mTOR - mTOR

MTOR
Białko FRAP1 PDB 1aue.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, mechanistyczny cel rapamycyny, mechanistyczny cel kinazy rapamycynowej
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 601231 MGI : 1928394 HomoloGene : 3637 GeneCards : mTOR
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq (białko)

NP_004949

NP_064393

Lokalizacja (UCSC) Chr 1: 11.11 – 11.26 Mb Chr 4: 148,45 – 148,56 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Ssaczy cel rapamycyny ( mTOR ), określany również jako Kinaza mTOR , czasami nazywany FK506 wiążące białko 12-rapamycyna-associated protein 1 (FRAP1) jest kinaza u ludzi, że jest kodowany przez mTOR genu . mTOR należy do rodziny kinaz białkowych kinaz związanych z kinazami 3 kinaz fosfatydyloinozytolu .

linki mTOR z innymi białkami i służy jako komponent rdzenia dwóch różnych kompleksów , mTOR 1 i mTOR 2 , które regulują różne procesy komórkowe. W szczególności, jako główny składnik obu kompleksów, mTOR działa jako białkowa kinaza serynowo/treoninowa, która reguluje wzrost komórek, proliferację komórek, ruchliwość komórek, przeżycie komórek, syntezę białek , autofagię i transkrypcję . Jako główny składnik mTORC2, mTOR działa również jako białkowa kinaza tyrozynowa, która promuje aktywację receptorów insuliny i receptorów insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 . mTORC2 ma również związek z kontrolą i utrzymaniem cytoszkieletu aktynowego .

Odkrycie

Rapa Nui (Wyspa Wielkanocna – Chile)

Badania nad TOR rozpoczęły się w latach 60. XX w. wyprawą na Wyspę Wielkanocną (znaną przez mieszkańców wyspy jako Rapa Nui ), której celem było zidentyfikowanie naturalnych produktów z roślin i gleby o możliwym potencjale terapeutycznym. W 1972 Suren Sehgal zidentyfikował małą cząsteczkę bakterii glebowej Streptomyces hygroscopicus , którą oczyścił i początkowo stwierdził, że ma silne działanie przeciwgrzybicze. Odpowiednio nazwał ją rapamycyną, zwracając uwagę na jej pierwotne źródło i aktywność (Sehgal i in., 1975). Jednak wczesne testy wykazały, że rapamycyna ma również silne działanie immunosupresyjne i cytostatyczne przeciwnowotworowe. Rapamycyna nie cieszyła się początkowo dużym zainteresowaniem przemysłu farmaceutycznego aż do lat 80-tych, kiedy Wyeth-Ayerst wspierał wysiłki Sehgala zmierzające do dalszego zbadania wpływu rapamycyny na układ odpornościowy. To ostatecznie doprowadziło do zatwierdzenia przez FDA leku immunosupresyjnego po przeszczepie nerki. Jednak przed zatwierdzeniem przez FDA działanie rapamycyny pozostawało całkowicie nieznane. Historia odkrycia i wczesnych badań nad rapamycyną została opowiedziana w odcinku „The Dirty Drug and the Ice Cream Tub” na podcastie Radiolab .

Późniejsza historia

Odkrycie TOR i mTOR wynikało z niezależnych badań nad naturalnym produktem rapamycyną przez Josepha Heitmana, Rao Movvę i Michaela N. Halla oraz Stuarta L. Schreibera , Davida M. Sabatini i Roberta T. Abrahama. W 1993 roku George Livi i Michael N. Hall niezależnie sklonowali geny pośredniczące w toksyczności rapamycyny u grzybów, znane jako geny TOR/DRR. Jednak molekularny cel kompleksu FKBP12-rapamycyna u ssaków nie był znany. W 1994 roku Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini i Robert T. Abraham niezależnie odkryli białko, które bezpośrednio oddziałuje z FKBP12-rapamycyną, które stało się znane jako mTOR ze względu na jego homologię z drożdżowymi genami TOR/DRR.

Rapamycyna zatrzymuje aktywność grzybów w fazie G1 cyklu komórkowego. U ssaków, hamuje układu odpornościowego przez blokowanie G1 do S przejścia fazowego w limfocytach T . W związku z tym jest stosowany jako środek immunosupresyjny po przeszczepieniu narządów. Zainteresowanie rapamycyną wzrosło po odkryciu w 1987 r. strukturalnie spokrewnionego immunosupresyjnego produktu naturalnego FK506 . W latach 1989-90 stwierdzono, że FK506 i rapamycyna hamują szlaki sygnałowe odpowiednio receptora komórek T (TCR) i receptora IL-2 . Dwa naturalne produkty wykorzystano do odkrycia białek wiążących FK506 i rapamycynę, w tym FKBP12, oraz do dostarczenia dowodów na to, że FKBP12–FK506 i FKBP12–rapamycyna mogą działać poprzez mechanizmy nabywania funkcji, które celują w różne funkcje komórkowe. Badania te obejmowały kluczowe badania Francisa Dumonta i Nolana Sigala w Merck, które przyczyniły się do wykazania, że ​​FK506 i rapamycyna zachowują się jak wzajemni antagoniści. Badania te wskazywały na FKBP12 jako możliwy cel rapamycyny, ale sugerowały, że kompleks może oddziaływać z innym elementem kaskady mechanistycznej.

W 1991 roku kalcyneuryna została zidentyfikowana jako cel FKBP12-FK506. To, co dotyczy FKBP12-rapamycyny, pozostawało tajemnicze do czasu, gdy badania genetyczne i molekularne na drożdżach ustaliły FKBP12 jako cel rapamycyny i wskazały TOR1 i TOR2 jako cele FKBP12-rapamycyny w 1991 i 1993 roku, a następnie badania w 1994 roku, kiedy kilka grup pracowało niezależnie , odkryli kinazę mTOR jako bezpośredni cel w tkankach ssaków. Analiza sekwencji mTOR wykazała, że ​​jest to bezpośredni ortolog białek kodowanych przez drożdżowe docelowe geny rapamycyny 1 i 2 (TOR1 i TOR2 ), które zidentyfikowali Joseph Heitman, Rao Movva i Michael N. Hall w sierpniu 1991 i maju 1993 Niezależnie od tego, George Livi i współpracownicy zgłosili później te same geny, które nazwali dominującą opornością na rapamycynę 1 i 2 (DRR1 i DRR2) w badaniach opublikowanych w październiku 1993 roku.

Białko, obecnie nazywane mTOR, zostało pierwotnie nazwane FRAP przez Stuarta L. Schreibera i RAFT1 przez Davida M. Sabatini; FRAP1 był używany jako oficjalny symbol genu u ludzi. Ze względu na te różne nazwy, mTOR, który został po raz pierwszy użyty przez Roberta T. Abrahama, był coraz częściej przyjmowany przez społeczność naukowców pracujących nad szlakiem mTOR w odniesieniu do białka i w hołdzie oryginalnemu odkryciu białka TOR w drożdżach Joe Heitman, Rao Movva i Mike Hall nazwali go TOR, Cel Rapamycyny. TOR został pierwotnie odkryty w Biozentrum and Sandoz Pharmaceuticals w 1991 roku w Bazylei w Szwajcarii, a nazwa TOR oddaje hołd temu odkryciu, ponieważ TOR oznacza w języku niemieckim drzwi lub bramę, a miasto Bazylea było kiedyś otoczone murem z bramy do miasta, w tym kultowy Spalentor . „mTOR” początkowo oznaczało „ssaczy cel rapamycyny”, ale znaczenie „m” zostało później zmienione na „mechanistyczny”. Podobnie, wraz z kolejnymi odkryciami, danio pręgowany TOR został nazwany zTOR, Arabidopsis thaliana TOR został nazwany AtTOR, a Drosophila TOR został nazwany dTOR. W 2009 roku nazwa genu FRAP1 została oficjalnie zmieniona przez HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) na mTOR, co oznacza mechanistyczny cel rapamycyny.

Odkrycie TOR i późniejsza identyfikacja mTOR otworzyły drzwi do molekularnych i fizjologicznych badań tego, co obecnie nazywa się szlakiem mTOR i wywarły katalityczny wpływ na rozwój dziedziny biologii chemicznej, gdzie małe cząsteczki są używane jako sondy biologia.

Funkcjonować

mTOR integruje dane wejściowe ze szlaków wstępnych , w tym insuliny , czynników wzrostu (takich jak IGF-1 i IGF-2 ) oraz aminokwasów . mTOR wykrywa również poziomy składników odżywczych w komórkach, tlenu i energii. Szlak mTOR jest centralnym regulatorem metabolizmu i fizjologii ssaków, odgrywającym ważną rolę w funkcjonowaniu tkanek, w tym wątroby, mięśni, białej i brązowej tkanki tłuszczowej oraz mózgu, i jest rozregulowany w chorobach człowieka, takich jak cukrzyca , otyłość , depresja i niektóre nowotwory . Rapamycyna hamuje mTOR, łącząc się ze swoim wewnątrzkomórkowym receptorem FKBP12 . Kompleks FKBP12rapamycyna wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą FKBP12-rapamycynę (FRB) mTOR, hamując jej aktywność.

Kompleksy

Schematyczne składniki kompleksów mTOR, mTORC1 (po lewej) i mTORC2 (po prawej). FKBP12 , biologiczny cel, z którym wiąże się rapamycyna , jest niezobowiązującym białkiem składowym mTORC1.

mTOR jest podjednostką katalityczną dwóch strukturalnie odrębnych kompleksów: mTORC1 i mTORC2. Oba kompleksy lokalizują się w różnych przedziałach subkomórkowych, wpływając w ten sposób na ich aktywację i funkcję. Po aktywacji przez Rheb, mTORC1 lokalizuje się w kompleksie Ragulator-Rag na powierzchni lizosomu, gdzie następnie staje się aktywny w obecności wystarczającej ilości aminokwasów.

mTORC1

Kompleks mTOR 1 (mTORC1) składa się z mTOR, białka mTOR związanego z regulatorem ( Raptor ), śmiertelnego dla ssaków białka SEC13 8 ( mLST8 ) oraz składników niezwiązanych z rdzeniem PRAS40 i DEPTOR . Ten kompleks działa jako czujnik składników odżywczych/energii/redoks i kontroluje syntezę białek. Aktywność mTORC1 reguluje rapamycyna , insulina, czynniki wzrostu, kwas fosfatydowy , niektóre aminokwasy i ich pochodne (np. L- leucyna i kwas β-hydroksyβ-metylomasłowy ), bodźce mechaniczne oraz stres oksydacyjny .

mTORC2

Kompleks mTOR 2 (mTORC2) składa się z MTOR, niewrażliwego na rapamycynę towarzysza MTOR ( RICTOR ), MLST8 i białka 1 oddziałującego z kinazą białkową aktywowaną stresem ssaków ( mSIN1 ). Wykazano, że mTORC2 działa jako ważny regulator cytoszkieletu aktynowego poprzez stymulację włókien stresowych F- aktyny , paksyliny , RhoA , Rac1 , Cdc42 i kinazy białkowej ( PKCα ). mTORC2 fosforyluje również serynowo/treoninową kinazę białkową Akt/PKB na reszcie seryny Ser473, wpływając w ten sposób na metabolizm i przeżycie. Fosforylacja reszty seryny Akt Ser473 przez mTORC2 stymuluje fosforylację Akt na reszcie treoniny Thr308 przez PDK1 i prowadzi do pełnej aktywacji Akt. Ponadto mTORC2 wykazuje aktywność białkowej kinazy tyrozynowej i fosforyluje receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) i receptor insulinowy (InsR) na resztach tyrozynowych odpowiednio Tyr1131/1136 i Tyr1146/1151, prowadząc do pełnej aktywacji IGF -IR i InsR.

Hamowanie przez rapamycynę

Rapamycyna hamuje mTORC1 i wydaje się, że zapewnia to większość korzystnych efektów leku (w tym wydłużenie życia w badaniach na zwierzętach). Rapamycyna ma bardziej złożony wpływ na mTORC2, hamując go tylko w niektórych typach komórek przy przedłużonej ekspozycji. Zakłócenie mTORC2 powoduje podobne do cukrzycy objawy obniżonej tolerancji glukozy i niewrażliwości na insulinę.

Eksperymenty z usuwaniem genów

Szlak sygnałowy mTORC2 jest mniej zdefiniowany niż szlak sygnałowy mTORC1. Funkcje składników kompleksów mTORC badano za pomocą knockdownów i knockoutów i stwierdzono, że wytwarzają następujące fenotypy:

  • NIP7 : Knockdown zmniejszona aktywność mTORC2, na co wskazuje zmniejszona fosforylacja substratów mTORC2.
  • RICTOR : Nadekspresja prowadzi do przerzutów, a knockdown hamuje indukowaną przez czynnik wzrostu fosforylację PKC. Konstytutywna delecja Rictora u myszy prowadzi do śmiertelności embrionalnej, podczas gdy delecja specyficzna tkankowo prowadzi do różnych fenotypów; powszechnym fenotypem delecji Rictora w wątrobie, białej tkance tłuszczowej i komórkach beta trzustki jest ogólnoustrojowa nietolerancja glukozy i insulinooporność w jednej lub więcej tkankach. Zmniejszona ekspresja Rictora u myszy zmniejsza długość życia samców, ale nie samic.
  • mTOR: Hamowanie mTORC1 i mTORC2 przez PP242 [2-(4-amino-1-izopropylo-1H-pirazolo[3,4-d]pirymidyn-3-ylo)-1H-indol-5-ol] prowadzi do autofagii lub apoptoza ; Hamowanie mTORC2 Alone PP242 zapobiega fosforylacji Ser-473 w miejscu AKT i unieruchamia komórek w fazie G1, na cykl komórkowy . Genetyczna redukcja ekspresji mTOR u myszy znacząco wydłuża żywotność.
  • PDK1 : nokaut jest śmiertelny; allel hipomorficzny skutkuje mniejszą objętością narządu i wielkością organizmu, ale normalną aktywacją AKT.
  • AKT : Myszy z nokautem doświadczają spontanicznej apoptozy ( AKT1 ), ciężkiej cukrzycy ( AKT2 ), małych mózgów ( AKT3 ) i niedoboru wzrostu (AKT1/AKT2). Myszy heterozygotyczne pod względem AKT1 mają zwiększoną długość życia.
  • TOR1, ortolog S. cerevisiae mTORC1, jest regulatorem zarówno metabolizmu węgla, jak i azotu; Szczepy TOR1 KO regulują odpowiedź na azot, a także dostępność węgla, co wskazuje, że jest to kluczowy przetwornik odżywczy u drożdży.

Znaczenie kliniczne

Starzenie się

szlak sygnałowy mTOR. [1]

Zmniejszona aktywność TOR Stwierdzono zwiększenie żywotności w S. cerevisiae , C. elegans , i D. melanogaster . Potwierdzono, że rapamycyna, inhibitor mTOR, zwiększa długość życia myszy.

Przypuszcza się, że niektóre reżimy dietetyczne, takie jak ograniczenie kalorii i ograniczenie metioniny , powodują wydłużenie życia poprzez zmniejszenie aktywności mTOR. Niektóre badania sugerują, że sygnalizacja mTOR może nasilać się podczas starzenia, przynajmniej w określonych tkankach, takich jak tkanka tłuszczowa, a rapamycyna może częściowo działać poprzez blokowanie tego wzrostu. Alternatywną teorią jest to, że sygnalizacja mTOR jest przykładem plejotropii antagonistycznej i chociaż wysoka sygnalizacja mTOR jest dobra we wczesnym okresie życia, utrzymuje się na nieodpowiednio wysokim poziomie w starszym wieku. Ograniczenie kalorii i metioniny może częściowo działać poprzez ograniczanie poziomów niezbędnych aminokwasów, w tym leucyny i metioniny, które są silnymi aktywatorami mTOR. Wykazano, że podawanie leucyny do mózgu szczura zmniejsza przyjmowanie pokarmu i masę ciała poprzez aktywację szlaku mTOR w podwzgórzu.

Zgodnie z wolnorodnikową teorią starzenia , reaktywne formy tlenu powodują uszkodzenia białek mitochondrialnych i zmniejszają produkcję ATP. Następnie, poprzez AMPK wrażliwą na ATP , szlak mTOR jest hamowany, a synteza białek zużywających ATP jest regulowana w dół, ponieważ mTORC1 inicjuje kaskadę fosforylacji aktywującą rybosom . W związku z tym zwiększa się proporcja uszkodzonych białek. Co więcej, zakłócenie mTORC1 bezpośrednio hamuje oddychanie mitochondrialne . Te pozytywne sprzężenia zwrotne na proces starzenia przeciwdziałają mechanizmom ochronnym: Zmniejszona aktywność mTOR (między innymi) reguluje usuwanie dysfunkcyjnych komponentów komórkowych poprzez autofagię .

mTOR jest kluczowym inicjatorem fenotypu sekrecyjnego związanego ze starzeniem się (SASP). Interleukina 1 alfa (IL1A) znajduje się na powierzchni starzejących się komórek, gdzie przyczynia się do produkcji czynników SASP dzięki pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego z NF-κB. Translacja mRNA dla IL1A jest wysoce zależna od aktywności mTOR. Aktywność mTOR zwiększa poziomy IL1A, za pośrednictwem MAPKAPK2 . Hamowanie mTOR przez ZFP36L1 zapobiega degradacji przez to białko transkryptów wielu składników czynników SASP.

Nowotwór

Nadmierna aktywacja sygnalizacji mTOR znacząco przyczynia się do inicjacji i rozwoju nowotworów, a aktywność mTOR została zderegulowana w wielu typach raka, w tym w rakach piersi, prostaty, płuc, czerniaku, pęcherza moczowego, mózgu i nerki. Przyczyn konstytutywnej aktywacji jest kilka. Do najczęstszych należą mutacje w genie supresorowym guza PTEN . Fosfataza PTEN negatywnie wpływa na sygnalizację mTOR poprzez zakłócanie działania PI3K , efektora poprzedzającego mTOR. Dodatkowo aktywność mTOR jest rozregulowana w wielu nowotworach w wyniku zwiększonej aktywności PI3K lub Akt . Podobnie nadekspresja dalszych efektorów mTOR 4E-BP1 , S6K i eIF4E prowadzi do złego rokowania na raka. Również mutacje w białkach TSC , które hamują aktywność mTOR, mogą prowadzić do stanu zwanego zespołem stwardnienia guzowatego , który przejawia się jako łagodne zmiany i zwiększa ryzyko raka nerkowokomórkowego .

Wykazano, że zwiększenie aktywności mTOR napędza progresję cyklu komórkowego i zwiększa proliferację komórek głównie dzięki wpływowi na syntezę białek. Ponadto aktywny mTOR wspiera wzrost guza również pośrednio poprzez hamowanie autofagii . Konstytutywnie aktywowany mTOR zaopatruje komórki rakowe w tlen i składniki odżywcze, zwiększając translację HIF1A i wspierając angiogenezę . mTOR pomaga również w innej adaptacji metabolicznej komórek rakowych, aby wspierać ich zwiększone tempo wzrostu – aktywację metabolizmu glikolitycznego . Akt2 , substrat mTOR, konkretnie mTORC2 , zwiększa ekspresję enzymu glikolitycznego PKM2, przyczyniając się w ten sposób do efektu Warburga .

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego / funkcja mózgu

Autyzm

mTOR bierze udział w niepowodzeniu mechanizmu „przycinania” synaps pobudzających w zaburzeniach ze spektrum autyzmu .

Choroba Alzheimera

Sygnalizacja mTOR przecina się z patologią choroby Alzheimera (AD) w kilku aspektach, co sugeruje jej potencjalną rolę jako czynnika przyczyniającego się do progresji choroby. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia wykazują nadaktywność sygnalizacji mTOR w mózgach AD. Na przykład, badania pośmiertne ludzkiego mózgu z AD ujawniają rozregulowanie PTEN, Akt, S6K i mTOR. Wydaje się, że sygnalizacja mTOR jest ściśle związana z obecnością rozpuszczalnych białek amyloidu beta (Aβ) i tau, które agregują i tworzą dwie cechy charakterystyczne choroby, odpowiednio blaszki Aβ i splątki neurofibrylarne. Badania in vitro wykazały, że Aβ jest aktywatorem szlaku PI3K/AKT , który z kolei aktywuje mTOR. Ponadto, zastosowanie Aβ do komórek N2K zwiększa ekspresję p70S6K, dalszego celu mTOR, o którym wiadomo, że ma wyższą ekspresję w neuronach, które ostatecznie rozwijają splątki neurofibrylarne. Komórki jajnika chomika chińskiego transfekowane rodzinną mutacją AD 7PA2 również wykazują zwiększoną aktywność mTOR w porównaniu z kontrolami, a nadaktywność blokuje się stosując inhibitor gamma-sekretazy. Te badania in vitro sugerują, że zwiększenie stężeń Aβ zwiększa sygnalizację mTOR; jednak uważa się, że znacząco duże, cytotoksyczne stężenia Aβ zmniejszają sygnalizację mTOR.

Zgodnie z danymi obserwowanymi in vitro, aktywność mTOR i aktywowany p70S6K okazały się znacznie zwiększone w korze i hipokampie zwierzęcych modeli AD w porównaniu z kontrolami. Farmakologiczne lub genetyczne usunięcie Aβ w zwierzęcych modelach AD eliminuje zakłócenie normalnej aktywności mTOR, co wskazuje na bezpośredni udział Aβ w sygnalizacji mTOR. Ponadto, po wstrzyknięciu oligomerów Aβ do hipokampu normalnych myszy, obserwuje się nadaktywność mTOR. Upośledzenia poznawcze charakterystyczne dla AD wydają się być pośredniczone przez fosforylację PRAS-40, która odłącza się i pozwala na nadaktywność mTOR, gdy jest ufosforylowana; hamowanie fosforylacji PRAS-40 zapobiega nadaktywności mTOR indukowanej przez Aβ. Biorąc pod uwagę te odkrycia, szlak sygnałowy mTOR wydaje się być jednym z mechanizmów toksyczności indukowanej przez Aβ w AD.

Hiperfosforylacja białek tau do splotów neurofibrylarnych jest jedną z cech charakterystycznych AD. Wykazano, że aktywacja p70S6K promuje tworzenie splotów, a także nadaktywność mTOR poprzez zwiększoną fosforylację i zmniejszoną defosforylację. Zaproponowano również, że mTOR przyczynia się do patologii tau poprzez zwiększenie translacji tau i innych białek.

Plastyczność synaptyczna jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do uczenia się i pamięci, dwóch procesów, które są poważnie upośledzone u pacjentów z AD. Wykazano, że kontrola translacyjna lub utrzymanie homeostazy białek jest niezbędna dla plastyczności neuronalnej i jest regulowana przez mTOR. Wydaje się, że zarówno nadmierna, jak i niedostateczna produkcja białka poprzez aktywność mTOR przyczynia się do upośledzenia uczenia się i pamięci. Ponadto, biorąc pod uwagę, że deficyty wynikające z nadaktywności mTOR można złagodzić poprzez leczenie rapamycyną, możliwe jest, że mTOR odgrywa ważną rolę w wpływaniu na funkcjonowanie poznawcze poprzez plastyczność synaptyczną. Dalsze dowody na aktywność mTOR w neurodegeneracji pochodzą z ostatnich odkryć, które pokazują, że eIF2α-P, cel poprzedzający szlak mTOR, pośredniczy w śmierci komórek w chorobach prionowych poprzez trwałe hamowanie translacji.

Niektóre dowody wskazują również na rolę mTOR w zmniejszeniu klirensu Aβ. mTOR jest negatywnym regulatorem autofagii; dlatego nadaktywność sygnalizacji mTOR powinna zmniejszać klirens Aβ w mózgu AD. Zakłócenia autofagii mogą być potencjalnym źródłem patogenezy chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek, w tym AD. Badania z użyciem mysich modeli choroby Huntingtona pokazują, że leczenie rapamycyną ułatwia usuwanie agregatów huntingtyny. Być może ta sama obróbka może być również użyteczna w usuwaniu złogów Aβ.

Synteza białek i wzrost komórek

Aktywacja mTORC1 jest wymagana do syntezy białek mięśniowych miofibrylarnych i przerostu mięśni szkieletowych u ludzi w odpowiedzi zarówno na wysiłek fizyczny, jak i spożycie niektórych aminokwasów lub pochodnych aminokwasów. Trwała dezaktywacja sygnalizacji mTORC1 w mięśniach szkieletowych ułatwia utratę masy i siły mięśni podczas zaniku mięśni w starszym wieku, kacheksji nowotworowej i atrofii mięśni spowodowanej brakiem aktywności fizycznej . Wydaje się, że aktywacja mTORC2 pośredniczy w odrastaniu neurytów w zróżnicowanych mysich komórkach neuro2a . Przerywana aktywacja mTOR w neuronach przedczołowych przez β-hydroksyβ-metylomaślan hamuje związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych związany z przycinaniem dendrytycznym u zwierząt, co jest zjawiskiem obserwowanym również u ludzi.

Sygnalizacja schemat kaskadowy
Schemat molekularnych kaskad sygnałowych, które biorą udział w syntezie białek mięśniowych miofibrylarnych i biogenezie mitochondriów w odpowiedzi na wysiłek fizyczny i określone aminokwasy lub ich pochodne (głównie leucyna i HMB ). Wiele aminokwasów pochodzących z białka spożywczego promuje aktywację mTORC1 i zwiększa syntezę białek poprzez przekazywanie sygnałów przez Rag GTPazy .
Skróty i reprezentacje:
Wykres syntezy białek mięśniowych w funkcji czasu
Trening oporowy stymuluje syntezę białek mięśniowych (MPS) przez okres do 48 godzin po treningu (pokazany linią przerywaną). Spożycie posiłku bogatego w białko w dowolnym momencie w tym okresie zwiększy wywołany wysiłkiem wzrost syntezy białek mięśniowych (pokazany liniami ciągłymi).

Uszkodzenie lizosomalne hamuje mTOR i indukuje autofagię

Aktywny mTOR C1 jest umieszczony na lizosomach . mTOR jest hamowany, gdy błona lizosomalna jest uszkodzona przez różne czynniki egzogenne lub endogenne, takie jak inwazyjne bakterie , przenikające przez błonę substancje chemiczne dające produkty osmotycznie aktywne (ten typ uszkodzenia można modelować za pomocą przenikających przez błonę prekursorów dipeptydowych, które polimeryzują w lizosomach), białko amyloidu agregaty (patrz powyższy rozdział o chorobie Alzheimera ) i cytoplazmatyczne wtrącenia organiczne lub nieorganiczne, w tym kryształy moczanów i krzemionka krystaliczna . W procesie inaktywacji mTOR po lizosomie/błonie błonowej pośredniczy kompleks białkowy o nazwie GALTOR. W sercu Rycerz Galtor jest galektyna-8 , członek nadrodziny cytozolowego wiążącego lektyny p-galaktozydu określany galectins , który rozpoznaje uszkodzenia błony lizosomalnej przez wiązanie odsłoniętych glikanów na boku prześwitu endomembrane ograniczającej. Po uszkodzeniu membrany, galektyny-8 , które normalnie stowarzyszone z mTOR pod homeostazy warunkach, nie współpracuje już z mTOR, ale teraz zamiast wiąże się SLC38A9 , RRAGA / RRAGB i LAMTOR1 hamując Ragulator „S (LAMTOR1-5 kompleks) guanina nukleotydów wymiany funkcji -

TOR jest ogólnie negatywnym regulatorem autofagii, najlepiej badanym podczas odpowiedzi na głód, która jest odpowiedzią metaboliczną. Jednak podczas uszkodzenia lizosomalnego hamowanie mTOR aktywuje odpowiedź autofagii w funkcji kontroli jakości, prowadząc do procesu zwanego lizofagią, który usuwa uszkodzone lizosomy. Na tym etapie inna galektyna , galektyna-3 , oddziałuje z TRIM16, kierując selektywną autofagią uszkodzonych lizosomów. TRIM16 gromadzi ULK1 i główne składniki (Beclin 1 i ATG16L1 ) innych kompleksów ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 i ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) inicjujących autofagię , wiele z nich jest bezpośrednio pod ujemną kontrolą mTOR, np. kompleks ULK1-ATG13, lub pośrednio, takie jak składniki PI3K klasy III (Beclin 1, ATG14 i VPS34), ponieważ zależą od aktywacji fosforylacji przez ULK1, gdy nie jest hamowana przez mTOR. Te komponenty napędzające autofagię fizycznie i funkcjonalnie łączą się ze sobą integrując wszystkie procesy niezbędne do tworzenia autofagosomów : (i) kompleks ULK1 - ATG13 - FIP200/RB1CC1 łączy się z maszynerią koniugacji LC3B / GABARAP poprzez bezpośrednie interakcje między FIP200/RB1CC1 i ATG16L1 (ii), ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 złożone stowarzyszone z BECLIN 1 - VPS34 - ATG14 przez bezpośrednie interakcje między ATG13 jest domeny Horma i ATG14 (iii) ATG16L1 współdziała z WIPI2 , który wiąże się z PI3P , produkt enzymatycznego klasa III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . Tak więc inaktywacja mTOR, inicjowana przez GALTOR po uszkodzeniu lizosomów, plus jednoczesna aktywacja przez galektynę-9 (która również rozpoznaje uszkodzenie błony lizosomalnej) AMPK, która bezpośrednio fosforyluje i aktywuje kluczowe składniki ( ULK1 , Beclin 1 ) wymienionych powyżej układów autofagii i dodatkowo dezaktywuje mTORC1, pozwala na silną indukcję autofagii i autofagiczne usuwanie uszkodzonych lizosomów.

Dodatkowo, kilka typów zdarzeń ubikwitynacji jest równoległych i uzupełnia procesy sterowane galektyną: Ubikwitynacja TRIM16-ULK1-Beclin-1 stabilizuje te kompleksy w celu promowania aktywacji autofagii, jak opisano powyżej. ATG16L1 ma wewnętrzne powinowactwo wiązania do ubikwityny ); natomiast ubikwitynacji przez glikoproteiny specyficznego FBXO27 obdarzone ligazę ubikwityny kilku glikozylowane lizosomalnych uszkodzenia błony naświetlonych jak Lampa 1 , Lampy2 , GN / N-acetyloglukozamino-6-sulfatazy , TSPAN6 / tetraspanin-6 , PSAP / prosapozyny i TMEM192 / białko transbłonowe 192 może przyczyniać się do wykonywania lizofagii przez receptory autofagiczne, takie jak p62 / SQSTM1 , który jest rekrutowany podczas lizofagii, lub inne funkcje, które mają zostać określone.

Twardzina

Twardzina , znana również jako twardzina układowa , jest przewlekłą układową chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się stwardnieniem ( twardówką ) skóry ( dermy ), która atakuje narządy wewnętrzne w jej cięższych postaciach. mTOR odgrywa rolę w chorobach zwłóknieniowych i autoimmunizacji, a blokada szlaku mTORC jest badana jako leczenie twardziny.

Inhibitory mTOR jako terapie

Przeszczep

Inhibitory mTOR, np. rapamycyna , są już stosowane do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu .

Choroba magazynowania glikogenu

W niektórych artykułach podano, że rapamycyna może hamować mTORC1, dzięki czemu fosforylacja GS (syntazy glikogenu) może być zwiększona w mięśniach szkieletowych. Odkrycie to stanowi potencjalne nowe podejście terapeutyczne do choroby spichrzania glikogenu, które obejmuje gromadzenie glikogenu w mięśniach.

Przeciwnowotworowy

Istnieją dwa podstawowe inhibitory mTOR stosowane w leczeniu nowotworów u ludzi: temsirolimus i ewerolimus . Inhibitory mTOR znalazły zastosowanie w leczeniu różnych nowotworów złośliwych, w tym raka nerkowokomórkowego (temsirolimus) i raka trzustki , raka piersi i raka nerkowokomórkowego (ewerolimus). Pełny mechanizm działania tych środków nie jest jasny, ale uważa się, że działają one poprzez upośledzenie angiogenezy guza i upośledzenie przejścia G1/S .

Przeciw starzeniu

Inhibitory mTOR mogą być przydatne do leczenia/zapobiegania kilku stanom związanym z wiekiem, w tym chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona . Po krótkotrwałym leczeniu inhibitorami mTOR, daktolizybem i ewerolimusem , u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) liczba zakażeń była zmniejszona w ciągu roku.

Istnieją doniesienia, że różne naturalne związki, w tym galusan epigallokatechiny (EGCG), kofeina , kurkumina , berberyna , kwercetyna , resweratrol i pterostilben , hamują mTOR po nałożeniu na izolowane komórki w hodowli. Jak dotąd nie ma wysokiej jakości dowodów na to, że substancje te hamują sygnalizację mTOR lub wydłużają życie, gdy są przyjmowane jako suplementy diety przez ludzi, pomimo zachęcających wyników u zwierząt, takich jak muszki owocowe i myszy. Trwają różne próby.

Interakcje

Wykazano, że mechanistyczny cel rapamycyny wchodzi w interakcje z:

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki