MUC1 - MUC1
Mucyna 1, związana z powierzchnią komórki ( MUC1 ), zwana także polimorficzną mucyną nabłonkową ( PEM ) lub antygenem błony nabłonkowej lub EMA , jest mucyną kodowaną przez gen MUC1 u ludzi. MUC1 jest glikoproteiną z rozległą O-glikozylacją domeny zewnątrzkomórkowej. Mucyny wyścielają wierzchołkową powierzchnię komórek nabłonkowych w płucach, żołądku, jelitach, oczach i kilku innych narządach. Mucyny chronią organizm przed infekcją poprzez wiązanie patogenu z oligosacharydami w domenie zewnątrzkomórkowej, zapobiegając przedostawaniu się patogenu na powierzchnię komórki. Nadekspresja MUC1 jest często związana z rakiem okrężnicy, sutka, jajnika, płuca i trzustki. Joyce Taylor-Papadimitriou zidentyfikowała i scharakteryzowała antygen podczas swojej pracy z guzami sutka i jajnika.
Struktura
MUC1 jest członkiem rodziny mucyn i koduje związaną z błoną, glikozylowaną fosfoproteinę . MUC1 ma masę białka rdzenia 120-225 kDa, która wzrasta do 250-500 kDa z glikozylacją. Wyciąga się 200-500 nm poza powierzchnię komórki.
Białko jest zakotwiczone do wierzchołkowej powierzchni wielu nabłonków przez domenę transbłonową. Poza domeną transbłonową znajduje się domena SEA, która zawiera miejsce cięcia do uwolnienia dużej domeny zewnątrzkomórkowej. Uwalnianie mucyn odbywa się przez szedę . Domena zewnątrzkomórkowa zawiera 20-aminokwasową domenę o zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych ( VNTR ), z liczbą powtórzeń wahającą się od 20 do 120 u różnych osobników. Te powtórzenia są bogate w reszty seryny, treoniny i proliny, co umożliwia ciężką o-glikozylację.
Doniesiono o wielu wariantach transkrypcyjnych o alternatywnym splicingu, które kodują różne izoformy tego genu, ale określono charakter pełnej długości tylko niektórych z nich.
MUC1 jest cięty w retikulum endoplazmatycznym na dwie części, ogon cytoplazmatyczny zawierający domenę transbłonową i domenę zewnątrzkomórkową. Domeny te ściśle łączą się w sposób niekowalencyjny. To ścisłe, niekowalencyjne połączenie nie zostaje przerwane przez traktowanie mocznikiem , niskie pH, wysoką zawartość soli lub gotowanie. Leczenie dodecylosiarczanem sodu powoduje dysocjację podjednostek. Ogon cytoplazmatyczny MUC1 ma długość 72 aminokwasów i zawiera kilka miejsc fosforylacji.
Funkcjonować
Białko pełni funkcję ochronną, wiążąc się z patogenami, a także pełni funkcję zdolności sygnalizacyjnej komórki.
Nadekspresja, nieprawidłowa lokalizacja wewnątrzkomórkowa i zmiany w glikozylacji tego białka powiązano z nowotworami . np. antygen nowotworowy CanAg jest nową glikoformą MUC1. W jądrze komórkowym białko MUC1 reguluje aktywność kompleksów czynników transkrypcyjnych, które mają udokumentowaną rolę w wywołanych nowotworem zmianach odporności gospodarza.
Interakcje
Wykazano, że MUC1 wchodzi w interakcje z:
Rola w raku
Zdolność leków chemioterapeutycznych do dostępu do komórek rakowych jest hamowana przez ciężką glikozylację w zewnątrzkomórkowej domenie MUC1. Glikozylacja tworzy wysoce hydrofilowy region, który zapobiega przenikaniu hydrofobowych leków chemioterapeutycznych. Uniemożliwia to lekom dotarcie do ich celów, które zwykle znajdują się w komórce. Podobnie wykazano, że glikozylacja wiąże się z czynnikami wzrostu. Pozwala to komórkom nowotworowym, które produkują duże ilości MUC1 na koncentrację czynników wzrostu w pobliżu ich receptorów, zwiększając aktywność receptorów i wzrost komórek rakowych. MUC1 zapobiega również interakcji komórek odpornościowych z receptorami na powierzchni komórek rakowych poprzez przeszkodę steryczną. Hamuje to przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.
Zapobieganie śmierci komórek
Wykazano, że ogon cytoplazmatyczny MUC1 wiąże się z p53 . Ta interakcja jest wzmacniana przez stres genotoksyczny. Stwierdzono, że MUC1 i p53 są związane z elementem odpowiedzi p53 promotora genu p21 . Powoduje to aktywację p21, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego. Związek MUC1 z p53 w raku powoduje zahamowanie apoptozy za pośrednictwem p53 i promocję zatrzymania cyklu komórkowego za pośrednictwem p53.
Nadekspresja MUC1 w fibroblastach zwiększyła fosforylację Akt . Fosforylacja Akt powoduje fosforylację promotora śmierci związanego z Bcl-2 . Powoduje to dysocjację promotora śmierci związanego z Bcl-2 z Bcl-2 i Bcl-xL . Wykazano, że aktywacja zależy od wcześniejszej aktywacji PI3K . Dodatkowo wykazano, że MUC1 zwiększa ekspresję Bcl-xL. Nadekspresja MUC1 w raku. Obecność wolnych Bcl-2 i Bcl-xL zapobiega uwalnianiu cytochromu c z mitochondriów, zapobiegając w ten sposób apoptozie. Ogon cytoplazmatyczny MUC1 jest transportowany do mitochondriów poprzez interakcję z hsp90 . To oddziaływanie jest indukowane przez fosforylację ogona cytoplazmatycznego MUC1 przez Src (gen) . Src jest aktywowany przez ligand rodziny receptorów EGF, neuregulinę . Ogon cytoplazmatyczny jest następnie wprowadzany do zewnętrznej błony mitochondrialnej. Lokalizacja MUC1 w mitochondriach zapobiega aktywacji mechanizmów apoptotycznych.
Promowanie inwazji guza
Wykazano, że ogon cytoplazmatyczny MUC1 oddziałuje z beta-kateniną . Motyw SXXXXXSSL zidentyfikowano w MUC1, który jest konserwowany z innymi partnerami wiążącymi beta-kateninę. Wykazano, że ta interakcja zależy od adhezji komórek. Badania wykazały, że MUC1 jest fosforylowany na motywie YEKV. Fosforylacja tego miejsca została wykazana przez LYN za pośrednictwem interleukiny 7 , Src za pośrednictwem EGFR i PRKCD . Ta interakcja jest antagonizowana przez degradację beta-kateniny przez GSK3B . MUC1 blokuje zależny od fosforylacji rozkład beta-kateniny przez GSK3B. Efektem końcowym jest to, że zwiększona ekspresja MUC1 w raku zwiększa stabilizację beta-kateniny. Sprzyja to ekspresji wimentyny i CDH2 . Białka te są związane z fenotypem mezenchymalnym, charakteryzującym się zwiększoną ruchliwością i inwazyjnością. W komórkach nowotworowych zwiększona ekspresja MUC1 sprzyja inwazji komórek nowotworowych poprzez beta-kateninę, powodując inicjację przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego, co sprzyja powstawaniu przerzutów.
Zastosowania diagnostyczne
Badania krwi: Antygeny nowotworowe (CA) 27.29 i 15-3
CA 27.29 (aka BR 27.29) i CA 15-3 mierzą różne epitopy tego samego produktu antygenowego białka genu MUC1 obserwowanego w raku piersi. CA 27.29 ma zwiększoną czułość i swoistość w porównaniu z CA 15-3 i jest podwyższony u 30% pacjentów z niskim stadium choroby i 60 do 70% pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi.
Stężenia CA 27,29 powyżej 100 U/ml i CA 15-3 powyżej 25 U/ml są rzadkie w stanach łagodnych i sugerują nowotwór złośliwy.
Immunohistochemia
Stosując immunohistochemię , MUC1 można zidentyfikować w szerokim zakresie nabłonka wydzielniczego i ich nowotworowych odpowiedników:
- Jest markerem różnych rodzajów raka (patrz niżej).
- W raku mikrobrodawkowatym piersi i pęcherza, MUC1 barwi powierzchnię skupisk komórek mikrobrodawkowatych skierowaną w stronę zrębu.
- Potrafi odróżnić ogólnoustrojowego anaplastycznego chłoniaka wielkokomórkowego (MUC1 dodatni) od skórnego anaplastycznego chłoniaka wielkokomórkowego (zwykle MUC1 ujemny).
- Chociaż inne przeciwciała, takie jak cytokeratyny , są częściej stosowane do identyfikacji przerzutowych złogów rakowych, EMA może być wykorzystana do odróżnienia międzybłoniaka , w którym jest on ograniczony do błon komórkowych i związanych z nim mikrokosmków , od gruczolakoraka , w którym jest rozlany. przez cytoplazmę .
|
|
Jako cel terapeutyczny leku
Przy użyciu MUC1 szczepionki są testowane przeciwko nowotworom krwi zwanym szpiczakiem mnogim . Teoretycznie technologię tę można zastosować do 90% wszystkich znanych nowotworów, w tym raka prostaty i piersi, guzów litych i nielitych. Ta metoda aktywowałaby układ odpornościowy poprzez trenowanie komórek T do wyszukiwania i niszczenia komórek, które wykazują specyficzną cząsteczkę (lub marker) MUC1. MUC1 znajduje się na prawie wszystkich komórkach nabłonkowych, ale jest nadeksprymowany w komórkach nowotworowych, a związane z nim glikany są krótsze niż MUC1 niezwiązane z nowotworem.
Ponieważ MUC1 jest nadeksprymowany (i różnie glikozylowany) w wielu nowotworach, był badany jako cel dla leków, np. dla szczepionki MUC1 ONT-10, która przeszła badanie kliniczne I fazy.
Zobacz też
- Klaster zróżnicowania
- Lista przebarwień histologicznych, które pomagają w diagnozowaniu chorób skóry
Bibliografia
Dalsza lektura
- Peterson JA, Scallan CD, Ceriani RL, Hamosh M (2002). „Strukturalne i funkcjonalne aspekty trzech głównych glikoprotein błony globulek tłuszczu ludzkiego mleka”. Bioaktywne składniki mleka ludzkiego . Postępy w medycynie eksperymentalnej i biologii. 501 . s. 179–87. doi : 10.1007/978-1-4615-1371-1_23 . Numer ISBN 978-1-4613-5521-2. PMID 11787681 .
- Hu XF, Yang E, Li J, Xing PX (2006). „Ogon cytoplazmatyczny MUC1: potencjalny cel terapeutyczny dla raka jajnika”. Expert Rev Anticancer Ther . 6 (8): 1261–71. doi : 10.1586/14737140.6.8.1261 . PMID 16925492 . S2CID 36159399 .
- Leroy X, Buisine MP, Leteurtre E, et al. (2007). „[MUC1 (EMA): kluczowa cząsteczka kancerogenezy?]”. Annales de Pathologie . 26 (4): 257–66. doi : 10.1016/S0242-6498(06)70718-0 . PMID 17128152 .
- Li Y, Cozzi PJ (2007). „MUC1 jest obiecującym celem terapeutycznym w terapii raka prostaty”. Aktualne cele leków przeciwnowotworowych . 7 (3): 259–71. doi : 10.2174/156800907780618338 . PMID 17504123 .
- Mahanta S, Fessler SP, Park J, Bamdad C (kwiecień 2008). „Minimalny fragment MUC1 pośredniczy we wzroście komórek nowotworowych” . PLOS 1 . 3 (4): e2054. Kod bib : 2008PLoSO....3.2054M . doi : 10.1371/journal.pone.0002054 . PMC 2329594 . PMID 18446242 .
- Hikita ST, Kosik KS, Clegg DO, Bamdad C (październik 2008). „MUC1* pośredniczy we wzroście ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych” . PLOS 1 . 3 (10): e3312. Kod Bib : 2008PLoSO...3.3312H . doi : 10.1371/journal.pone.0003312 . PMC 2553196 . PMID 18833326 .
- Fessler SP, Wotkowicz MT, Mahanta S, Bamdad C (2009). „MUC1* jest wyznacznikiem oporności na trastuzumab (Herceptin) w komórkach raka piersi”. Leczenie raka piersi . 118 (1): 113-24. doi : 10.1007/s10549-009-0412-3 . PMID 19415485 . S2CID 25176184 .
- Zhan XX, Zhao B, Diao C, Cao Y, Cheng RC (2015). „Ekspresja MUC1 i CD176 (antygen Thomsen-Friedenreich) w brodawkowatym raku tarczycy”. Endokr. Patol . 26 (1): 21–6. doi : 10.1007/s12022-015-9356-9 . PMID 25614211 . S2CID 37471701 .
Zewnętrzne linki
- MUC1+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .