i piersi, guzów litych i nielitych. Ta metoda aktywowałaby układ odpornościowy poprzez trenowanie komórek T do wyszukiwania i niszczenia komórek, które wykazują specyficzną cząsteczkę (lub marker) MUC1. MUC1 znajduje się na prawie wszystkich komórkach nabłonkowych, ale jest nadeksprymowany w komórkach nowotworowych, a związane z nim glikany są krótsze niż MUC1 niezwiązane z nowotworem.

Ponieważ MUC1 jest nadeksprymowany (i różnie glikozylowany) w wielu nowotworach, był badany jako cel dla leków, np. dla szczepionki MUC1 ONT-10, która przeszła badanie kliniczne I fazy.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .