Flawiwirus -Flavivirus

Flawiwirus
Zdjęcie TEM „wirusa żółtej gorączki”
TEM micrograph od wirusa żółtej gorączki
Model kapsydu „wirusa Zika”, pokolorowany łańcuchami, wpis PDB 5ire
Model kapsydu wirusa Zika , pokolorowany łańcuchami, wpis PDB 5ire
Klasyfikacja wirusów mi
(bez rankingu): Wirus
Królestwo : Rybowiria
Królestwo: Orthornavirae
Gromada: Kitrinoviricota
Klasa: Flasuviricetes
Zamówienie: Amarylowirusy
Rodzina: Flaviviridae
Rodzaj: Flawiwirus
Gatunek

Zobacz tekst

Flavivirus to rodzaj wirusów o dodatniej nici RNA z rodziny Flaviviridae . Rodzaj obejmuje wirusa zachodniego Nilu , wirusa dengi, kleszczowego zapalenia mózgu , wirus żółtej gorączki , wirus Zíka i kilku innych wirusów , które mogą powodować zapalenie mózgu , jak również flawiwirusy owadzich specyficzne (isfs), takie jak wirus środka wiążącego komórki (CFAV ), wirus Palm Creek (PCV) i wirus rzeki Parramatta (PaRV). Podczas gdy flawiwirusy z dwoma gospodarzami mogą infekować zarówno kręgowce, jak i stawonogi, flawiwirusy specyficzne dla owadów są ograniczone do ich kompetentnych stawonogów.

Flawiwirusy są nazwane od wirusa żółtej gorączki; słowo flavus oznacza po łacinie „żółty” , a żółta febra z kolei pochodzi od jej skłonności do wywoływania żółtej żółtaczki u ofiar.

Flawiwirusy mają wiele aspektów często: wspólnego rozmiaru (40-65 nm) symetrii ( zapakowana , dwudziestościan nukleokapsydu ), kwas nukleinowy ( sensownym jednoniciowym RNA około 10,000-11,000 zasad) i wygląd pod mikroskopem elektronowym .

Większość z tych wirusów jest przenoszona głównie przez ugryzienie przez zarażonego stawonoga (komara lub kleszcza), a zatem są klasyfikowane jako arbowirusy . Zakażenia ludzi większością tych arbowirusów są przypadkowe, ponieważ ludzie nie są w stanie replikować wirusa do wystarczająco wysokich mian, aby ponownie zainfekować stawonogi potrzebne do kontynuowania cyklu życiowego wirusa – ludzie są wtedy ślepym żywicielem . Wyjątki od tej reguły są wirus żółtej gorączki , denga wirusów i Zika wirus . Te trzy wirusy nadal wymagają wektorów komarów, ale są wystarczająco dobrze przystosowane do ludzi, aby niekoniecznie zależały od gospodarzy zwierzęcych (chociaż nadal mają ważne drogi przenoszenia zwierząt).

Inne drogi przenoszenia wirusa arbowirusów obejmują obchodzenie się z zakażonymi zwłokami zwierząt, transfuzję krwi, seks, poród i spożywanie niepasteryzowanych produktów mlecznych. Transmisja z kręgowców innych niż człowiek na ludzi bez pośredniego wektorowego stawonoga występuje jednak najczęściej z małym prawdopodobieństwem. Na przykład wczesne testy z żółtą febrą wykazały, że choroba nie jest zaraźliwa .

Znane niearbowirusy z rodziny flawiwirusów rozmnażają się u stawonogów lub kręgowców, ale nie w obu, przy czym jeden dziwny członek rodzaju atakuje nicienie .

Struktura

Struktura i genom wirusa Zika

Flawiwirusy są otoczone i kuliste oraz mają geometrię dwudziestościenną z symetrią pseudo T=3. Średnica cząstek wirusa wynosi około 50 nm.

Genom

Flawiwirusy mają jednoniciowe genomy RNA o dodatnim znaczeniu , które nie są segmentowane i mają długość około 10–11 kpz. Ogólnie genom koduje trzy białka strukturalne (Capsyd, prM i Envelope) i siedem białek niestrukturalnych (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5). Genomowy RNA jest zmodyfikowany na końcu 5 'dodatniej nici genomowego RNA o strukturze 1 nasadki (Me 7 -GpppA-Me 2 ).

Koło życia

Replikacja wirusa japońskiego zapalenia mózgu (JEV)

Flawiwirusy replikują się w cytoplazmie komórek gospodarza. Genom naśladuje komórkową cząsteczkę mRNA we wszystkich aspektach, z wyjątkiem braku ogona poliadenylowanego (poli-A) . Ta cecha pozwala wirusowi wykorzystywać aparaty komórkowe do syntezy białek strukturalnych i niestrukturalnych podczas replikacji . Rybosom komórkowy ma kluczowe znaczenie dla replikacji flawiwirusa, ponieważ dokonuje translacji RNA w podobny sposób do komórkowego mRNA, co skutkuje syntezą pojedynczego poliproteiny .

Komórkowe struktury czapeczki RNA powstają w wyniku działania trifosfatazy RNA z guanylotransferazą , N7- metylotransferazą i 2′-O metylotransferazą. Wirus koduje te aktywności w swoich białkach niestrukturalnych. Białko NS3 koduje trifosfatazę RNA w swojej domenie helikazy . Wykorzystuje miejsce hydrolizy ATP helikazy do usunięcia γ-fosforanu z końca 5' RNA. Domena N-końcowa niestrukturalnego białka 5 (NS5) ma aktywności zarówno N7-metylotransferazy, jak i guanylotransferazy niezbędne do tworzenia dojrzałych struktur czapeczki RNA. Powinowactwo wiązania RNA jest zmniejszane przez obecność ATP lub GTP i wzmacniane przez S-adenozylometioninę . Białko to koduje również 2'-O metylotransferazę.

Kompleks replikacyjny utworzony po cytoplazmatycznej stronie błony ER

Po translacji poliproteina jest rozszczepiana przez połączenie proteaz wirusa i gospodarza w celu uwolnienia dojrzałych produktów polipeptydowych . Niemniej jednak komórkowa modyfikacja posttranslacyjna zależy od obecności ogona poli-A; dlatego ten proces nie jest zależny od gospodarza. Zamiast tego poliproteina zawiera funkcję autokatalityczną, która automatycznie uwalnia pierwszy peptyd, enzym specyficzny dla wirusa. Enzym ten jest następnie zdolny do rozszczepienia pozostałej poliproteiny na poszczególne produkty. Jednym z produktów rozszczepionych jest RNA-zależna polimeraza RNA , odpowiedzialna za syntezę cząsteczki RNA o negatywnym znaczeniu. W konsekwencji ta cząsteczka działa jako matryca do syntezy genomowego potomnego RNA.

Flawiwirusa genomowego replikacja RNA zachodzi na nierównych retikulum endoplazmatycznego membran membranowych przedziałów. Następnie składane są nowe cząstki wirusowe. Dzieje się to podczas procesu pączkowania , który jest również odpowiedzialny za akumulację otoczki i lizę komórek .

Kinaza receptorowa sprzężona z białkiem AG 2 (znana również jako ADRBK1) wydaje się być ważna we wnikaniu i replikacji kilku wirusów u Flaviviridae .

Naturalnym żywicielem są ludzie, ssaki, komary i kleszcze. Drogi transmisji to odzwierzęce i ukąszenia.

Elementy struktury drugorzędowej RNA

Flawiwirusa genom RNA pokazano na 3' i 5' UTR i cyklizacji

Dodatni sensowny genom RNA Flavivirus zawiera nieulegające translacji regiony 5' i 3' (UTR).

5'UTR

Główny artykuł: Flavivirus 5' UTR

5'UTR mają długość 95-101 nukleotydów w wirusie Dengue . Istnieją dwa konserwatywne elementy strukturalne we Flavivirus 5'UTR, duża pętla łodygi (SLA) i krótka pętla łodygi (SLB). SLA składa się w strukturę w kształcie litery Y z boczną pętlą łodygi i małą górną pętlą. SLA prawdopodobnie działa jako promotor i jest niezbędny do syntezy wirusowego RNA. SLB bierze udział w oddziaływaniach między 5'UTR i 3'UTR, które skutkują cyklizacją wirusowego RNA, która jest niezbędna do replikacji wirusa.

3'UTR

Główny artykuł: Flavivirus 3' UTR
Elementy struktury drugorzędowej RNA różnych flawiwirusów 3′UTR

3'UTR mają zazwyczaj długość 0,3-0,5 kb i zawierają szereg wysoce konserwatywnych struktur drugorzędowych, które są konserwatywne i ograniczone do rodziny flawiwirusów . Większość analiz przeprowadzono przy użyciu wirusa Zachodniego Nilu (WNV) w celu zbadania funkcji 3'UTR.

Obecnie w obrębie 3'UTR WNV zidentyfikowano 8 struktur drugorzędowych i są one (w kolejności, w jakiej znajdują się w 3'UTR) SL-I, SL-II, SL-III, SL-IV, DB1, DB2 i CRE. Niektóre z tych drugorzędowych struktur zostały scharakteryzowane i są ważne w ułatwianiu replikacji wirusa i ochronie 3'UTR przed trawieniem endonukleazą 5' . Oporność na nukleazy chroni dalszy fragment 3'UTR RNA przed degradacją i jest niezbędna dla cytopatyczności i patogeniczności indukowanej przez wirusy.

  • SL-II

Sugerowano, że SL-II przyczynia się do odporności na nukleazy. Może to być związane z inną pętlą spinki do włosów zidentyfikowaną w 5'UTR genomu wirusa japońskiego zapalenia mózgu (JEV). Spinka do włosów JEV jest znacznie nadreprezentowana po infekcji komórek gospodarza i sugerowano, że struktura spinki do włosów może odgrywać rolę w regulacji syntezy RNA.

  • SL-IV

Ta drugorzędowa struktura znajduje się w obrębie 3'UTR genomu Flavivirus powyżej elementów DB. Funkcja tej konserwatywnej struktury jest nieznana, ale uważa się, że przyczynia się ona do odporności na rybonukleazę.

  • DB1/DB2
Wtórna struktura elementu Flavivirus DB

Te dwie konserwatywne struktury drugorzędowe są również znane jako elementy pseudo-powtórzenia. Zostały pierwotnie zidentyfikowane w genomie wirusa Dengue i znajdują się obok siebie w obrębie 3'UTR. Wydaje się, że są one szeroko zachowane we wszystkich Flavivirae. Te elementy DB mają strukturę drugorzędową składającą się z trzech helis i odgrywają rolę w zapewnieniu wydajnej translacji. Usunięcie DB1 ma niewielkie, ale znaczące zmniejszenie translacji, ale usunięcie DB2 ma niewielki wpływ. Usunięcie zarówno DB1, jak i DB2 zmniejszyło wydajność translacji genomu wirusa do 25%.

  • CRE

CRE jest elementem replikacyjnym działającym w układzie Cis, znanym również jako elementy 3'SL RNA i uważa się, że jest niezbędny w replikacji wirusa poprzez ułatwianie tworzenia „kompleksu replikacyjnego”. Chociaż przedstawiono dowody na istnienie struktury pseudowęzła w tym RNA, wydaje się, że nie jest ona dobrze zachowana wśród flawiwirusów. Wykazano, że delecje 3'UTR flawiwirusów są śmiertelne dla zakaźnych klonów.

Konserwowane szpilkowe cHP

Konserwatywne spinki do włosów (CHP), Struktura została później w kilku Flavivirus genomów i uważa się, że bezpośredni translacji białek kapsydu. Znajduje się tuż za kodonem startowym AUG .

Rola struktur drugorzędowych RNA w produkcji sfRNA

Różne losy wirusowego RNA flawiwirusów i powstawanie sfRNA

Subgenomowy RNA flawiwirusa (sfRNA) jest przedłużeniem 3'UTR i wykazano, że odgrywa rolę w replikacji i patogenezie flawiwirusa . sfRNA jest wytwarzany przez niepełną degradację genomowego RNA wirusa przez komórki gospodarza 5'-3' egzorybonukleaza 1 (XRN1). Ponieważ XRN1 degraduje wirusowy RNA, zatrzymuje się w pętlach macierzystych utworzonych przez drugorzędową strukturę 5' i 3' UTR. Ta przerwa powoduje powstanie niestrawionego fragmentu genomowego RNA znanego jako sfRNA. sfRNA wpływa na cykl życiowy flawiwirusa w sposób zależny od stężenia. Akumulacja sfRNA powoduje (1) antagonizowanie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej komórki, zmniejszając w ten sposób obronę gospodarza przed wirusem (2) hamowanie aktywności XRN1 i Dicer w celu modyfikacji szlaków RNAi, które niszczą wirusowe RNA (3) modyfikacje kompleksu replikacji wirusa w celu zwiększenia reprodukcja wirusowa. Ogólnie rzecz biorąc, sfRNA bierze udział w wielu szlakach, które zagrażają obronie gospodarza i promują infekcję przez flawiwirusy.

Ewolucja

Drzewo filogenetyczne z Flavivirus z odpowiednich wektorów i grupami

Flawiwirusy można podzielić na dwa klady: jeden z wirusami przenoszonymi przez wektory, a drugi bez znanego wektora. Z kolei klad wektorowy można podzielić na klad przenoszony przez komary i klad przenoszony przez kleszcze. Te grupy można ponownie podzielić.

Grupę komarów można podzielić na dwie gałęzie: jedna zawiera wirusy neurotropowe, często związane z chorobą mózgu u ludzi lub zwierząt gospodarskich. Ta gałąź ma tendencję do rozprzestrzeniania się przez gatunki Culex i posiada rezerwuary ptaków. Druga gałąź to wirusy nieneurotropowe, które są związane z chorobą krwotoczną u ludzi. Zazwyczaj mają one gatunki Aedes jako wektory i żywicieli naczelnych .

Wirusy przenoszone przez kleszcze tworzą również dwie odrębne grupy: jedna jest związana z ptakami morskimi, a druga – kompleks wirusów odkleszczowego zapalenia mózgu – jest związany głównie z gryzoniami .

Wirusy pozbawione znanego wektora można podzielić na trzy grupy: jedna blisko spokrewniona z wirusami przenoszonymi przez komary, które są związane z nietoperzami ; druga, bardziej odległa genetycznie, jest również związana z nietoperzami; a trzecia grupa związana jest z gryzoniami.

Wydaje się prawdopodobne, że transmisja kleszczy mogła pochodzić z grupy przenoszonej przez komary.

U pająka morskiego Endeis spinosa znaleziono częściowy genom flawiwirusa . Sekwencje są spokrewnione z sekwencjami we flawiwirusach specyficznych dla owadów. Nie jest obecnie jasne, jak ta sekwencja wpisuje się w ewolucję tej grupy wirusów.

Dystrybucja głównych flawiwirusów

Dla kilku z tych wirusów dokonano szacunkowych czasów rozbieżności. Pochodzenie tych wirusów wydaje się mieć co najmniej 9400 do 14 000 lat temu. Odmiany dengi ze Starego i Nowego Świata rozeszły się między 150 a 450 lat temu. Europejskie i dalekowschodnie szczepy kleszczowego zapalenia mózgu rozeszły się około 1087 (1610–649) lat temu. Europejskie kleszczowe zapalenie mózgu i chore wirusy lupiące rozeszły się około 572 (844-328) lat temu. To ostatnie oszacowanie jest zgodne z zapisami historycznymi. Wirus Kunjin oddzielił się od wirusa Zachodniego Nilu około 277 (475–137) lat temu. Tym razem odpowiada osiedleniu Australii z Europy. Wydaje się, że grupa japońskiego zapalenia mózgu wyewoluowała w Afryce 2000-3000 lat temu, a następnie rozprzestrzeniła się początkowo na Azję Południowo-Wschodnią, zanim przeniosła się do reszty Azji.

Badania filogenetyczne wirusa Zachodniego Nilu wykazały, że pojawił się jako odrębny wirus około 1000 lat temu. Ten początkowy wirus rozwinął się w dwie odrębne linie rodowe, rodowód 1 i jego liczne profile, które są źródłem przenoszenia epidemii w Afryce i na całym świecie. Linia 2 została uznana za chorobę odzwierzęcą Afryki . Jednak w 2008 r. linia 2, wcześniej obserwowana tylko u koni w Afryce subsaharyjskiej i na Madagaskarze, zaczęła pojawiać się u koni w Europie, gdzie pierwsza znana epidemia dotknęła 18 zwierząt na Węgrzech w 2008 r. Wirus zachodniego Nilu linii 1 wykryto w RPA w 2010 r. u klaczy i jej abortowanego płodu ; poprzednio u koni i ludzi w Afryce Południowej wykryto tylko wirusa zachodniego Nilu linii 2 . 2007 śmiertelny przypadek w wieloryba zabójcy w Teksasie poszerzony znanego zakres gospodarzy z wirusem Zachodniego Nilu obejmuje waleni .

Wydaje się, że wirus gorączki krwotocznej Omsk ewoluował w ciągu ostatnich 1000 lat. Genomy wirusowe można podzielić na 2 klady — A i B. Klad A ma pięć genotypów, a klad B jeden. Te klady rozdzieliły się około 700 lat temu. Wydaje się, że ta separacja miała miejsce w prowincji Kurgan. Następnie klad A został podzielony na klad C, D i E 230 lat temu. Wydaje się, że klad C i E pochodzi odpowiednio z prowincji nowosybirskiej i omskiej. Piżmoszczur Ondatra zibethicus, który jest bardzo podatny na tego wirusa, został wprowadzony na ten obszar w latach 30. XX wieku.

Taksonomia

Gatunek

W rodzaju Flavivirus istnieją 53 zdefiniowane gatunki:

Posortowane według wektora

Lista gatunków i szczepów flawiwirusów według wektora


Drzewo filogenetyczne Flavivirus z wektorami; przenoszone przez kleszcze (czarny), przenoszony przez komary (fioletowy), bez znanego wektora (czerwony), wirusy bezkręgowców (niebieski/zielony)

Gatunki i szczepy posortowane według wektorów:

Wirusy przenoszone przez kleszcze

Dystrybucja kleszczowego zapalenia mózgu (TBEV) Kyasanur wirusa choroby las (KFDV), Omsk wirus gorączki krwotocznej (OHFV), wirus Powassan (POWV) i Louping-chory wirus (LIV)

Grupa wirusów przenoszonych przez kleszcze ssaków

Grupa wirusów przenoszonych przez kleszcze ptaków morskich

Wirusy przenoszone przez komary

Wirusy bez znanego wektora stawonogów

Wirusy inne niż kręgowce

Wirusy znane tylko z sekwencjonowania

Szczepionki

Kalendarium historycznych wydarzeń badań nad flawiwirusami

Bardzo udana szczepionka 17D ​​przeciwko żółtej febrze , wprowadzona w 1937 r., spowodowała dramatyczne zmniejszenie aktywności epidemicznej.

Skuteczne inaktywowane szczepionki przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu i kleszczowemu zapaleniu mózgu zostały wprowadzone w połowie XX wieku. Niedopuszczalne zdarzenia niepożądane skłoniły do ​​zmiany japońskiej szczepionki przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu inaktywowanej myszy mózg na bezpieczniejsze i skuteczniejsze szczepionki przeciw japońskiemu zapaleniu mózgu drugiej generacji. Mogą one znaleźć szerokie zastosowanie, aby skutecznie zapobiegać tej ciężkiej chorobie w ogromnych populacjach Azji – północnej, południowej i południowo-wschodniej.

Wirusy dengi powodują wiele milionów infekcji rocznie z powodu przenoszenia przez udanego globalnego wektora komarów. Ponieważ kontrola komarów zawiodła, kilka szczepionek na dengę znajduje się na różnych etapach rozwoju. CYD-TDV, sprzedawany pod nazwą handlową Dengvaxia, to czterowalentna chimeryczna szczepionka, która łączy geny strukturalne czterech wirusów dengi ze szkieletem żółtej gorączki 17D. Dengvaxia jest zatwierdzona w pięciu krajach.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki