Wirus Lassa mammarena -Lassa mammarenavirus

Wirus Lassa mammarena
Mikrofotografia TEM wirionów "Lassa mammarenavirus"
TEM mikrofotografia z Lassa mammarenavirus wirionów
Klasyfikacja wirusów mi
(bez rankingu): Wirus
Królestwo : Rybowiria
Królestwo: Orthornavirae
Gromada: Negarnaviricota
Klasa: Ellioviricetes
Zamówienie: Bunyavirales
Rodzina: Arenaviridae
Rodzaj: Wirus Mammarena
Gatunek:
Wirus Lassa mammarena
Synonimy
  • Wirus Lassa

Lassa mammarenavirus ( LASV ) to arenawirus, który powoduje gorączkę krwotoczną Lassa , rodzaj wirusowej gorączki krwotocznej (VHF) u ludzi i innych naczelnych . Lassa mammarenavirus jest nowym wirusem i wyselekcjonowanym agentem , wymagającym ochrony równoważnej 4 poziomowi bezpieczeństwa biologicznego . Jest endemiczny w krajach Afryki Zachodniej, zwłaszcza w Sierra Leone , Republice Gwinei , Nigerii i Liberii , gdzie roczna zachorowalność wynosi od 300 000 do 500 000 przypadków, co skutkuje 5000 zgonów rocznie.

Od 2012 r. odkrycia w regionie rzeki Mano w Afryce Zachodniej rozszerzyły strefę endemiczną między dwoma znanymi regionami endemicznymi Lassa, co wskazuje, że LASV jest szerzej rozprzestrzeniony w całej ekostrefie tropikalnej sawanny w Afryce Zachodniej. Nie ma zatwierdzonych szczepionek przeciwko gorączce Lassa do stosowania u ludzi.

Odkrycie

W 1969 r. pielęgniarka misyjna Laura Wine zachorowała na tajemniczą chorobę, którą zaraziła się od pacjentki położniczej w Lassa, wiosce w stanie Borno w Nigerii. Następnie została przetransportowana do Jos w Nigerii, gdzie zmarła. Następnie dwóch innych zostało zarażonych, z których jedną była pięćdziesięciodwuletnia pielęgniarka Lily Pinneo, która opiekowała się Laurą Wine. Próbki z Pinneo zostały wysłane na Uniwersytet Yale w New Haven, gdzie nowy wirus, później znany jako Lassa mammarenavirus , został po raz pierwszy wyizolowany przez Jordiego Casalsa , Sonję Buckley i innych. Casals zachorował na gorączkę i prawie stracił życie; jeden technik zmarł z tego powodu. W 1972 r. odkryto, że głównym rezerwuarem wirusa w Afryce Zachodniej jest wielomamiec szczura, Mastomys natalensis , który jest w stanie wydalać wirusa z moczem i kałem bez wykazywania widocznych objawów.

Wirusologia

Struktura i genom

Struktura i genom wirusa Lassa.Rysunek Fehling et al., 2012

Wirusy Lassa są otoczkowymi, jednoniciowymi, dwusegmentowymi wirusami o ambisensownym RNA . Ich genom zawiera się w dwóch segmentach RNA, które kodują po dwa białka, po jednym w każdym sensie, łącznie cztery białka wirusowe. Duży segment koduje małe białko palca cynkowego (Z), które reguluje transkrypcję i replikację, oraz polimerazę RNA (L). Mały segment koduje nukleoproteinę (NP) i prekursor powierzchniowej glikoproteiny (GP, znany również jako wirusowy kolec ), który jest proteolitycznie cięty do glikoprotein otoczki GP1 i GP2, które wiążą się z receptorem alfa-dystroglikanu i pośredniczą w wejściu do komórki gospodarza.

Gorączka Lassa powoduje gorączkę krwotoczną często objawiającą się immunosupresją. Lassa mammarenavirus replikuje się bardzo szybko i wykazuje czasową kontrolę replikacji. Pierwszym etapem replikacji jest transkrypcja kopii mRNA genomu ujemnego lub ujemnego. Zapewnia to odpowiednią podaż białek wirusowych do kolejnych etapów replikacji, ponieważ białka NP i L ulegają translacji z mRNA. Genom dodatni lub dodatni następnie tworzy kopie wirusowego komplementarnego RNA (vcRNA) . Kopie RNA są matrycą do wytwarzania potomstwa o negatywnym znaczeniu, ale z niego syntetyzuje się również mRNA. mRNA zsyntetyzowane z vcRNA ulega translacji w celu wytworzenia białek GP i Z. Ta kontrola czasowa umożliwia wytwarzanie białek kolców jako ostatnie, a zatem opóźnia rozpoznanie przez układ odpornościowy gospodarza.

Badania nukleotydów genomu wykazały, że Lassa ma cztery rody: trzy znalezione w Nigerii i czwartą w Gwinei, Liberii i Sierra Leone. Wydaje się, że szczepy nigeryjskie były przodkami innych, ale wymagana jest dodatkowa praca, aby to potwierdzić.

Receptory

Mechanizmy wejścia arenawirusów Starego i Nowego Świata.

Lassa mammarenavirus dostaje się do komórki gospodarza za pośrednictwem powierzchniowego receptora alfa-dystroglikanu (alfa-DG), wszechstronnego receptora białek macierzy zewnątrzkomórkowej . Dzieli ten receptor z prototypowym wirusem arenawirusa limfocytowego zapalenia opon i naczyniówki ze Starego Świata . Rozpoznawanie receptora zależy od specyficznej modyfikacji cukru alfa-dystroglikanu przez grupę glikozylotransferaz znanych jako białka LARGE. Specyficzne warianty genów kodujących te białka wydają się podlegać selekcji pozytywnej w Afryce Zachodniej, gdzie Lassa występuje endemicznie. Alfa-dystroglikan jest również wykorzystywany jako receptor przez wirusy arenawirusów kladu C Nowego Świata (wirusy Oliveros i Latino). W przeciwieństwie do tego, arenawirusy Nowego Świata z kladów A i B, które obejmują ważne wirusy Machupo , Guanarito , Junin i Sabia, oprócz niepatogennego wirusa Amapari, wykorzystują receptor transferyny 1 . Mały aminokwas alifatyczny w pozycji aminokwasu 260 glikoproteiny GP1 jest wymagany do wiązania z wysokim powinowactwem do alfa-DG. Ponadto pozycja 259 aminokwasu GP1 również wydaje się być ważna, ponieważ wszystkie arenawirusy wykazujące wysokie powinowactwo wiązania alfa-DG posiadają w tej pozycji obszerny aromatyczny aminokwas (tyrozyna lub fenyloalanina).

W przeciwieństwie do wirusów otoczkowych, które wykorzystują klatryny wgłębień powlekane dla wejścia komórek i wiążą się ze swoimi receptorami w sposób zależny od pH Lassa, wirusa zapalenia opon mózgowych i limfatyczna, zamiast używać endocytozie ścieżka niezależnie od klatryno, caveolin , dynaminą i aktyny . Raz w komórce wirusy są szybko dostarczane do endosomów poprzez handel pęcherzykowej aczkolwiek taki, który jest w dużej mierze niezależna od małych GTP Rab5 i Rab7 . W kontakcie z endosomem zależna od pH fuzja błony zachodzi za pośrednictwem glikoproteiny otoczki, która przy niższym pH endosomu wiąże białko lizosomu LAMP1, co powoduje fuzję błony i ucieczkę z endosomu.

Koło życia

Cykl życia wirusa Lassa. Rysunek Fehling et al., 2012

Cykl życiowy Lassa mammarenavirus jest podobny do arenawirusów Starego Świata. Lassa mammarenavirus wnika do komórki przez endocytozę za pośrednictwem receptora . Nie wiadomo jeszcze, który szlak endocytotyczny jest stosowany, ale przynajmniej wejście komórkowe jest wrażliwe na ubytek cholesterolu. Doniesiono, że internalizacja wirusa jest ograniczona po wyczerpaniu cholesterolu. Receptorem używanym do wejścia do komórki jest alfa- dystroglikan , wysoce konserwatywny i wszechobecnie eksprymowany receptor na powierzchni komórki dla białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Dystroglikan, który jest później rozszczepiany na alfa-dystroglikan i beta-dystroglikan, jest pierwotnie eksprymowany w większości komórek do dojrzałych tkanek i zapewnia molekularne połączenie między ECM a cytoszkieletem opartym na aktynie. Po dostaniu się wirusa do komórki przez endocytozę za pośrednictwem alfa-dystroglikanu, środowisko o niskim pH wyzwala zależną od pH fuzję błon i uwalnia kompleks RNP (wirusowej rybonukleoproteiny) do cytoplazmy. Wirusowe RNA jest rozpakowywane, a replikacja i transkrypcja rozpoczynają się w cytoplazmie. Gdy rozpoczyna się replikacja, genomy S i L RNA syntetyzują antygenomowe RNA S i L, a z antygenomowych RNA syntetyzuje się genomowy RNA S i L. Do transkrypcji i translacji potrzebne są zarówno genomowe, jak i antygenomowe RNA . S RNA koduje białka GP i NP (wirusowe białko nukleokapsydu), podczas gdy L RNA koduje białka Z i L. Białko L najprawdopodobniej reprezentuje wirusową polimerazę RNA zależną od RNA. Gdy komórka jest zainfekowana wirusem, polimeraza L jest związana z wirusowym RNP i inicjuje transkrypcję genomowego RNA. 5' i 3' końcowe 19-nt wirusowe regiony promotorowe obu segmentów RNA są niezbędne do rozpoznania i wiązania wirusowej polimerazy . Pierwotna transkrypcja najpierw dokonuje transkrypcji mRNA z genomowych RNA S i L, które kodują odpowiednio białka NP i L. Transkrypcja kończy się na strukturze macierzystej pętli (SL) w obrębie regionu międzygenomowego. Arenawirusy wykorzystują strategię chwytania czapeczki , aby uzyskać struktury czapeczki z komórkowych mRNA, a pośredniczy w tym aktywność endonukleazy polimerazy L i aktywność wiązania czapeczki NP. Antygenomowy RNA dokonuje transkrypcji wirusowych genów GPC i Z, zakodowanych w orientacji genomowej, odpowiednio z segmentów S i L. Antygenomowy RNA służy również jako matryca do replikacji. Po translacji GPC jest on modyfikowany potranslacyjnie w retikulum endoplazmatycznym . GPC jest rozszczepiany na GP1 i GP2 na późniejszym etapie szlaku sekrecyjnego. Doniesiono, że za to rozszczepienie odpowiedzialna jest proteaza komórkowa SKI-1/S1P. Rozcięte glikoproteiny są włączane do otoczki wirionu, gdy wirus pączkuje i uwalnia się z błony komórkowej.

Patogeneza

Gorączka Lassa jest spowodowana głównie przez wirusa Lassa mammarena . Objawy obejmują chorobę grypopodobną charakteryzującą się gorączką, ogólnym osłabieniem, kaszlem, bólem gardła, bólem głowy i objawami żołądkowo-jelitowymi. Objawy krwotoczne obejmują przepuszczalność naczyń.

Po wejściu, Lassa mammarenavirus infekuje prawie każdą tkankę w ludzkim ciele. Rozpoczyna się od błony śluzowej , jelit, płuc i układu moczowego, a następnie przechodzi do układu naczyniowego.

Głównymi celami wirusa są komórki prezentujące antygen , głównie komórki dendrytyczne ) oraz komórki śródbłonka. W 2012 roku doniesiono, że nukleoproteina (NP) Lassa mammarenavirus sabotuje wrodzoną odpowiedź układu odpornościowego gospodarza . Ogólnie rzecz biorąc, gdy patogen wniknie do gospodarza, wrodzony układ obronny rozpoznaje wzorce molekularne związane z patogenem (PAMP) i aktywuje odpowiedź immunologiczną. Jeden z mechanizmów wykrywa dwuniciowy RNA (dsRNA), który jest syntetyzowany tylko przez wirusy o negatywnym sensie . W cytoplazmie receptory dsRNA, takie jak RIG-I (gen I indukowany kwasem retinowym) i MDA-5 (gen 5 związany z różnicowaniem czerniaka), wykrywają dsRNA i inicjują szlaki sygnałowe, które translokują IRF-3 ( czynnik regulatorowy interferonu 3) i inne czynniki transkrypcyjne do jądra. Translokowane czynniki transkrypcyjne aktywują ekspresję interferonów 𝛂 i 𝛃, a te inicjują odporność adaptacyjną . NP kodowany w wirusie Lassa mammarena jest niezbędny w replikacji i transkrypcji wirusa , ale hamuje również wrodzoną odpowiedź IFN gospodarza poprzez hamowanie translokacji IRF-3. Doniesiono, że NP wirusa Lassa mammarena ma aktywność egzonukleazy tylko wobec dsRNA. aktywność egzonukleazy NP dsRNA przeciwdziała odpowiedziom IFN poprzez trawienie PAMP, co pozwala wirusowi uniknąć odpowiedzi immunologicznej gospodarza.

Zobacz też

Bibliografia